Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

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Alan
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Re: Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

Beitrag von Alan » 06.04.2021, 19:14

Zur Info !

Loxo - 305 jetzt Pirtobrutinib .

Derzeit verfügbare BTK-Inhibitoren - Ibrutinib , Acalabrutinib (Calquence) und Zanubrutinib (Brukinsa) - sind kovalent, was bedeutet, dass sie permanent an BTK binden. Dies ist ein Problem, da es Druck auf die Krebszellen ausübt, neue Wege zum Wachstum zu finden, und das Medikament nicht mehr wirksam ist.
Pirtobrutinib hingegen ist ein hochselektiver nichtkovalenter, reversibler Inhibitor . Das heißt, es ist in der Lage, an die Aktivität von BTK zu binden und diese zu blockieren und sich dann selbst freizugeben. Dies ermöglicht es den CLL- und Lymphomzellen, die Resistenz gegen die kovalenten BTK-Inhibitoren erworben haben, erneut zu reagieren.

Der leitende Studienautor Dr. Anthony Mato, Hämatologe-Onkologe am Memorial Sloan Kettering Krebszentrum (MSKCC) in New York City.

Er fügte hinzu: „Ich gab Patienten dieses Medikament in einer Menge von 25 mg, die zuvor fünf Therapien erhalten hatten, und ich sah ein Ansprechen. Ich habe mit anderen Wirkstoffen gearbeitet, die ähnlich waren und nicht die gleiche Erfahrung hatten. Daher hatte dieses Molekül etwas wirklich Einzigartiges frühzeitig.
Gruß Alan

Peter3012
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Re: Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

Beitrag von Peter3012 » 24.01.2021, 15:27

Hallo,

ergänzend eine deutschsprachige Information über die auf dem ASH2020 vorgestellten Neuerungen:
https://www.medmedia.at/congress-x-pres ... leukaemie/

Viele Grüße
Peter

Alan
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Re: Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

Beitrag von Alan » 22.01.2021, 19:05

Hallo HH20,

dieser Cll - Verlauf betrifft den CLL - Pat. Robert Levis ! ( siehe den Text unter dem Beitrag. )
Ich hätte den Namen des Pat. am Anfang des Beitrags bereits erwähnen sollen, daher dieses Missverständnis.

Der Beitrag sollte ein Beispiel sein wie der Pat. Robert Levis seine CLL verwaltet hat und immer einen Schritt der CLL voraus war.

Mein CLL -Verlauf : Verdacht auf CLL 05.1998 beim Internisten. 12/98 Bestätigung der CLL beim Hämatologen nach Knochenmark - Biopsie. Erstlinienbehandlung 10/2007 4 Zyklen FC . Zu diesem Zeitpunkt Zap 70 negativ, Del.11q .
Zweilinientherapie 11/2012 FCR , 2.Zyklus abgebrochen , danach 4 Zyklen Rituximab Mono .
Abgebrochen der zweite Zyklus FCR wegen verspätetem Bescheid vom iFISH mit der Angabe erstmals
17p Del. Darauf hin wurde der zweite Zyklus FCR abgebrochen. 09/2014 Beginn der Ibrutinib- Therapie bis laufend. Ich hatte 05/2006 eine Gürtelrose . ( Kann bei CLL öfter auftreten )
Gruß Alan

HH20
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Re: Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

Beitrag von HH20 » 22.01.2021, 17:45

Hallo Alan,

mir war dein ganzer Krankheitsverlauf nicht bekannt. Bisher hatte ich es so Im Forum gelesen, dass Du ibrutinib seit 2014 nimmst.
BTK mutiert bedeutet, dass die Bindestelle für Ibrutinib nicht mehr vorhanden ist und die Cll demnächst eine Resistenz gegen obrutinib hat, daher die Teilnahme an der loxo Studie?

Ist dies bei einer Kontrolluntersuchung bemerkt worden oder machte sich der eine lymphknoten zuerst bemerkt?

Toi toi toi weiterhin.

Gruß

Alan
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Re: Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

Beitrag von Alan » 19.01.2021, 17:22

Hallo HH20,

Für viele von uns mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) versucht die Krankheit immer wieder, wiederzukommen. Das war meine Erfahrung seit der Diagnose im Jahr 2002. Bis 2012, nach der FCR im Jahr 2008, fiel meine CLL zurück und wurde von 13q auf die aggressivere 17p- umgestellt. Vielleicht lag der 17p-Klon zugrunde.

