- Published on 28.07.2010, 15:47
- Von Jan Geissler
Vom 4.-7. Dezember 2004 findet mit der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (
ASH) in San Diego die weltweit bedeutendste Veranstaltung im Bereich der Leukämieforschung statt. Üblicherweise werden dort jedes Jahr die neuesten Erkenntnisse zu Therapien, Studien und neuen Wirkstoffen vorgestellt. Die Zusammenfassungen der Veröffentlichungen sind bereits jetzt im Internet verfügbar, darunter auch einige zum neuen Wirkstoff BMS-354825, der in Hinsicht auf die CML-Therapie weitere Forschritte verspricht.
Im folgenden sind (leider noch sehr medizinische) Zusammenfassungen einiger Abstracts der
ASH-Publikationen zu BMS-354825 aufgeführt.
Doppelter Kinase-Inhibitor BMS-354825 (Abstract Nr. 553)BMS-354825 ist ein dualer SRC/ABL-
Tyrosinkinasehemmer. Die kristalline Struktur von BMS-354825 bindet in der ATP-Bindungsstelle genauso wie
Imatinib. Der BMS-Wirkstoff scheint jedoch sowohl an die aktiven als auch inaktiven Formen von
BCR-ABL zu binden, während
Imatinib nur an die inaktiven Formen bindet. Die gesteigerte Bindungsneigung von BMS-354825 gegenüber
Imatinib wird vermutlich teilweise durch die Fähigkeit, verschiedene Zustände des Enzyms zu erkennen, verursacht.
Relative Effienz auf BCR-ABL-positive CML-Zellen und Abl-Mutationen (Abstract Nr. 1988)BMS-354825 scheint in vitro eine 100fach größere Potenz in der Hemmung von
BCR-ABL als
Imatinib aufzuweisen. In Vitro und in Vivo hat BMS-354825 bei 14 von 15 gegen
Imatinib-
resistente Mutationen von
BCR-ABL präklinische Aktivität gezeigt (Shah et al, Science, 305:399, 2004).
Der Abl-unabhängige Mechanismus von BMS-354825 (Abstracts Nr. 1989, 4480)Eine Schlüsselfrage ist, ob BMS-354825 die Fähigkeit dazu hat, das Wachstum von CML-Zellen auf einem anderen Weg als den von
Imatinib, der Bindung an ATP in
BCR-ABL zu unterbinden, hat. Die genannten Studien gingen der Frage nach, ob die Fähigkeit von BMS-354825, SRC-Kinasen zu hemmen, die
Proliferation von CML-Zellen aufhalten könnte.
MV4-11-Zell-Linien sind menschliche
myeloische Zell-Linien, die keine
Expression von Abl aufzeigen, aber deutliche SRC-Kinase-Aktivität zeigen. Sie werden als Erkennungsmuster in
akuter myeloischer Leukämie (AML) verwendet. BMS-354825 wurde mit einem bekanntem SRC-Kinasehemmer, PP1, verglichen, das eine Inhibition in diesen Zellen verursacht. In MV4-11-Zellen verursachten BMS-354825 und PP1 eine ähnliche SRC-bedingte Wachstumshemmung.
In einer anderen Untersuchung wurden klinische Proben von
Imatinib-
resistenten CML-Patienten (mit und ohne
BCR-ABL-Kinasemutationen) mit
Imatinib oder BMS-354825 behandelt und für Änderungen in der Aktivierung von Lyn und Hck (beides sind SRC-Kinasen) analysiert. Bei CML-Zellen, die sowohl
BCR-ABL- als auch Lyn-Kinase-Aktivierungen aufzeigten, konnte
Imatinib das
BCR-ABL-Enzym nicht erfolgreich hemmen. Der BMS-Wirkstoff war beim Hemmen des
BCR-ABL-Enzyms in diesen Zellen erfolgreich, wodurch vermutet werden kann, dass die Lyn-Aktivierung eine direkte Rolle in der
Imatinib-Resistenzbildung spielt.
