Der EHA 2022 – ein Kongress im Hybrid-Format

Published on 22.08.2022, 09:49

Von Cornelia Borowczak

Das wichtigste europäische Treffen der Hämatologen, der 27. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA), fand in diesem Jahr vom 9. bis zum 17. Juni auf Grund der COVID19-Pandemie als Hybrid-Veranstaltung in Wien statt.

Wie in jedem Jahr wurden die aktuellen Forschungsdaten zu den verschiedenen Blutkrankheiten von führenden Experten auf ihrem Gebiet vorgestellt. Auch Vertreter der verschiedenen Patientenorganisationen hatten die Möglichkeit teilzunehmen, und in diesem Bericht von Conny Borowczak werden die wichtigsten Neuigkeiten zur chronischen myeloischen Leukämie aus der Perspektive der Patientenvertretung zusammengefasst.

Behandlung und Verlaufskontrolle bei CML

Prof. Delphine Rea, Frankreich, stellte mit einem Update nach 96 Wochen Behandlungsdauer (Stichtag 06.10.2021) die aktuellen Daten der klinischen Phase-III-Studie ASCEMBL zur Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib, dem ersten STAMP- Inhibitor (Specifically Target the ABL Myristol Pocket), im Vergleich mit Bosutinib vor. In diese Studie wurden Patient:innen mit CML in chronischer Phase eingeschlossen, die mit mindestens zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) vorbehandelt waren. Die Rate des tiefen molekularen Ansprechens (MMR) betrug in der primären Analyse nach 24 Wochen 25,5% bei der Behandlung mit Asciminib gegenüber 13,2% mit Bosutinib. Unter der Einnahme von Asciminib seien weniger unerwünschte Ereignisse (AEs) Grad ≥ 3 aufgetreten, die zu einem Abbruch der Behandlung geführt haben.

Mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 2 Jahren zeige Asciminib im Vergleich mit Bosutinib weiterhin sowohl eine klinisch und statistisch signifikant überlegene Wirksamkeit als auch eine bessere Verträglichkeit. Das Ansprechen sei dauerhaft, und die MMR unter Asciminib mehr als doppelt so hoch wie unter Bosutinib. Der Unterschied in den MMR-Raten zwischen den beiden Gruppen sei von 12,2% in Woche 24 auf 21,7% in Woche 96 gestiegen. Ein höherer Anteil der mit Asciminib behandelten Patient:innen einer späteren Therapielinie erreichte mit BCR-ABL1-Werten ≤1% ein Ansprechen, das mit einem verbesserten Langzeitüberleben verbunden sei. Diese Ergebnisse würden für einen Einsatz von Asciminib als neue CML-Therapie sprechen.

Die therapiefreie Remission (TFR) sei eines der wichtigsten Ziele der CML-Behandlung, aber bisher sei die beste Therapie zur Erreichung dieses Ziels noch nicht definiert. Eine anhaltende tiefe molekulare Remission (DMR) sei die Voraussetzung für einen Therapie-Stopp. Es werde angenommen, dass bei Patient:innen, die eine Behandlung mit Imatinib beginnen und unter dieser Therapie keine frühe molekulare Remission (EMR) erreichen, ein Wechsel zu einem TKI der zweiten Generation die Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer DMR verbessern kann. Eine internationale prospektive Studie, die diese Annahme untersucht, soll diese Annahme bestätigen. Sie vergleicht die Therapie mit Nilotinib (NIL) vs. Imatinib (IMA) mit einer frühen Umstellung auf NIL zum Erreichen einer anhaltenden behandlungsfreien Remission. Sie wurde von Prof. Fabrizio Pane, Italien, vorgestellt. Dies sei die erste und bisher einzige prospektive Studie, in der nicht nur die DMR-Rate, sondern – was noch wichtiger sei – auch die TFR-Rate in Abhängigkeit von der Behandlung verglichen wird: eine Erstlinienbehandlung mit einem TKI der zweiten Generation gegenüber einer IMA-Erstlinie, gefolgt von einem Wechsel auf Nilotinib im Falle eines nicht optimalen Ansprechens.

Von November 2016 bis Januar 2021 wurden in diese Studie 457 Patient:innen mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase in die Studie aufgenommen, von denen 448 (228 und 220, die in den NIL- bzw. IMA-Arm randomisiert wurden) auswertbar waren. Das Durchschnittsalter lag bei 54,2 Jahren. Die mediane Nachbeobachtungszeit der gesamten Patient:innenkohorte betrug 30,4 Monate. 65 (25,4 %) der 220 Patient:innen im IMA-Arm hätten die ELN-Kriterien für ein optimales Ansprechen innerhalb der ersten 12 Monate der Behandlung nicht erfüllt und seien gemäß dem Protokoll auf eine NIL-Therapie umgestellt worden. Bei der letzten Analyse im Februar 2022 konnten die Daten von 304 Patient:innen berücksichtigt werden. Von ihnen hätten 35 nicht optimal auf die Therapie angesprochen. Die Auswertung nach 24 Monaten Nachbeobachtung hätte gezeigt, dass 76 (23,6%) der 322 Patient:innen eine MR4.5 erreichen konnten. Sie wurde von Patient:innen im NIL-Arm signifikant häufiger erreicht (48 gegenüber 28). Die Analyse habe gezeigt, dass der frühe Wechsel bei den IMA-Patient:innen auf NIL wirksam sei, um eine DMR zu erreichen. Eine anschließende Analyse soll klären, ob die höheren DMR-Raten im NIL-Arm zu einer höheren TFR-Rate führen können.

Auch die Metaanalyse einer niederländischen Studiengruppe setzte sich mit dem Thema TFR und damit, welche Patient:innen dafür geeignet sein könnten, auseinander. Mit Hilfe digitaler PCR-Untersuchungen könnten CML-Patient:innen in chronischer Phase identifiziert werden, die für einen frühen Absetzversuch geeignet sind. Die digitale PCR sei eine neue Technik, die eine hochpräzise BCR-ABL1-Quantifizierung ermögliche, selbst bei CML-Patient:innen mit geringer Resterkrankung. Dies sei für die Auswahl der Patient:innen von entscheidender Bedeutung. Es sei jedoch unklar, wie der prognostische Wert mit zeitlichen Variablen, wie beispielsweise die Behandlungsdauer vor dem TFR-Versuch, zusammenhängt. Die aktuelle Leitlinie der Niederlande würde empfehlen, eine TKI-Behandlungsdauer von mehr als 6 Jahren anzustreben, um die TFR-Erfolgsrate zu erhöhen. Die Daten dieser, von Camille Kockerols, Niederlande, vorgestellten Metaanalyse hätten zeigen können, dass die Tiefe des molekularen Ansprechens, gemessen durch digitale PCR, einen Vorhersagewert für eine erfolgreiche TFR unabhängig von der Behandlungs- und DMR-Dauer habe. Die digitale PCR könne helfen, Patient:innen zu identifizieren, die für einen "frühen" Absetzversuch des TKI geeignet sind. Zukünftig könnte die Kombination der digitalen PCR mit anderen prädiktiven Faktoren zur weiteren Verbesserung der Vorhersage einer erfolgreichen TFR beitragen.

