Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf Nilotinib: Vorstellung der NIFO-Studie am ASH 2018

Published on 29.12.2018, 14:05

Von Jan Geissler

Jedes Medikament weist eine eigene Charakteristik auf, wie der Körper die Tablette oder die Kapsel in die aktive, die Erkrankung bekämpfende Substanz umwandelt. Gleichzeitig eingenommene andere Medikamente können Einfluss darauf haben, wie viel der jeweiligen Wirkstoffe vom Körper aufgenommen werden. Sie können sowohl den Wirkstoffspiegel der jeweils anderen Medikaments erhöhen oder absenken und auf diese Weise die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen beeinflussen.

Zusätzlich reagieren die bei CML eingesetzten Tyrosinkinasehemmer (TKI) auf unterschiedliche Weise auf Nahrung, die zusammen mit dem Medikament eingenommen wird. Zum Beispiel sollen Imatinib und Bosutinib zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil die Einnahme auf nüchternen Magen zu Reizungen des Magen-Darm-Traktes führen kann. Dasatinib und Ponatinib zeigen keine wesentlichen Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln - sie können zum Essen oder auch auf nüchternen Magen eingenommen werden. Nilotinib und Asciminib müssen aber auf nüchternen Magen eingenommen werden. Auf dem ASH-Kongress wurde ein Poster mit neuen Informationen zum Einfluss von gleichzeitig mit Nilotinib eingenommener Nahrung gezeigt.

Insbesondere bei Nilotinib werden die Patienten formal angewiesen, zwei Stunden vor und eine Stunde nach der Einnahme keine Nahrung zu sich zu nehmen. In Untersuchungen vor etwa 10 Jahren wurde Freiwilligen Nilotinib zusammen mit Nahrung gegeben. Anschliessend wurde der Verlauf des Wirkstoffspiegels im Blut gemessen. Es zeigte sich, dass die Spitzenkonzentration von Nilotinib im Blut mehr als doppelt so hoch war (112%) als diejenige, die bei der Einnahme auf nüchternen Magen gemessen wurde. Die Gesamtexposition des Wirkstoffs („Fläche unter der Kurve“) nahm bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um 82% zu. Der Nahrungsmitteleffekt war bei fettreicher Nahrung ausgeprägter als bei fettarmer Nahrung. Der Anstieg des Wirkstoffspiegels im Blut kann (ähnlich einer Überdosis) zu starken Nebenwirkungen führen. Weil bei Nilotinib die Gefahr von kardiovaskulären (Herz-Kreislauf) Nebenwirkungen besteht, sollte eine Überdosierung strikt vermieden werden.

Deshalb wird in der Einnahmevorschrift des Medikamentes eine Fastenperiode vor und nach der Einnahme des Medikamentes vorgegeben. Gemäss Packungsbeilage sollen nur „diejenigen Patienten, die zum Schlucken der Kapseln nicht in der Lage sind, den Inhalt der Kapsel in einem Teelöffel Apfelmus („pürierter Apfel“) verteilen und sofort einnehmen. Nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und keine Lebensmittel ausser Apfelmus dürfen eingenommen werden.“

Die zweimal täglich erfolgende Dosierung von Nilotinib während einer Fastenperiode ist eine beträchtliche Belastung für die CML-Patienten. Obwohl es eine gewisse Flexibilität der Einnahmeintervalle innerhalb eines Zeitfensters von 10-14 Stunden gibt, können sich die Fastenzeiten negativ auf das soziale Leben der Patienten auswirken, und das „neue Normal“  kann im Alltag ziemlich belastend sein. Die „CML Advocates Network Therapietreue-Studie“ hat in diesem Zusammenhang auch gezeigt, dass die Therapietreue von Patienten unter Nilotinib schlechter ist als bei allen anderen TKI, was auch auf die Einnahmevorschriften zurückzuführen sein kann.

Es gibt nur wenige veröffentlichte Daten zu den Wechselwirkungen von Nahrung und Nilotinib. Ein paar Informationen zur Pharmakokinetik über die Mechanismen von der Einnahme des Medikamentes bis zur Umsetzung im Blut sind in der „Summary of Product Characteristics“ auf der Webseite der europäischen Zulassungsbehörde EMA verfügbar. Diese Informationen wurden bei der Anmeldung zur Zulassung des Medikaments im Jahr 2007 eingereicht. Eine Reihe von Untersuchungen des Herstellers zwischen 2006 und 2014 in Bezug auf eine geänderte Zusammensetzung der Tabletten oder Kapseln und schnellere/langsamere Freisetzungsmechanismen des Wirkstoffs konnten diesen Nahrungsmitteleffekt nicht überwinden.

Die NIFO-Studie

Auf dem ASH-Kongress 2018 wurde ein Poster der NIFO-Studie (NIlotinib with FOod) des universitären Amsterdam Medical Center vorgestellt. Die Absicht war, die Auswirkungen von Nahrung auf Nilotinib näher zu untersuchen, um eventuell die Einnahmevorschriften vereinfachen zu können und die Behandlungskosten durch die Ausnutzung der durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme ausgelösten erhöhten Bioverfügbarkeit zu reduzieren. In dieser Studien untersuchten die Forscher die Auswirkungen der Nahrungsaufnahme im normalen Leben auf die Pharmakokinetik von Nilotinib bei der Behandlung von Patienten mit CML in chronischer Phase.