Zu dieser Zeit zeigte Ibrutinib bemerkenswerte Ergebnisse für die Behandlung von CLL. Ich habe mich für eine randomisierte Studie (Ofatumumab vs. Ibrutinib) bei Penn Medicine in Philadelphia angemeldet. Leider hat das Ofatumumab nichts getan, um das Fortschreiten meiner CLL aufzuhalten, und noch schlimmer, Pharmacyclics hat die Patienten nicht auf Ibrutinib umgestellt.

Ende 2012 stieg meine CLL mit 30 tastbaren Lymphknoten, einem gepackten Knochenmark und abnehmenden Blutplättchen (<50.000 pro µl) und Hämoglobin (<7,0 g / dl) rasch an.

Ich war in einem schlechten Zustand, mit 3-4 Pfund. der Tumorlast. Glücklicherweise war ich bei Penn Medicine, die nach ihrem CAR-T-Erfolg mit drei CLL-Patienten im Jahr 2010 die erste CAR-T-Dosierungsstudie eröffneten. Ich habe mich 2013 für die CAR-T-Studie angemeldet.

Nach der Apherese zur Sammlung meiner T-Zellen erhielt ich im März 2013 meine gentechnisch veränderten CAR-T-Zellen. Ungefähr eine Woche später wurde ich mit grippeähnlichen Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert. Die Zytokinsturmreaktion war intensiv und dauerte 8 Tage. Ich habe ungefähr 18 Pfund verloren. Am Tag 10 brach das Fieber und alle 30 Lymphknoten waren wieder normal groß. Mein Knochenmark wurde ebenfalls gereinigt und mein Blutplättchen- und Hämoglobinblutbild kehrte langsam in den normalen Bereich zurück. Eine Knochenmarkbiopsie einen Monat später zeigte keine nachweisbaren CLL-Zellen… eine vollständige Remission!

Unnötig zu erwähnen, dass ich erstaunt war, wie schnell meine CLL gelöscht worden war. Kurz danach traf ich mich mit Carl June, David Porter und Mitgliedern ihrer Forschungs- und medizinischen Teams von Penn Medicine, um ihnen für die Rettung meines Lebens zu danken.

Erinnerst du dich, dass ich gesagt habe, CLL versucht immer wieder zurückzukommen? Nun, das hat es getan. Bis 2016 waren meine CAR-T-Zellen nicht nachweisbar und meine CLL trat mit langsamer Progression wieder auf, aber der 17p-Klon war immer noch da. Ich nahm 2017 Ibrutinib ein, das jetzt von der FDA zugelassen war, und nahm später in diesem Jahr an einer zweiten experimentellen CAR-T-Studie bei Penn Medicine teil. Der zweite CAR-T-Versuch verlief reibungslos. Meine Zytokinreaktion war schwach - nur ein Tag mit leichtem Fieber und kein Krankenhausaufenthalt erforderlich. Es war fast so, als hätte ich eine schlechte Charge CAR-T-Produkt erhalten oder vielleicht waren meine T-Zellen gealtert und nicht mehr so ​​aktiv wie zuvor. Ich hatte aufgrund des Ibrutinib-Effekts eine sehr geringe Tumorlast, aber immer noch ~ 20% Markinfiltration. Das Ergebnis war eine teilweise Remission, bei der die CLL in meinem Knochenmark auf <5% reduziert wurde, aber die in mich infundierten CAR-T-Zellen starben nach 2-3 Monaten ab.

Es ist 2020 und meine CLL kommt zurück, mit zunehmender ALC und einem kleinen geschwollenen Lymphknoten in meinem linken Schlüsselbein. Es stellt sich heraus, dass mein BTK-Pfad mutiert ist. Ibrutinib scheint immer noch daran zu arbeiten, das Fortschreiten der CLL zu verlangsamen, aber jetzt ist es Zeit für Plan E.

Ich plane, mich für eine weitere klinische Studie mit LOXO-305 anzumelden, einem nicht kovalent bindenden BTK-Inhibitor, der vielversprechende Ergebnisse bei CLL zu zeigen scheint. Ich habe eine Basis-Knochenmarkbiopsie für den 9. November 2020 geplant, bevor ich mit der Studie beginne.