Ob ein zweiter Absetzversuch mit Dasatinib erfolgreich sein kann, wurde in der Studie TRAD (Treatment-free Remission Accomplished with Dasatinib) untersucht. Sie sollte die Frage klären, ob Patient:innen nach dem Rückfall bei der Wiederaufnahme der Therapie von einem Wechsel auf einen TKI der zweiten Generation profitieren. In die Studie wurden Patient:innen aufgenommen, die zuvor mit Imatinib behandelt worden waren und die nach dem Absetzen einem Rückfall erlitten hatten. Die Endresultate dieser kanadischen Studie wurden von PhD. Dr. Dennis Kim präsentiert.

Das Endergebnis der Studie habe gezeigt, dass eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib nach einem TFR1-Versagen mit vorheriger Imatinib-Behandlung wirksam ist. In den meisten Fällen wurde sehr schnell wieder zumindest eine MR4 erreicht. Eine 12-monatige Therapie mit Dasatinib habe jedoch nicht zu einer signifikanten Verbesserung der TFR2-Rate geführt. Es werde vermutet, dass die Zeit der Einnahme von Dasatinib vor einem zweiten Absetzversuch verlängert werden sollte.

Auch eine Forschergruppe in Quebec, Canada, stellte die Ergebnisse ihrer Untersuchungen vor. Sie waren der Frage nachgegangen, ob CML-Therapien aufgrund von Unverträglichkeiten umgestellt werden oder ob es auch andere Gründe dafür gibt. Ihrer Meinung nach könnten Studien aus der Praxis Informationen zu Behandlungsmustern, Wirksamkeit und Nebenwirkungen liefern und sie würden helfen, unerfüllte medizinische Bedürfnisse von Patient:innen zu ermitteln. Ziel dieser Studie war es, die Häufigkeit des TKI-Wechsels, den Grund für den Wechsel und die Dauer der Behandlung ohne Wechsel in Abhängigkeit von der Behandlung und dem spezifischen TKI anhand der realen Daten eines Registers in Quebec zu ermitteln. Das Register wurde 2009 initiiert. Es konnte gezeigt werden, dass ein TKI-Wechsel häufig vorkäme und in allen Therapielinien hauptsächlich wegen Intoleranz erfolge. Patient:innen, die 3 oder mehr Therapielinien benötigen, hätten einen Überlebensnachteil. Die Ergebnisse würden nahelegen, dass eine der wichtigsten Forderungen für die CML-Behandlungen die Verfügbarkeit von besser verträglichen Medikamenten ist.

Novartis-Symposium – Die Auswirkung der CML auf den Menschen nach 2 TKIs 

Das von der Firma Novartis veranstaltete Symposium thematisierte offene Fragen und ungelöste Probleme in der Behandlung von CML und sollte aufzeigen, was bekannte Daten für die Patient:innen in späteren Therapielinien und die klinische Praxis bedeuten. Der Leiter des Symposiums Prof. Andreas Hochhaus, Deutschland, stellte die rhetorische Frage, ob in der Behandlung von CML bereits alles erreicht sei oder ob es weiteren Bedarf für klinische Forschung und neuen Behandlungsmethoden gibt. Seinen Standpunkt dazu beschreibt er sehr klar: Selbstverständlich gäbe es noch immer Bedarf bei der Verbesserung des Therapieansprechens, der Lebensqualität, für das Erreichen der Voraussetzungen für einen sicheren Therapiestopp, für eine anhaltende therapiefreie Remission und für die Vermeidung einer Verschlechterung der Erkrankung. Zwar stünden in den verschiedenen europäischen Ländern vier TKIs für die Erstlinientherapie und fünf für eine aus verschiedenen Gründen notwendige spätere Therapielinie zur Verfügung, jedoch seien Langzeittoxizitäten bekannt, die vor allen für diejenigen Patient:innen ein Problem darstellen können, die wegen unzureichendem Ansprechen keine therapiefreie Remission erreichen und den TKI 5 Jahre und länger nehmen müssen. Toxizitäten seien insbesondere darauf zurückzuführen, dass TKIs nicht nur die BCR-ABL-Kinase hemmen, sondern auch viele weitere. Um Komplikationen zu vermeiden, sollten bei der Wahl des TKIs Vor- und Begleiterkrankungen berücksichtigt werden. Derzeit würden große Erwartungen in den neuen Wirkstoff Asciminib gesetzt, der in den USA bereits zugelassen ist. Weil Asciminib als STAMP-Inhibitor (Specifically Targeting the ABL-Myrestol Pocket) an einer anderen Stelle des BCR-ABL-Proteins angreife als die bisher zugelassenen TKIs, verspreche man sich ein schnelleres und tieferes Therapieansprechen sowie weniger Nebenwirkungen.

Trotz vielfältiger Therapieoptionen würde noch immer für 3 % der CML Patient:innen eine allogene Stammzelltransplantation (SZT) notwendig. Den optimalen Zeitpunkt für diesen Eingriff zu bestimmen, sei ein Problem, das es noch zu lösen gelte. Obwohl bekannt sei, dass Transplantationen erfolgreicher verlaufen, wenn sie in der chronischen Phase durchgeführt werden, würden sie zumeist in fortgeschrittenen Krankheitsphasen erfolgen. Um unter Patient:innen in chronischer Phase diejenigen zu erkennen, die zukünftig eine Transplantation benötigen werden, brauche es prognostische Marker. Diese müssten jedoch noch identifiziert werden, was eine weitere, noch zu lösende Aufgabe darstelle. Es sei bereits bekannt, dass zusätzliche BCR-ABL-abhängige und -unabhängige chromosomale Veränderungen ein optimales Ansprechen auf die Behandlung mit TKIs erschweren oder sogar verhindern können. Mit Hilfe des Next Generation Sequencing (NGS), einer verbesserten Technologie zur DNA-Sequenzierung, hoffe man neue Erkenntnisse zu gewinnen.

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt sei die therapiefreie Remission (TFR). Auswertungen der Studien zur TFR würden zeigen, dass 50% aller Patient:innen, die die TKI-Therapie unterbrechen, einen Rückfall erleiden. Ursächlich dafür scheint die Aktivität der Resterkrankung zu sein. Es stelle sich deshalb die Frage, ob eine Erhaltungstherapie Rückfälle verhindern kann. Die ersten Ergebnisse verschiedener Studien zur Wirksamkeit von Interferon-α als zusätzliches Medikament zum TKI würden zu einem späteren Zeitpunkt 2022 und 2023 erwartet.

