ASH: Anhaltende Remissionen mit IFN-Erhaltungstherapie nach Remission mit Glivec

Published on 27.07.2010, 12:19

Von Jan Geissler

Eine auf der ASH-Jahrestagung nächste Woche vorgestellte Studie aus Mannheim berichtet über eine hohe Rate verbesserter oder kontinuierlicher molekularer Remissionen bei 17 von 20 Patienten (85 %) unter Interferon-Monotherapie nach vorausgehender Induktion mit Imatinib/Interferon. Dies legt eine bislang unerkannte förderliche Rolle von Interferon bei der Erhaltungstherapie nach Imatinib-vermittelter Tumorreduktion nahe und könnte die zukünftige CML-Therapie beeinflussen.

Die meisten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) erleiden nach dem Abbrechen von Imatinib (IM, Glivec/Gleevec) einen Rückfall. Somit schlagen neueste Empfehlungen eine lebenslange Imatinib-Therapie auch bei denen vor, die vollständig molekulare auf die Behandlung ansprechen. In Hinblick auf potentielle Langzeit-Nebenwirkungen besteht allerdings eine Sorge bezüglich einer Tyrosinkinase-Hemmung. Folglich wären Strategien zur Vermeidung einer permanenten Kinase-Hemmer-Therapie von erheblichem klinischem Wert. 

Interferon (IFN) löst, im Gegensatz zu Imatinib, eine autologe antileukämische Immunantwort aus, um CML zu kontrollieren, und das Absetzen von IFN bei vollständigen zytogenetischen Respondern wird nicht mit einem Rückfall bei einem maßgeblichen Prozentsatz der Patienten in Verbindung gebracht. Wir versuchten daher, Wirksamkeit und Verträglichkeit einer IFN-Erhaltungs-Immunotherapie nach Imatinib/IFN-Induktion bei Patienten, bei denen gerade CML in chronischer Phase diagnostiziert wurde, zu bestimmen. Zwanzig Patienten (14 m, 6 w; Durchschnittsalter 44,6, von 23,5 – 74,1 Jahren) wurden untersucht. Der Hasford-Score zeigte Erkrankungen mit niedrigem (n = 13), mittlerem (n = 6) und hohem Risiko (n = 1). Es wurde eine IM-Therapie für 2,4 Jahre (0,2 – 4,9) zusammen mit PEG-IFN2a (Pegasys, n = 17) oder IFN2a (Roferon, n = 3) angeordnet. 

Die Erhaltungstherapie bestand aus PEG-IFN (n = 16) oder IFN (n = 4). Die Dosis wurden je nach Reaktion und Tolerabilität angepasst und lag zwischen 135 g PEG-IFN alle drei Wochen bis 180 g PEG-IFN einmal wöchentlich oder alternativ zwischen 2 bis 5 mal 3 Millionen Einheiten IFN/Woche. Imatinib wurde aufgrund von Nebenwirkungen (n = 5) oder auf individuellen Wunsch der Patienten abgesetzt und es wurde zugestimmt (n = 15). Zur Zeit des Imatinib-Absetzens befanden sich 19 Patienten in vollständiger zytogenetischer Remission und ein Patient zeigte keinerlei zytogenetisches Ansprechen. Weitgehendes molekulares Ansprechen wurde in den Leukozyten im Venenblut von 16 Patienten bestimmt, einschließlich eines Patienten mit nicht nachweisbaren BCR-ABL-Transkripten. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 1,2 Jahren (von 0,1 – 3,1), zeigten 15 Patienten weitgehendes molekulares Ansprechen, sieben davon waren vollständig. 

Eine Verbesserung der molekularen Antwort wurde bei sieben und ein stabiler Zustand bei zehn Patienten beobachtet. Mittels 6-wöchiger Bewertungen der BCR-ABL-Expression wurde ein allmählicher molekularer Rückfall bei drei Patienten beobachtet. Alle rezidivierenden Patienten sprachen auf eine erneute Imatinib-Gabe an. Zur Zeit des Imatinib-Absetzens und während der IFN-Erhaltungstherapie wurde die Myeloblastin (Proteinase-3, PR3) mRNA-Expression bestimmt und mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Transkripten als internem Standard verglichen. Während der IFN-Monotherapie stiegen die durchschnittlichen Raten von PR3/G6PD von 0,06 % (von 0,02 – 3,5) auf 0,14 % (0,03 – 1,4; p = 0,03). 

Die IFN-Antwort wurde mit der Entdeckung von autoreaktiven PR3-spezifischen T-Lymphozyten während der IFN-Erhaltungstherapie in Verbindung gebracht, die mittels eines Tetramer-Assays bei 7 von 8 Patienten bestimmt wurde, was nahe legt, dass PR3-spezifische, zytotoxische T-Lymphozyten zu einer IFN-vermittelten antileukämischen Immunität beitragen. 

Zusammenfassend vermelden die Forscher stark verbesserte oder kontinuierliche molekulare Remissionen bei 17 von 20 Patienten (85 %) auf IFN-Monotherapie nach vorausgehender Induktion mit IM/IFN. Dies legt eine bislang unerkannte förderliche Rolle von IFN bei der Erhaltungstherapie nach Imatinib-vermittelter Tumorreduktion nahe und kann die zukünftige CML-Therapie beeinflussen.

Quelle: ASH-Abstract 2007 Nr. 28. Autor: Andreas Hochhaus und Team, Deutschland