Die zwei Untersuchungen lassen vermuten, dass die SRC-Kinase-Aktivierung eine Rolle bei der Resistenzbildung von CML-Zellen gegen
Imatinib spielt und dass der BMS-354825-Wirkstoff diese durch Hemmen der SRC-Kinase überwinden könnte.
Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit BMS-354825 für Imatinib-resistente Patienten in chronischer Phase (Abstract Nr. 1)In die Phase-I-Studie mit BMS-354825 wurden 29 Patienten mit Ph-positiver CML in
chronischer Phase mit hämatologischer
Progression oder Unverträglichkeit unter Therapie mit
Imatinib eingeschlossen. 9
Kohorten mit täglichen Dosen zwischen 15mg bis 180mg von BMS-354825 wurden 5-7 Tage pro Woche bis zu 9 Monate gegeben. BMS-354825 wurde insgesamt gut toleriert, mit nur einem Fall von Grad-4-
Thrombozytopenie als einziger wirkstoffbedingter
Nebenwirkung.
Insgesamt 26 Patienten wurden wie folgt beurteilt: 22 mit
Imatinib-
Resistenz, 4 mit
Imatinib-
Intoleranz; Durchschnittliche CML-Erkrankungsdauer 6,1 Jahre; 22 Patienten hatten feststellbare
BCR-ABL-Kinase-Domain-
Mutationen vor dem Beginn der BMS-354825-Therapie. Mit Stand vom 6. August 2004 wurden diese Patienten mit Dosen von 35mg/Tag behandelt und für mindestens 4 Wochen beobachtet. Komplette hämatologische Remissionen erreichten 73% (19 Patienten). Von 21 Patienten, die länger als drei Monate behandelt wurden, erreichten 11 ein zytogenetisches Ansprechen, davon einer mit kompletter zytogenetischer
Remission, 6 mit weitgehender zytogenetischer
Remission (1-35% Ph+), 1 geringfügiges Ansprechen (36-65% Ph+) und 4 erreichten minimales zytogenetisches Ansprechen (66-95 % Ph+).
Von den 7 Patienten, die keine komplette hämatologische
Remission erreichten, erfolgte bei zwei eine
Progression der Krankheit, wovon einer eine
T315I-
Mutation in
BCR-ABL aufwies. (Eine prä
klinische Studie wies bereits auf eine Unwirksamkeit von BMS-354825 bei Vorhandensein von
T315I hin). Die anderen fünf Patienten ohne komplette hämatologische Antwort wurden mit höheren Dosen von BMS-354825 behandelt, um den Versuch eines Erreiches einer Komplettremission zu unternehmen. Die Dosiserhöhung wird gegenwärtig fortgeführt, und Phase-II-Studien für
chronische und
akzelerierte Phase sowie
Blastenkrise werden gegenwärtig vorbereitet.
Die Daten dieser Studie liefern den zwingenden Nachweis, die die Sicherheit und Wirksamkeit bei Einsatz von BMS-354825 bei
Imatinib-
resistenter CML in
chronischer Phase unterstützen.
Ergebnisse der Phase-I-Studie mit BMS-354825 für Imatinib-resistente Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise (Abstract Nr. 20)Die Ergebnisse der Phase-I-Studie mit BMS-354825 mit Patienten mit Ph-positiver CML in
akzelerierter Phase (AP) und
Blastenkrise (BP), die eine hämatologische
Progression oder
Intoleranz unter
Imatinib-Therapie hatten. Mit Stand vom 6. August 200 wurden 17 Patienten (6 mit AP; 11 mit BP) in 3
Kohorten mit Dosen zwischen 35mg und 70mg BMS-354825 behandelt
Von den 11 BP-Patienten erreichten 7 eine hämatologische Antwort.: 3 komplette hämatologische Antworten (
CHR), 2 "ohne Nachweis der Leukämie" (NEL), und 2 "Rückkehr zur
chronischen Phase" (RTC). Zytogenetische Daten sind für 8 der 11 BP-Patienten verfügbar. Vier Patienten hatten ein größeres zytogenetisches Ansprechen, 2 Patienten hatten eine geringfügige zytogenetische Antwort, und 2 Patienten zeigten kein Ansprechen. Bei zwei Patienten war ein leichtes Tumorlyse-Syndrom nachweisbar. Drei von 6 AP-Patienten erreichten ein hämatologisches Ansprechen: 2 CHRs und 1 NEL. Zwei Patienten sind zum Zeitpunkt der Einreichung des Abstracts noch nicht zu beurteilen. Ein Patient wies eine BMS-354825-
Resistenz aufgrund einer
T315I-
Mutation in 8 von 10
Klonen auf. Diese
Mutation zeigte
Resistenz gegenüber BMS-354825 in präklinischen Untersuchungen. Ein
BCR-ABL-Mutationsstatus ist für 3 zusätzliche AP-Patienten verfügbar: Bei 2 Patienten ließen sich keine
Mutationen identifizieren, und 1 Patient in
CHR hatte M351T/A
Imatinib-
resistente Mutationen. Von 3 Patienten, von denen frühe zytogenetische Daten verfügbar sind, hatte einer eine geringfügige zytogenetische Antwort (40% Ph+). BMS-354825 wurde bis dato sehr gut vertragen.