Prof. Massimo Breccia, Italien, stellte Daten in den Mittelpunkt, die die Wirksamkeit und Sicherheit späterer Behandlungslinien aktueller und neuer CML-Therapien beschreiben. Alle TKIs würden Nebenwirkungen verursachen und 20% der Patient:innen müssten ihre Therapie auf Grund von unerwünschten Nebenwirkungen beenden, was mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit des Ansprechens und einem schlechteren Gesamtüberleben in Verbindung gebracht wird. Die sequentielle Behandlung würde zur Entstehung neuer Mutationen führen, die Häufigkeit der T315I-Mutation werde dabei mit 3-15 % angegeben. Derzeit seien die einzigen verfügbaren Optionen für Patient:innen mit T315I-Mutation außerhalb der vereinigten Staaten Ponatinib oder die allogene SZT. Asciminib, das von der FDA für Patient:innen, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt worden waren, zugelassen wurde, wirke mit einzigartigen allosterischen Hemmungsmechanismen und sei ein vielversprechender therapeutischer Ansatz. Neueste Daten würden darauf hinweisen, dass Asciminib eine wirksame und sichere Option für intensiv vorbehandelte CML-Patient:innen ohne Behandlungsalternativen ist. Mehrere Studien mit Asciminib seien noch nicht abgeschlossen. Künftige Ergebnisse würden helfen, den richtigen Zeitpunkt für eine therapeutische Maßnahme zu bestimmen und diejenige Patientengruppe zu ermitteln, für die eine Behandlung mit Asciminib in Frage komme.

Prof. Dragana Milojkovic, UK, gab einen Überblick über die Optimierung der CML-Behandlung in der Zukunft. Zusätzliche chromosomale Veränderungen bei der Diagnose seien als prognostische Marker auf das Therapieansprechen und das Erreichen einer frühen molekularen Remission erkannt worden. Auch die Identifikation somatischer Mutationen wie ASXL 1 würden eine Aussage auf das Behandlungsergebnis erlauben. Ob der Transkripttyp einen Einfluss auf das Therapieergebnis hat, werde weiterhin diskutiert.

Die randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie ASC4FIRST solle zeigen, ob der Beginn der CML-Therapie mit Asciminib nach der Diagnose einen Vorteil für Patient:innen gegenüber Imatinib, Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib darstellt. Der primäre Endpunkt dieser Studie sei das Erreichen des tiefen molekularen Ansprechens (MMR) nach 48 Wochen. Sekundäre Endpunkte seien u.a. MMR-Raten nach 96 Wochen, der Zeitpunkt eines Therapieabbruchs wegen unerwünschten Ereignissen, Daten zur Lebensqualität, Pharmakokinetik, progressionsfreiem und Gesamtüberleben.

Erstlinientherapien sowie spätere Therapielinien würden hinsichtlich alternativer potenter TKIs sowie Kombinationstherapien mit Interferon weiter untersucht. Hierzu nannte Prof. Milojkovic französische, spanische und deutsche Studien (TIPI, ResToP, PonaZero, TIGER, BosuPeg), die im europäischen und internationalen Studienregister geführt werden (www.clinicaltrialregister.eu, www.clinicaltrials.gov). Auf die Ergebnisse dieser Studien warte man gespannt.

Für ein personalisiertes CML-Management müsse die Optimierung der TKI-Dosierung weiter erforscht werden. In nächster Zeit werden die Ergebnisse verschiedener Studien erwartet (DESTINY, DasaHIT, OPTIC). Sie sollen dabei helfen, optimale Dosierungen zu definieren.

Ein bedeutendes Forschungsfeld seien sowohl Therapieansätze, die auf leukämische Stammzellen abzielend, als auch der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren. Als Beispiel für eine neue Behandlungsstrategie wurde die Kombination von Venetoclax, einem BCL2-Inhibitor, mit einem TKI genannt. BCL-2 wurde als wichtiger Überlebensfaktor für CML-Stamm-/Progenitorzellen identifiziert. Die kombinierte Hemmung von BCL-2- und der BCR-ABL-Tyrosinkinase habe das Potenzial, die Tiefe des Ansprechens signifikant zu verbessern. Auch die Kombination von PD-1/Checkpoint-Inhibitoren und TKIs werde untersucht. Weitere klinische Studien für die Behandlung von CML in der dritten und späteren Behandlungslinien untersuchen die Hemmung von gegen BCR-ABL1 gerichtete Therapien. Dazu gehören der ATP-kompetitive TKI PF-114, der auch die T315I-Mutation hemme, und der JAK/STAT-Inhibitor Ruxolitinib.

Zusammenfassend betont Prof. Milojkovic, dass Lebensqualität und behandlungsfreie Remission wichtige Behandlungsziele bleiben.

Sichere Schwangerschaft und gesunde Babys mit CML

Sehr bedeutende und zu wenig beachtete Themen seien die Familienplanung und Schwangerschaft, so Prof. Elisabetta Abruzzese, Italien. Zwar seien in den letzten Jahren viele Forschungsfragen beantwortet worden, verschiedene Probleme jedoch auch in diesem Bereich noch immer ungelöst:

1. Männliche Patient:innen können unter der Therapie Kinder zeugen, aber gilt das auch für Ponatinib und neuere Medikamente?

Alle TKIs seien teratogen und embryotoxisch und können bei hoher Dosierung zu Fehlgeburten führen. Im Tierversuch seien sie jedoch nicht genotoxisch oder erbgutverändernd. Die Prävalenz angeborener Defekte in den Geburtsregistern liegt bei 2,78 %. Es seien etwa 450 Schwangerschaften bei Partnerinnen von Männern unter Therapie gemeldet. Die meisten davon nahmen Imatinib (327), Nilotinib (50), Dasatinib (45), Bosutinib (17) oder Ponatinib (2). Beobachtete Ereignisse bei Neugeborenen stehen offenbar nicht in Zusammenhang mit der Therapie, denn sie treten ähnlich häufig auf wie in der Allgemeinbevölkerung.

2. Weibliche Patient:innen sollten während der Schwangerschaft keine TKIs einnehmen. Wann aber sollte gestoppt werden, wenn die Patientin unter der TKI-Therapie schwanger wird?

Sobald ein positiver Schwangerschaftstest vorliegt, sollte die Therapie mit TKIs gestoppt werden. Dieser erfolge zumeist in der 4.-5. Schwangerschaftswoche. In dieser frühen Phase der Schwangerschaft seien keine negativen Effekte durch die Tabletteneinnahme zu erwarten, denn der Fötus habe sich noch nicht vollständig in der Gebärmutter eingenistet. Die Plazenta sei noch nicht vollständig ausgebildet und käme deshalb nicht mit dem Medikament in Berührung. 

3. Wenn während der Schwangerschaft mit TKIs behandelt werden muss, welcher sollte wann für wie lange eingesetzt werden?

Es seien 300 Schwangerschaften unter Imatinib-Einnahme dokumentiert. Dabei wurden fötale Abnormitäten wie craniale Synostosen (vorzeitige Verknöcherung der Schädelnähte), Exomphalos (bedeckter Nabelschnurbruch des Neugeborenen), Hemivertibrae (halbseitig ausgebildete Wirbel), Polydactylie (Überzahl von Fingern oder Zehen), Hydrocephalus (Ansammlung von Liquor im Schädel), Myelomeningozele (angeborene Fehlbildung des Rückenmarks), zerebrale Hypoplasie (Fehlbildung des Kleinhirns) sowie Gefäß- und Organdefekte beschrieben. Imatinib sei geringfügig plazentagängig. 60 Patientinnen wurden während der Therapie mit Nilotinib schwanger. Es wurden eine Omphalozele (Nabelschnurbruch) und ein intrauteriner Tod von Zwillingen beschrieben. Nilotinib sei nicht oder nur gering plazentagängig. Wurde im ersten oder fortgeschrittenen (2. oder 3.) Trimester Dasatinib eingenommen, zeigten sich bei 40 von 80 dokumentierten Schwangerschaften schwerwiegende Probleme wie intrauteriner Tod, Omphalozele, Organ- oder Skelettfehlbildungen. Dasatinib sei plazentagängig und könne deshalb jederzeit Komplikationen verursachen. 16 Schwangerschaften unter Bosutinib seien unauffällig verlaufen, die Einnahme des Medikaments sei jeweils in der 5. Schwangerschaftswoche gestoppt worden. Von zwei Schwangerschaften unter Ponatinib habe eine mit einer Fehlgeburt in der 9. Schwangerschaftswoche geendet, die zweite sei unauffällig verlaufen (Assi R et al 2021, Madabhavi I et al J Glob Oncol. 2019, Alizadeh H Leuk Res 2015, Pye SM Blood 2008, Cortes JE AmJHem 2015).