300 mg Nilotinib zweimal täglich wurde mit den üblichen Fastenperioden als Referenzbehandlung mit Nilotinib 200 mg zweimal täglich mit Nahrung als Versuchsbehandlung verglichen. Die Art der Nahrung war nicht vorgegeben, um die Übertragbarkeit der Studienergebnisse in das normale Leben und die generelle Praxis zu erleichtern. Trotzdem wurden zur Sicherstellung der beabsichtigten Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Medikamentes durch Nahrung die Zusammensetzung und Menge der Mahlzeit in der Studie erfasst und die Menge der Nahrungsaufnahme bei Bedarf erhöht. Blutproben wurden an zwei Tagen der beiden Behandlungen genommen, jeweils 1,2,3,4,6,9 und 12 Stunden nach der Einnahme der Nilotinib-Dosis am Morgen und 1,2,3,4 und 12 Stunden am Abend. In diesen Proben wurde die Nilotinib-Konzentration im Blutplasma bestimmt. Eine Bioäquivalenz wurde innerhalb der Grenzen von 85%-125% angenommen. Die Nebenwirkungen wurden mit einem Patiententagebuch und EKG-Überwachung aufgezeichnet. Die Lebensqualität wurde mit EORTCs QLQ-C30 und QLQ CML24-Fragebögen gemessen.

An der Studie nahmen 15 Patienten zwischen 40 und 74 Jahren teil. Die arithmetischen Mittelwerte der Plasmakonzentrationen wurde für beide Dosierungsschemata  wurden in Graphik 1 gezeigt. Die Aufnahme von Nilotinib war durch die Aufnahme von Nahrung etwas verzögert. Die geometrischen Mittelwerte der Nilotinibexposition („Fläche unter der Kurve in den 12h nach Einnahme, AUC 0-12h“), die minimalen Blutkonzentrationen (Cmin) und die Spitzen der Blutkonzentrationen (Cmax) nahmen nach Nahrungsaufnahme am Morgen um 11%, 12% und 10% ab. Nach der Einnahme am Abend nahmen die geometrischen Mittelwerte der AUC und Cmax  um 16% und 20% ab, und nahmen um 6% für Cmin zu. Bei beiden Dosierungsschemata waren beträchtliche Unterschiede der Pharmakokinetik von Nilotinib sowohl beim einzelnen Patienten als auch zwischen den einzelnen Patienten feststellbar. Es wurden keine (kardiovaskulären) Verlängerungen des QT-Intervalls festgestellt; für beide Dosierungsschemata war die Häufigkeiten der Nebenwirkungen ähnlich. Die Last der Symptome (mittels des EORTC QLQ-CML24-Fragebogens bestimmt) war für die Einnahme von Nilotinib mit Nahrung signifikant besser, obwohl die Daten hier bezüglich der Verbesserung der Lebensqualität nur limitiert waren, weil die Beobachtungsdauer nur 7 Tage betrug.

Als Schlussfolgerung bemerken die Autoren der Studie, dass die Nutzung von Nilotinib mit einer reduzierten Dosis von 200 mg zweimal täglich mit Nahrungsaufnahme für Patienten mit CML in chronischer Phase machbar und sicher zu sein scheint. Die Bioäquivalenz konnte nicht vollständig schlüssig festgestellt werden. Trotz etwas reduzierter pharmakokinetischer Parameter wurde die Bioäquivalenz bezüglich der Exposition mit dem Wirkstoff (AUC), Cmin und Cmax nach der Morgeneinnahme festgestellt. Nach der Abendeinnahme wurde Bioäquivalenz für die Cmin festgestellt, aber nicht für die Exposition mit dem Wirkstoff (AUC) und Cmax. Wegen der hohen Variabilität beim einzelnen Patienten ist die therapeutische Überwachung des Wirkstoffspiegels ratsam, wenn eine reduzierte Nilotinib-Dosis mit Nahrungsaufnahme in die klinische Praxis implementiert würde.

Diskussion

Es ist wirklich interessant, Daten über die Nutzung geringerer Nilotinib-Dosen bei gleichzeitiger Erhöhung der Aussetzung gegenüber dem Wirkstoff durch Nahrung zu sehen, was gleichzeitig zu einer Reduktion der Belastung der Lebensqualität der Patienten  durch die sehr strikten Fastenregeln für Nilotinib führen kann.

Auf keinen Fall darf diese Publikation aber als generelle Empfehlung zur Verwendung geringerer Dosen von Nilotinib mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme angesehen werden, weil Patienten individuelle Schwankungen und Unterschiede der Wirkstoffaufnahme bei der Aussetzung gegenüber dem Wirkstoff (AUC), Cmax und Cmin signifikant zu sein scheinen. Es kann deshalb nicht vorhergesagt werde, ob die erforderlichen Wirkstoffspiegel im Vergleich mit denen unter Standarddosis mit Fastenregeln erreicht werden können. Die Anzahl der Patienten in dieser Studie war sehr klein, und die Beobachtungsdauer war kurz. Deshalb wären Schlussfolgerungen zur Sicherheit genauso verfrüht wie solche zur Art der zur Erreichung des richtigen Wirkstoffspiegels zu verwendenden Nahrungsmittel.

Die gute Nachricht ist, dass das Amsterdam Medical Center die Untersuchungen weiterführt, und dass sich mit den zusätzlichen Daten therapeutische Optionen für Patienten eröffnen könnten, bei denen Einschränkungen der Ernährung, Lebensalltag oder individuelle Medikamentenunverträglichkeiten die Therapietreue und Befolgung der Fastenzeiten erschweren und bei denen gleichzeitig ein Wechsel auf andere TKI aus medizinischen Gründen problematisch ist. Die Forschung in dieser Richtung könnte auch besonders wichtig sein für Patienten in Ländern, in denen die finanziellen Folgen der Behandlung mit der vollen Nilotinib-Dosis eine existenzbedrohende Last für die ganze Familie (Selbstzahler) darstellt.