BMS-354825 und PCR-Trends im Vergleich mit Imatinib (Abstract Nr. 1008)Bereits früher wurde gezeigt, dass unter
Imatinib-Therapie die Quantitative
PCR (Q-
PCR) mit einer zytogenetischen Antwort korreliert, wobei eine Reduktion der
BCR-ABL-
Transkripte um eine Logstufe mit dem Erreichen einer größeren zytogenetischen Antwort (MCR) entsprachen, und eine Reduktion um zwei Logstufen einem kompletten zytogenetischen Ansprechen (Branford et al, Leukemia 17:2401, 2003).
Von 13 untersuchten
Imatinib-
resistenten/unverträglichen Patienten in chonischer Phase, die mit BMS-354825 an der UCLA behandelt wurden, erreichten vier eine MCR, und dies entsprach nach Q-
PCR einer Reduktion der
BCR-ABL-
Transkripte um ein bis zwei Logstufen. Insgesamt betrug die durchschnittliche Reduktion der
BCR-ABL-
Transkripte nach vier Wochen der Behandlung 32%, eine hohe signifikante Abnahme. Von den neun Patienten, die keine MCR erreichten, hat keiner eine Ein-Log-Reduktion erreicht. Ähnlich wie bei
Imatinib ist eine unter BMS-354825 erreichte MCR in CML in
chronischer Phase mit einer Ein- bis Zwei-Log-Reduktion der
BCR-ABL-
Transkripte verbunden.
Resistenzen unter BMS-354825 (Abstract Nr. 552)In diesem Test sollte herausgefunden werden, ob es BMS-354825-
resistente Zellklone gibt. Die Untersuchung zeigte, dass es vier mögliche Stellen für Punktmutationen bei BMS-354825 gibt, während bei
Imatinib 20 existieren.
Mutationen an den Stellen L248, T315 und F317 lösten
Resistenz gegen BMS-354825 aus und wurden bereits bei Imatinibresistenz identifiziert. Eine
Mutation bei V299 stellt eine neuartige Resistenzart dar. Interessanterweise ist die
Mutation F317V
resistent gegen BMS-354825, wird aber durch
Imatinib erreicht, wodurch möglicherweise eine Kombination von
Imatinib und BMS nützlich sein kann, um die Bildung von
Resistenzen zu verhindern.
Quelle:ASH-Abstracts auf abstracts2view.com (englisch, kostenlose Registrierung erforderlich)
Hinweis: Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf sachliche Richtigkeit.
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Thrombozytopenie
Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Proliferation
Vermehrung von Zellen
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Zytopenie
Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Kohorte
Gruppe von Patienten mit vergleichbaren Symptomen oder anderen Gemeinsamkeiten, die über eine bestimmte Zeitspanne beobachtet werden.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
GUS
ß-Glucuronidase ist ein Enzym
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Kohorte
Gruppe von Patienten mit vergleichbaren Symptomen oder anderen Gemeinsamkeiten, die über eine bestimmte Zeitspanne beobachtet werden.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.