Die beste Therapieoption in der Schwangerschaft sei nach wie vor Interferon-α (IFN-α). Es könne im Blut des Fötus nicht nachgewiesen werden und sei darum sicher. Jedoch sei die Anwendung begrenzt, weil ein Therapieansprechen nur sehr langsam erfolge und weil es täglich subkutan gespritzt werden müsse. Bei der Herstellung von INF-α werde heutzutage ein Polyethylenglykol-Molekül angehängt. Damit solle seine Halbwertszeit verbessert und die Allergiegefahr verringert werden. Das daraus resultierende pegylierte IFN-α (PegIFN-α) sei in drei Handelsformen erhältlich: PegIFNα-2a (Pegasys), PegIFNα-2b (PegIntron) und ROPegIFNα-2b (Besremi). PegIFN werde in der Schwangerschaft als Therapeutikum der Kategorie C eingestuft, weil es keine gut kontrollierten, groß angelegten Studien mit schwangeren Frauen gebe, aber die potenziellen Vorteile könnten die Verwendung des Medikaments bei schwangeren Frauen trotz möglicher Risiken rechtfertigen.

Die Notwendigkeit einer Therapie während der Schwangerschaft könnte durch die Tumorlast zu Beginn der Schwangerschaft und die Zeitdauer der Behandlung mit einem TKI vorhergesagt und individuell beurteilt werden:

• Imatinib wirke vor allem während Zeit der Organogenese teratogen. Die Schwangerschaften von 51 Patientinnen, die über das 2. Trimenon hinaus behandelt wurden, seien ohne unerwünschte Ereignisse verlaufen. Das Europäische Leukämienetzwerk ELN dokumentiere die Schwangerschaften von 33 Patient:innen und habe eine geringe Plazentagängigkeit von Imatinib nachgewiesen.
• Nilotinib passiere gelegentlich (1:3) die Plazenta. Das ELN berichte von 7 Patientinnen, die nach der 21. Schwangerschaftswoche mit einer reduzierten Dosis (400 mg/d) behandelt wurden.
• Dasatinib passiere die Plazenta und sollte zu keinem Zeitpunkt in der Schwangerschaft angewandt werden. Das ELN berichtet in einem Fall von intrauterinem Tod in der 27 Woche; Cortes et al. über 5 Fälle mit schweren unerwünschten Ereignissen und Tod.
• IFN sei während der gesamten Schwangerschaft sicher und kann zur Aufrechterhaltung der Remission eingesetzt werden, wenn die Transkriptionswerte zu steigen beginnen.

Rückschließend auf die Verläufe der dokumentierten Schwangerschaften könne man nun Empfehlungen für CML Patientinnen aussprechen:

• Eine Therapie mit IFN sei in jedem Stadium der Schwangerschaft möglich
• Die TKIs Imatinib und Nilotinib können, wenn nötig, nach vollständiger Ausbildung der Plazenta eingesetzt werden
• keine Behandlungen bis zur 13.-15. Schwangerschaftswoche, es sei denn sie ist unter Berücksichtigung der Tumorbelastung und Kinetik des Transkriptanstiegs notwendig.

Der Umgang mit einer Schwangerschaft sei nicht nur eine Frage der Medikamente, wie Prof. Abruzzese in ihrem Vortrag betont. Es seien immer verschiedene Gesichtspunkte zu berücksichtigen:

a) Krankheitsbezogen:

• Erkrankungsstadium (chronische vs. fortgeschrittener Phase)

• CML-Status (Zeitpunkt der Diagnose, Remission, Tiefe der Remission)

• Schwangerschaftszustand (Schwangerschaftswochen und Verlauf der Schwangerschaft)

• Zeitpunkt und Dauer der TKI-Exposition für Embryo/Fötus

• welcher TKI wurde/wird eingenommen?

   

b) Patientenbezogen:


• physische und psychologische Aspekte (Alter der Patientin, soziokulturelles und religiöses Umfeld, Motivation)

   

c) Schwangerschaftsbezogen:


• Schwangere Patientin, bei der CML diagnostiziert wird

• CML-Patientin mit Kinderwunsch

• CML-Patientin, die ungeplant schwanger wurde

   

4. Kann gestillt werden?

• Ist die Mutter nach der Entbindung ohne TKI-Behandlung in kompletter zytogenetischer Remission oder MR3, könne sie ihr Baby stillen. Auch unter einer Therapie mit Interferon könne gestillt werden.

Die Entstehung von CML besser verstehen – ein Thema der wissenschaftlichen Arbeitsgruppe CML des ELN-EHA:

Prof. Katerina Machova Polakova, Prag, berichtete über die Erkenntnisse der EUropean Treatment Outcome Studie (EUTOS) im Zeitraum von 2018-2021. Ziel von EUTOS 2018 sei es, auf dem Weg zur Heilung chronischer myeloischer Leukämie voranzukommen. Dies umfasse:

die Umsetzung molekularer Qualitätsstandards und die Standardisierung der BCR-ABL1-Diagnose:

• Empfehlung für die Messung der Haupttypen von Transkripten nach internationalem Standard (IS) seien definiert
• Empfehlungen für die Messung atypischer Transkripttypen nach IS gäbe es nicht, diese PCR Messungen würden ein individuelles molekulares Ansprechen darstellen
• die Verbesserung der Diagnostik durch Einführung neuer molekularer Methoden und Technologien
• Anwendung von auf Next Generation Sequencing (NGS) basierten Mutationsanalysen in klinischen Studien hätten beispielsweise für das Gen ASXL1 gezeigt, dass für Patient:innen mit dieser Mutation die Wahrscheinlichkeit, nach 12, 18 und 24 Monaten eine MMR zu erreichen, signifikant geringer ist
• sowohl für Patient:innen mit instabiler MMR als auch nach Verlust der tiefen molekularen Remission (DMR) werde NGS zur Mutationsanalyse empfohlen            
• die Untersuchung molekularer Vorhersagefaktoren im Zusammenhang mit           molekularen Rückfällen nach Absetzen des TKI
• die Ergebnisse von DMR-Messungen mittels ddPCR-mRNA und ddPCR-DNA scheinen prädiktive Aussagen vor TKI-Stopp/Unterbrechung zu erlauben (Machova Polakova et al. Leukemia 2020)
• ein vertieftes Verständnis für die Aufrechterhaltung der TFR aufgrund von immunologischen Mechanismen
• NK-Zellen seien ein besonderes Unterscheidungsmerkmal des CML-Immunsystems im Vergleich zu anderen Krebsarten                                                                                       
• plasmazytoide dendritische Zellen (pDC) seien von Bedeutung für den Erhalt der TFR

Wer mehr über EUTOS erfahren möchte, kann dazu alle Informationen auf der Internetseite https://www.uniklinikum-jena.de/eutos/ finden.

