Bcl-2 Inhibitor BGB 11417

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Alan
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Bcl-2 Inhibitor BGB 11417

Beitrag von Alan » 05.12.2022, 17:17

Zur Info,

2 Eine Phase-1-Studie mit dem neuartigen B-Zell-Lymphom-2 (Bcl-2)-Inhibitor Bgb-11417 als Monotherapie oder in Kombination mit Zanubrutinib (ZANU) bei Patienten (Pts) mit CLL/SLL: Vorläufige Daten
Hintergrund/Einführung: Die Wirksamkeit von Bcl-2-Inhibitoren zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie/des kleinen lymphatischen Lymphoms (CLL/SLL) wurde durch die Zulassung von Venetoclax bei pts mit CLL/SLL über alle Therapielinien hinweg nachgewiesen. Die damit verbundenen unerwünschten Ereignisse (UEs) und das Auftreten vonBCL2-Mutationen, die zu Resistenzen führen, können jedoch den Nutzen von Venetoclax einschränken. BGB-11417 ist ein hochselektiver Bcl-2-Inhibitor mit einer Wirksamkeit >10-fachen der Wirksamkeit von Venetoclax in biochemischen Assays. Die Monotherapie BGB-11417 ist tolerierbar.
Methodik: In separaten Monotherapie- und Kombinationstherapie-Kohorten erhielten die PTS eskalierende Dosen von BGB-11417 (40, 80, 160, 320 oder 640 mg QD) mit einem Anstieg auf die beabsichtigte Zieldosis, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS) zu minimieren. In Kombinationstherapie-Kohorten erhielten die PTS ZANU (320 mg QD oder 160 mg zweimal täglich) ab 8-12 Wochen vor BGB-11417. Die dosislimitierende Toxizität für jede Kohorte wurde durch ein Bayes'sches logistisches Regressionsmodell während des Dosisanstiegs bis Tag 21 bei der beabsichtigten Dosis bewertet. Nebenwirkungen wurden gemäß Common Terminology Criteria for AEs v5.0 gemeldet. Die minimale Resterkrankung (MRD) wurde von einer europäischen Forschungsinitiative zum CLL-Durchflusszytometrie-Assay bewertet.

Befund: Bis zum 15. Mai 2022 wurden 50 Punkte mit CLL behandelt: 6 Monotherapie (alle rezidiviert/refraktär [Beleg / R]) und 44 Kombination (22 R / R; 22 Behandlung naiv [TN]). Die Monotherapie-CLL-Kohorte erhielt BGB-11417-Dosen bis zu 160 mg. Basierend auf neuen Sicherheitsdaten aus anderen Kohorten erhielten PTs in Kombinationskohorten mit R/R CLL BGB-11417 bis zu 640 mg und pts mit TN CLL bis zu 320 mg (Daten beinhalten 8 Punkte in ZANU-Vorbehandlung, die noch nicht mit BGB-11417 dosiert waren). MTD wurde noch für keine CLL-Kohorte erreicht, die Dosiseskalation ist im Gange. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,5 Monate (Bereich 8,5-18,3) für die Monotherapie und 5,8 Monate (Bereich 0,2-10,5) für die Kombination.

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TEAEs) über alle Dosen hinweg sind in derTabelle aufgeführt. Unter Monotherapie waren Zytopenien die häufigsten TEAEs (≥50%), mit 33% Grad ≥3. Mit Kombination waren Kontusion, Neutropenie und niedriggradige gastrointestinale Toxizität die häufigsten TEAEs (≥22,7%); Neutropenie war der häufigste Grad ≥3 TEAE (11,4%) mit 5 Punkten. Keine pts brach die Monotherapie ab, und 1 pt abgebrochene Kombinationsbehandlung (Krankheitsprogression; Richter-Transformation). Nur 1 Hochrisiko-PT mit CLL unter Monotherapie hatte Labor-TLS, das ohne Intervention abklang (Gesamtlabor-TLS ≤2%). Es wurde kein klinisches TLS berichtet. Durchfall war meist Grad 1 und Grad ≥3 wurde nicht gesehen.

Obwohl die Wirksamkeitsdaten früh sind, hatten die meisten PTs mit CLL / SLL eine bemerkenswerte Verringerung der absoluten Lymphozytenzahl (ALC) mit Antworten, die bei Dosen von nur 1 mg beobachtet wurden (Abbildung), was mit einer verbesserten Wirksamkeit von BGB-11417 gegenüber Venetoclax übereinstimmt. Vier Ansprechen (66%, partielles Ansprechen [PR] oder besser) und 32 Ansprechen (72,7%, PR mit Lymphozytose oder besser) wurden mit Mono- bzw. Kombinationstherapie beobachtet. MRD-Daten sind früh: von 4 auswertbaren MRD-Punkten bei 160 mg hatten 3 Punkte (2 Monotherapie; 1 Kombination) eine periphere Blut-CLL-Zahl <10-424 Wochen nach BGB-11417 Initiierung.

Schlussfolgerung: Diese vorläufigen Daten zeigen, dass BGB-11417 allein oder in Kombination mit ZANU bei den meisten Patienten gut vertragen wurde. Neutropenie Grad ≥3 war ungewöhnlich und beherrschbar. Die Wirksamkeit wird durch die rasche Reduzierung der ALC während des Hochlaufs unterstützt, und die Daten zum frühen Ansprechen sind vielversprechend. TLS-Raten sind niedrig; Die prophylaktischen Maßnahmen und der Ramp-up-Zeitplan scheinen TLS in allen getesteten Dosisstufen angemessen zu mildern. Reife MRD-Daten stehen noch aus, und mit Venetoclax behandelte CLL/SLL-Kohorten werden bald für die Aufnahme in die Studie geöffnet sein.
Gruß Alan

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