Prof. Shady Awad, Finnland, erläuterte die Bedeutung von molekularen Nicht-BCR-ABL1-Biomarkern für die CML-Prognose. Die Realität habe gezeigt, dass CML nicht in jedem Fall eine Krebserkrankung sei, die allein durch ein einziges Onko-Gen verursacht wird. Es gäbe BCR-ABL-unabhängige Mechanismen, die ursächlich für Resistenzen oder Toxizitäten seien und die eine erfolgreiche TFR verhindern. Inzwischen seien verschiedene BCR-ABL1-unabhängige Gene identifiziert wurden, die mit einer schlechteren Prognose einhergehen. In der Therapie gäbe es verschiedenste Herausforderungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten zu überwinden, die mit zuverlässigen Biomarkern im Interesse der Patient:innen leichter zu lösen wären. Prädiktive molekulare Biomarker könnten zum Beispiel die Empfehlung für einen Therapie-Stopp bei optimalem Ansprechen unterstützen. Im Falle von Resistenzen oder Progression könnte die Entscheidung für oder gegen eine allogene Stammzelltransplantation schneller getroffen werden. Ist das Krankheitsstadium weiter fortgeschritten und der Patient befindet sich bereits in einer akzelerierten Phase oder Blastenkrise, könne mit der Hilfe von Biomarkern entschieden werden, ob der Wechsel auf einen TKI der zweiten oder dritten Generation erfolgversprechend ist oder ob der Patient auf die allogene Stammzelltransplantation vorbereitet werden sollte.

Ein weiterer spannender Aspekt der CML-Pathogenese wurde von PD Dr. Mirle Schemionek-Reinders, Deutschland, beleuchtet. Sie sprach in ihrem Vortrag über die Bedeutung persistierender leukämischer Stammzellen (LSC), die klinisch relevant seien, beispielsweise für eine erfolgreiche TFR. In verschiedenen Publikationen seien prognostisch relevante leukämische Stammzell-Marker beschrieben (Mustjoki et al, Leukemia 2013, Thielen et al, Clin. Cancer Res. 2016). Sie würden erlauben, die Persistenz von LSCs zu überwachen, sie zu charakterisieren und mit Hilfe zielgerichteter Therapien zu behandeln. Mögliche therapeutische Strategien zur Behandlung persistierender LSCs könne auf LSC-Antigene abzielen, ihre zelleigenen Überlebensmechanismen blockieren, überlebenswichtige Signale aus der Mikroumgebung des Knochenmarks hemmen sowie das Immunsystem einbeziehen.

Letzter Redner dieser Session war Assoc. Prof. Tiong Ong, Singapur, sein Thema die Progressionsmechanismen der akzelerierten (AP) und Blastenphase (BP) CML. Krankheitsprogression sei durch eine erhebliche genetische und epigenetische Vielfalt geprägt. Die Identifizierung von Gemeinsamkeiten könne zu Biomarkern und Behandlungsansätzen führen, die für die Mehrheit der Patient:innen in BP anwendbar seien. Eine Progression in die BP sei durch ein gemeinsames oder "Kern"-Transkriptom gekennzeichnet, welches das biologische Verhalten steuere. Die Ergebnisse seiner Forschungen lassen vermuten, dass zukünftig Patient:innen in chronischer Phase identifiziert werden könnten, bei denen eine Progression bevorstehe. Zukünftig müsse daran gearbeitet werden jene zellulären Faktoren zu identifizieren, die die Heterogenität des Therapieansprechens in der chronischen Phase vermitteln.

Neue Erkenntnisse der CML-Biologie

Petra Nygren, Finnland, stellte die Ergebnisse der Untersuchungen ihrer Forschungsgruppe vor, die das Potential von Krebsmedikamenten zur Verbesserung der Aktivität natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) bei CML untersucht hat. Immuntherapien mit natürlichen Killerzellen seien vielversprechende neue Krebstherapien, und bei Patient:innen mit rezidivierenden/refraktären myeloischen Leukämien konnte eine vollständige Remission erreicht werden. Die Bedeutung von NK-Zellen bei Patient:innen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) wurde in mehreren Studien hervorgehoben. Eine gezielte NK-Zell-Antwort gegen verbliebene Tumorzellen könnte dazu beitragen, dass Patient:innen eine therapiefreie Remission erreichen und aufrechterhalten (Ilander et al 2017). Demnach erfahren CML-Patient:innen mit einem höheren Anteil an reifen NK-Zellen ein längeres rückfallfreies Überleben nach Absetzen der Behandlung. Darüber hinaus wurden bei der CML komplexe Wechselwirkungen zwischen TKIs und der NK-Zellfunktion entdeckt. So werde beispielsweise vermutet, dass Dasatinib und Imatinib die Zytotoxizität der NK-Zellen durch die Regulierung von aktivierenden und hemmenden Rezeptoren verstärken.

Die Reaktionen der NK-Zellen seien in der Regel von kurzer Dauer und es wurde versucht, ihre Funktion gegen bösartige Zellen mit Hilfe von Zytokinen, bi- und trispezifischen Antikörpern und niedermolekularen Inhibitoren zu verbessern. Ein groß angelegtes Arzneimittelscreening zur Bewertung der kombinatorischen Wirkungen von NK-Zellen und Krebsmedikamenten wurde bisher jedoch noch nicht durchgeführt. Ziel der Untersuchung war es, das Potenzial niedermolekularer Krebsmedikamente auf Synergieeffekte mit der NK-Zell-Immuntherapie bei CML zu bewerten und zu ermitteln, welche Medikamente die Zytotoxizität von NK-Zellen in CML-Zellen verstärken oder hemmen können. Von den untersuchten Medikamenten waren die SMAC-Mimetika (eine neue Klasse von Wirkstoffen, die Krebszellen in den Selbstmord treiben sollen) Birinapant und LCL-161 die potentesten Verstärker der NK-Zellzytotoxizität. Mehrere der untersuchten Medikamente können die Reaktion der NK-Zellen aber auch hemmen. Ihre Verwendung sollte bei der Planung neuer CML-Behandlungen mit Vorsicht betrachtet werden. Die Ergebnisse der Untersuchung hätten in vitro gezeigt, dass neue Arzneimittelklassen sowohl aktivierende als auch hemmende Wirkungen auf die NK-Zellzytotoxizität gegen CML-Zellen haben. Die Definition der Wechselwirkungen zwischen NK-Zellen, Medikamenten und CML-Zellen könnte einen Rahmen für künftige Kombinationsimmuntherapien liefern, um die behandlungsfreie Remission zu verbessern.

Poster

Auf dem EHA wurden 34 Poster gezeigt, die verschiedensten CML-Themen wie Krankheitsbiologie, translationale Forschung und klinischen Aspekte betrachten. Nachfolgend werden einige ausgesuchte Beiträge zusammengefasst.

P691 - Dosisreduktion vor TFR

In vielen Studien wurde berichtet, dass etwa 50 % der Patient:innen eine anhaltende TFR erreichen können, während die anderen 50 % in der Regel innerhalb von zwei Jahren nach Absetzen der Therapie ein molekulares Krankheitsrezidiv erleiden. Es wird spekuliert, dass das Immunsystem (IS) eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Resterkrankungsrate spielt und das individuelle Rezidivverhalten beeinflussen könnte. Die kürzlich veröffentlichte DESTINY-Studie (Clark et al., Lancet Haematol, 2019; NCT 01804985) habe gezeigt, dass eine TKI-Dosisreduktion vor dem Absetzen proaktiv den Anteil der Patient:innen erhöhen kann, die in anhaltender TFR verbleiben. Es habe jedoch bisher keine systematische Untersuchung gegeben, die bewertet, wie Dosisreduktionsschemata den Erfolg von TKI-Absetzversuchen weiter verbessern können. In Subanalysen konnte gezeigt werden, dass einige Patient:innen eine vollständige CML-Eradikation benötigen, um eine TFR zu erhalten, während andere Patient:innen in der Lage seien, die Resterkrankung auch nach Absetzen der Behandlung zu kontrollieren. Da eine prospektive Stratifizierung der Patient:innen schwer zu erreichen sei, sollte untersucht werden, ob eine weitere optimierte Dosisreduktion vor dem Absetzen der Behandlung die TFR weiter verbessern könnte. Anhand von Computersimulationen sei gezeigt worden, dass eine TKI-Dosisreduktion vor der Beendigung der Behandlung ein ebenso effizienter Ansatz zu sein scheint wie der, bei dem Patient:innen mit einer Behandlung mit der vollen Dosis über die gleiche Dauer in der TFR verbleiben. Die Modellsimulationen würden klinische Befunde bestätigen, die beschreiben, dass die Gesamtdauer der TKI-Behandlung eine wichtige Voraussetzung für den Erfolg der TFR sei, während gleichzeitig darauf hingewiesen wird, dass eine niedriger dosierte TKI-Behandlung für viele Patient:innen ausreichend sei. Die Modellergebnisse dieser auf dem EHA vorgestellten Untersuchung würden daraufhin deuten, dass eine schrittweise Dosisreduktion vor dem Absetzen der TKI (z.B. 12 Monate nach MR4 bei 100 % TKI, 12 weitere Monate bei 50 % und 12 weitere Monate bei 25 %) die Gesamterfolgsrate der TFR nicht einschränkt, während sie die Gesamtmenge der verabreichten TKI und dadurch die Nebenwirkungen sowie die Gesamtkosten der Behandlung erheblich reduziere.

P692 Immunfaktoren zur Erhaltung der TFR nach Beendigung der Einnahme von Imatinib

Mit Hilfe der in diesem Poster vorgestellten Untersuchung sollten Immunfaktoren bestimmt werden, die für die Eliminierung oder Kontrolle von CML-Restzellen verantwortlich sind. Sie könnten entscheidend für das Erreichen des langfristigen rückfallfreien Überlebens (RFS) und der TFR nach Absetzen von Imatinib sein. Es wurden periphere mononukleäre Blutzellen von 63 CML-Patient:innen mittels Durchflusszytometrie zu zwei Zeitpunkten analysiert: bei Absetzen von Imatinib und 3 Monate nach dem Absetzen. Dabei wurden die wichtigsten Bestandteile des Immunsystems, die einen potenziellen Einfluss auf die Aufrechterhaltung der Remission des Patient:innen haben, untersucht. Das BCR-ABL1-Transkript wurde mit zwei molekularbiologischen Methoden analysiert: der standardmäßigen quantitativen Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit (RQ-PCR) und der digitalen Droplet-PCR (ddPCR). Die nachgewiesenen Veränderungen in Immunzellen habe die Bedeutung der immunkompetenten Zellen bei der Aufrechterhaltung der TFR der Patient:innen zeigen können. Die Charakterisierung des Immunsystems, das wahrscheinlich die wichtigste Rolle bei der Erzielung eines langfristigen RFS und der Aufrechterhaltung der TFR spielt, könne dazu beitragen, die Gruppe von Patient:innen zu definieren, die Imatinib sicher absetzen können.

P696 Subtherapeutische TKI-Dosen zur Aufrechterhaltung des Ansprechens bei der Behandlung von CML-Patient:innen mit Intoleranz

Es gebe nur wenige dokumentierte Fälle von Patient:innen, die subtherapeutische Dosen erhalten, d.h. Dosen, die niedriger sind als die im Beipackzettel des TKI angegebenen. Subtherapeutische Dosen werden in der klinischen Praxis u.a. eingesetzt, wenn der Patient die Behandlung nicht beenden möchte, wenn ein Absetzversuch fehlgeschlagen ist, als Erhaltungsstrategie oder bei Patient:innen mit Intoleranz. Obwohl die Anwendung in der Praxis wahrscheinlich ist, gäbe es kaum Informationen über die Ergebnisse. Die Autor:innen dieses Posters haben die Durchführbarkeit des Einsatzes subtherapeutischer Dosen bei CML-Patient:innen sowie die Gründe für die Dosisreduktion und ihre Auswirkungen auf das molekulare Ansprechen untersucht. Als subtherapeutische Dosen wurden definiert: 20 mg Dasatinib, 100 mg oder 200 mg Imatinib, 150 mg Nilotinib und 100 mg Bosutinib. Untersucht wurden die Daten von 13 CML-Patient:innen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit seit Beginn der Dosisreduktion betrug 60,5 Monate und 40,7 Monate nach der letzten Dosisreduktion. Bei keinem der Patient:innen trat während der Nachbeobachtungszeit eine TKI-Resistenz oder eine Progression auf. 3 Patient:innen reduzierten die Dosis als praktische Alternative aus Angst vor dem Absetzen; 2 Patient:innen setzten die Behandlung ab und verblieben nach einem Rückfall bei der Mindestdosis, um die MMR aufrechtzuerhalten; der Rest der Patient:innen reduzierte die Dosis aufgrund von der Unverträglichkeit. Alle Patient:innen wiesen bei der letzten Nachuntersuchung eine MMR auf und 92,3 % eine tiefe MMR (≥MR4). Die Ergebnisse würden zeigen, dass die TKI-Dosen auf individueller Basis auf subtherapeutische Werte optimiert werden und eine MMR beibehalten werden könnte. Limitierend sei zwar die geringe Zahl der untersuchten Patient:innen, jedoch habe keiner von ihnen über einen durchschnittlichen Zeitraum von 5 Jahren eine TKI-Resistenz oder eine Progression erfahren. Bei intoleranten Patient:innen klangen die Nebenwirkungen ab und die Lebensqualität verbesserte sich nach der Reduktion auf die subtherapeutische Dosis. Auch für Patient:innen, die nach einem Absetzversuch einen Rückfall erleiden oder für Patient:innen, die nicht absetzen wollen, könnte dieser Ansatz eine gute Option für eine "Erhaltungstherapie" sein. Die Verwendung subtherapeutischer Dosen anstelle eines vollständigen Absetzens der TKI würde auch zu wirtschaftlichen Einsparungen führen. Darüber hinaus wäre es interessant zu untersuchen, ob der langfristige Einsatz subtherapeutischer Dosen die Entwicklung schwerwiegender Off-Target-TKI-Toxizitäten, wie etwa vaskuläre Ereignisse, verhindern kann. Studien mit größeren Patientenkohorten seien erforderlich, um die Durchführbarkeit dieser klinischen Praxis zu überprüfen.

P701: COVID-19 bei CML Patient:innen in TFR: Schwere der Erkrankung und ihre Auswirkung auf den TFR-Status

Bei Patient:innen mit hämatologischen Malignomen werden schwere SARS-CoV-2-Infektionen verbunden mit einer hohen Sterblichkeit im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger beobachtet. Bei CML haben Patient:innen mit einer unkontrollierten Erkrankung ein höheres Sterberisiko. Die Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion auf CML-Patient:innen in TFR seien bisher nicht untersucht worden. Da insbesondere die Kontrolle der Resterkrankung durch das Immunsystem für die TFR wichtig sein kann, bestünde die Sorge, dass die Infektion zum Verlust der TFR führen könnte.

Von März 2020 bis Dezember 2021 hat die von der internationalen CML-Stiftung iCMLf organisierte CANDID-Studie weltweit Daten über COVID-19-positive CML-Patient:innen gesammelt. Einzelheiten zu diesem Register wurden beim ASH 2021 vorgestellt. Für die in diesem Poster dargestellte Subanalyse zu Patient:innen in TFR wurden zusätzliche Informationen erhoben, darunter der molekulare Remissionsstatus (BCR-ABL1-Verhältnisse) vor, während und nach der SARS-CoV-2-Infektion über mindestens 6 Monate. Bis Dezember 2021 wurden 1050 COVID-19-positive CML-Patient:innen registriert. 95 Patient:innen befanden sich zum Zeitpunkt der SARS-CoV-2-Infektion in der TFR, von denen sich 89 (93,68 %) erholten und 6 verstarben (6,32 %). Das Durchschnittsalter der TFR-Patient:innen betrug 57 Jahre, Männer waren es 51 (53,68%). Die mediane Zeit von der CML-Diagnose bis zum Berichtsdatum betrug 13 Jahre (Spanne 3,7-27,0 Jahre). Die Dauer der TFR betrug im Median 2,83 Jahre (Spanne 0,5 Monate - 10,1 Jahre), darunter befanden 19 Patient:innen mit einer TFR-Dauer von weniger als einem Jahr. Von den 89 genesenen TFR-Patient:innen konnten 74 Patient:innen 6 Monate nachbeobachtet werden (83 %), weitere 6 Patient:innen mit einer kürzeren Nachbeobachtungszeit von 3 bis 5 Monaten nach der COVID-19-Diagnose befanden sich weiterhin in der TFR. Von den 74 Patient:innen mit einer 6-monatigen Nachbeobachtung blieben 69 in der TFR (93 %) und 5 verloren sie. Bei 71 Patient:innen konnten PCR-Ergebnisse vor, während und nach der Infektion erfasst werden.

Als Ergebnis dieser Subanalyse könne gesagt werden, dass CML-Patient:innen in TFR einen ähnlich schweren Krankheitsverlauf und Überlebensraten haben wie CML-Patient:innen mit einer TKI-Therapie. Es gäbe keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für einen TFR-Verlust nach einer SARS-CoV-2-Infektion.

P703 Zusammenhang zwischen Adipositas-Chirurgie und dem Therapieansprechen bei CML-Patient:innen mit einer TKI-Therapie

Die Adipositas-Chirurgie wird bei Patient:innen mit krankhafter Fettleibigkeit in großem Umfang eingesetzt, und zwar mit großem Erfolg bei der Verringerung der damit verbundenen Stoffwechselerkrankungen. Sie kann jedoch die Pharmakokinetik von oralen Medikamenten verändern, zu denen auch TKIs gehören. Der Einfluss der Adipositas-Chirurgie auf die Ergebnisse der CML-Behandlung sei weitgehend unbekannt. Mit Hilfe einer retrospektiven Analyse sollten die klinischen Auswirkungen einer Adipositas-Operation wie z.B. Magenbypass, Magenmanschette oder Magenband auf die Ergebnisse von mit TKIs behandelten CML-Patient:innen untersucht werden. Es wurden 28 Patient:innen mit CML und einer adipositas-chirurgischen Vorgeschichte (bei 22 Patient:innen war der Eingriff vor der CML-Diagnose erfolgt) und 56 Patient:innen einer angepassten Kontrollgruppe ermittelt und analysiert. Von den Patient:innen mit Adipositas-Chirurgie benötigten 61 % im Verlauf ihrer Erkrankung mehr als einen TKI aufgrund von Unverträglichkeit oder Resistenz, verglichen mit 25 % in der Kontrollgruppe. Die Halbierungszeit von BCR-ABL1 war in der Adipositas-Chirurgie-Gruppe höher gegenüber der Kontrollgruppe (26 Tage gegenüber 13 Tagen), was auf eine langsamere Ansprechdynamik hindeute. Die mediane Zeit bis zum kompletten zytogenetischen Ansprechen (CCyR) und zum tiefe molekulare Ansprechen (MMR) war bei Patient:innen mit Adipositas-Operationen doppelt so lang: 6 Monate gegenüber 3 Monaten. Adipositas-Operationen werden mit einem langsameren Ansprechen auf TKIs und höheren Raten von Therapieversagen in Verbindung gebracht. Es bestünde ein ungedeckter Bedarf an der Entwicklung von Behandlungsstrategien für diese Patient:innen. Es seien auch Studien zur Messung des Wirkstoffspiegels bei diesen Patient:innen erforderlich, um festzustellen, welcher TKI eine bessere Bioverfügbarkeit habe, was wiederum zu besseren Ergebnissen führen könnte.

P704 Asciminib bewirkt ein dauerhaftes anhaltendes molekulares Ansprechen bei CML-Patient:innen mit der T315I-Mutation: aktualisierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Phase-I-Studie

Bei Patient:innen mit CML ist die T315I-Mutation mit schlechten klinischen Ergebnissen und Resistenzen gegen bereits zugelassene TKIs verbunden. Bis vor kurzem war Ponatinib (PON) der einzige TKI, der für diese Patient:innen zur Verfügung stand, aber sein Einsatz sei durch die damit verbundenen kardiovaskulären Nebenwirkungen eingeschränkt. In der primären Analyse der Phase-I-Studie X2101 zeigte Asciminib Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten Patient:innen mit CML mit einer T315I-Mutation. Diese Ergebnisse unterstützten die FDA-Zulassung von Asciminib.

Mit diesem Poster wurden aktualisierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit dieses neuen Medikaments vorgestellt (Datenstichtag: 6. Januar 2021). Die Monotherapie mit Asciminib 200 mg zweimal täglich zeige ein anhaltendes, günstiges Sicherheitsprofil bei CML-Patient:innen in der chronischen Phase mit einer T315I-Mutation – einer Patientengruppe mit einem hohen ungedeckten medizinischen Bedarf. Die klinische Wirksamkeit von Asciminib würde durch den hohen Anteil von Patient:innen belegt, die eine dauerhafte MMR und BCR-ABL1 ≤ 1% erreichen. Die aktualisierte Analyse bestätige Asciminib als Behandlungsoption für Patient:innen mit CML-CP mit T315I, einschließlich derjenigen, bei denen eine Behandlung mit PON versagt habe.

P717 Bosutinib bei neu diagnostizierter CML: Bewertung der Sicherheit für Magen-Darm, Leber, Nieren und Ergüssen in der BFORE-Studie

Bosutinib ist für die Behandlung von CML Patient:innen zugelassen, die resistent/intolerant gegenüber früheren Therapien sind, sowie bei neu diagnostizierter Ph+ CML in der chronischen Phase (CP). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib (BOS) gegenüber Imatinib (IMA) bei Patient:innen mit neu diagnostizierter CP-CML wurden in der Phase-III-Studie BFORE untersucht. Mit diesem Poster wurde das Sicherheitsprofil von Bosutinib nach 5 Jahren Nachbeobachtung mit einem Fokus auf unerwünschten Ereignissen (TEAEs) im Bereich Magen-Darm, Leber, Nieren und Ergüssen bewertet.

Das Sicherheitsprofil von BOS und IMA bei BFORE sei unterschiedlich, es treten mehr TEAEs unter der Therapie mit BOS auf, jedoch wurden nach 5 Jahren Nachbeobachtung keine neuen Sicherheitssignale erkannt. Das Auftreten von TEAEs erfolgte hauptsächlich im Jahr 1.  In späteren Jahren würden weniger TEAEs beobachtet. Abbrüche aufgrund von schweren unerwünschten Nebenwirkungen (SARs) erfolgten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung, wobei die Abbrüche aufgrund von SARs im Magen-Darm-Trakt, in der Leber, wegen Ergüssen und in den Nieren erfolgen. Die Ergebnisse zur Langzeitsicherheit der Studie würden den Einsatz von BOS in der Erstlinienbehandlung als Standardtherapie bei Patient:innen mit CML in chronischer Phase rechtfertigen.

Last but not least: Klinische Studie für pädiatrische CML

PB1903 geplante Studie: multizentrische, unverblindete Phase IB/II Studie zur Bestimmung der Dosis und Sicherheit von Asciminib bei pädiatrischen CML-Patient:innen in chronischer Phase

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind die Standardtherapie für erwachsene und pädiatrische Patient:innen mit CML in der chronischen Phase (CML-CP). Fünf TKIs sind für Erwachsene zugelassen: Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Ponatinib, für pädiatrische Patient:innen sind es nur Imatinib, Dasatinib und Nilotinib. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile der TKI sind bei erwachsenen und pädiatrischen Patient:innen ähnlich; allerdings wurde in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe über Wachstumsverzögerungen berichtet, deren langfristige Nebenwirkungen unbekannt seien. Daher werden sicherere und wirksamere Optionen für pädiatrische Patient:innen benötigt. Asciminib ist ein kürzlich zugelassenes Medikament, das BCR-ABL1 hemmt, indem es gezielt auf die ABL-Myristoyltasche (STAMP) wirkt. In der Phase-III-Studie ASCEMBL für Erwachsene mit stark vorbehandelter CML-CP zeigte Asciminib (40 mg zweimal täglich [BID]) eine verbesserte molekulare Hauptansprechrate (25,5 % gegenüber 13,2 %) in Woche 24 und ein besseres Sicherheitsprofil im Vergleich zu Bosutinib (500 mg einmal täglich). Hier wird die Phase-Ib/II-Studie zur Bewertung von Asciminib bei pädiatrischen Patient:innen beschrieben.

Die primären Ziele dieser Studie seien die Ermittlung des pharmakokinetischen (PK) Profils von Asciminib bei pädiatrischen Patient:innen und die Ermittlung einer pädiatrischen Dosierung, die zu einer mit der Erwachsenendosis (40 mg BID) vergleichbaren Aufnahme von Asciminib führt. In die Studie eingeschlossen werden CML-Patient:innen in der chronischen Phase, die mit ≥1 TKIs vorbehandelt wurden, keine T315I-Mutation aufweisen und zwischen ≥1 und <18 Jahren alt sind. Jugendliche Patient:innen im Alter von ≥14 bis <18 Jahren und mit einem Gewicht von ≥40 kg werden in eine separate Untersuchungsgruppe aufgenommen und erhalten die Erwachsenendosis, bis die pädiatrische Dosierung verfügbar ist.

Im ersten Teil der Studie (dosisbestimmende Kohorte) erhalten 4 bis 6 Patient:innen im Alter von ≥1 bis <18 Jahren eine Dosierung, die an das Körpergewicht angepasst sei und zu den Mahlzeiten eingenommen wird). Diese Untersuchung soll ermitteln, ob die durchschnittliche Wirkstoffaufnahme bei pädiatrischen Patient:innen vergleichbar ist mit der Einnahme von Asciminib 40 mg 2x täglich ohne Nahrung bei erwachsenen Patient:innen. PK und Sicherheit werden während der ersten 28 Tage nach Beginn der Behandlung überprüft.
In Teil 2, einer erweiterten Kohorte, wird die in Teil 1 ermittelte, an das Körpergewicht angepasste Dosierung verwendet und die Gesamtzahl der pädiatrischen Formulierung wird auf 30 Patient:innen erhöht, einschließlich derjenigen aus Teil 1 (15 Patient:innen im Alter von 1 bis <12 Jahren und 15 Patient:innen im Alter von 12 bis <18 Jahren). Patient:innen, die die Erwachsenendosierung erhalten, können in Teil 2 auf die pädiatrische Formulierung umsteigen. Sie werden jedoch nicht zu den 30 in Teil 2 eingeschlossenen Patient:innen gezählt. Eine 2. vorläufige PK- und Sicherheitsanalyse werde durchgeführt, nachdem alle Patient:innen in Teil 2 die 28-tägige Behandlung abgeschlossen haben.

Die Studiendauer beträgt 5 Jahre. Die primären PK-Endpunkte, die Sicherheit und die Pharmakodynamik sollen bewertet werden, nachdem alle Patient:innen 52 Wochen lang an der Studie teilgenommen haben oder früher abgebrochen wurde. Nachdem alle Patient:innen 5 Jahre an der Studie teilgenommen oder die Studie vorzeitig abgebrochen haben, wird eine abschließende Analyse durchgeführt. Die Patient:innen, die die Studie vorzeitig abbrechen, werden bis zum Abschluss der Studie weiter beobachtet. Zu den primären Endpunkten gehören PK-Parameter. Zu den sekundären Endpunkten gehören hämatologisches und molekulares Ansprechen, Sicherheit, Akzeptanz und Schmackhaftigkeit von Asciminib.

Die Daten aus dieser Studie sollen verwendet werden, um eine pädiatrische Dosierung zu ermitteln und eine Strategie der vollständigen Übertragung der Daten von Erwachsenen auf die Pädiatrie zu entwickeln.