Venetoclax ist eine Option, aber ich werde diese in Reserve halten (Plan F), falls ich eine Salvage-Therapie benötige, falls meine CLL erneut durchbricht, was meiner Erfahrung nach der Fall sein wird.

Letztendlich ist mein Plan, Zeit zu gewinnen, während Genforscher aus den Bereichen Biopharma und translationale Medizin eine CAR-T- oder BITE-Lösung (bispecific T cell engager) perfektionieren, um CLL endgültig zu schlagen. Es wird passieren. In der Zwischenzeit spiele ich Golf, fahre Fahrrad, fahre Ski, genieße die Zeit mit Enkelkindern und freue mich auf eine COVID-freie Welt.

Robert Levis ist Mitglied des Board of Directors der CLL Society und Mitglied des Leadership Council des Abramson Cancer Center Director bei Penn Medicine. Er ist auch in der Biopharmaindustrie und in Universitätsforschungskrankenhäusern für Initiativen zur Patientenvertretung und neue wissenschaftliche Fortschritte von CAR T tätig. Bei ihm wurde 2002 CLL diagnostiziert.

Gruß Alan

Alan
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Re: Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

Beitrag von Alan » 19.01.2021, 17:14

Hallo HH20,

unter Rücklaufquote von 80 % z.B. verstehe ich ,wenn 100 Pat. einen Fragebogen zugeschickt bekommen, und 80 Pat. schicken ihn ausgefüllt zurück.
In dieser Studie wurden 170 CLL – Pat. untersucht und behandelt , Rücklaufquote für alle 63 % gleich 107 Pat. haben auf die Therapie angesprochen.
Rücklaufquote nach mehr als 6 Mon. 86 % gleich 146 Pat. haben auf die Therapie angesprochen in diesem Zeitraum ( gleich ORR ) . 323 Pat . wurden in der Studie insgesamt aufgenommen , mit verschiedenen B- Zell-Lymphomen , alle stark vorbehandelt auch mit Rückfällen mit Venetoclax , CAR– Therapie und SZT .
Eine CR oder PR – Antwort ist natürlich sehr wichtig, aber es geht mir darum , dass erstmals CLL – Pat. mit hohem Risiko mit 17 p Del. und Tp53 Mutation nach Rückfall mit Ibrutinib weiterhin auf einem BTK - Inhibitor Therapie verbleiben können. Entscheidend ist es , der CLL einen Schritt voraus zu sein, wenn dies uns die Forschung ermöglicht.
( siehe nächsten Beitrag)
Gruß Alan

HH20
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Re: Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

Beitrag von HH20 » 14.01.2021, 18:02

Hallo Alan,

vielen Dank für diese Mitteilung. Das sind gute Aussichten/Alternativen. Hoffentlich bleibt die Entwicklung weiterer Medikamente nie stehen oder verlangsamt sich, sodass die CLL zeitnah geheilt werden kann.

Mit „Rücklaufquote“ ist die Ansprechrate gemeint?
Gibt es Informationen zur Kompletten oder partiellen Remission?


Danke & Gruß

Alan
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Re: Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

Beitrag von Alan » 14.01.2021, 16:47

Hallo Thomas,
Dr. Jennifer Brown diskutiert BTK-Inhibitoren 

Die kovalente Bindung ist eine sehr enge Form der chemischen Bindung, bei der die Elektronen zwischen Wirkstoff und Ziel geteilt werden.

Wenn Ibrutinib oder wahrscheinlich die meisten anderen BTK-Inhibitoren die Fähigkeit verlieren, BTK kovalent zu binden, weil sich seine spezifische Bindungsstelle von C-481 zu S-481 ändert, wird vorausgesagt, dass die Arzneimittel ihre Wirksamkeit verlieren. Etwas, das anders bindet oder BTK anders blockiert, hätte dieses Problem nicht und könnte funktionieren, wenn ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib versagt.

In einer mündlichen Präsentation während der ASH 2020 diskutierte Dr. Anthony Mato LOXO-305, ein BTKi (Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor) der neuen Generation, das einen Schlüsselschritt im B-Zell-Rezeptor (BCR) -Pfad blockiert. Auf diese Weise werden überlebensfördernde und „Homing“ -Nachrichten an die CLL-Zellen blockiert, wodurch die Krebszellen gezwungen werden, ihre Schutznischen in den Lymphknoten und im Knochenmark zu belassen und in den Blutkreislauf zu schweben und schließlich zu sterben.
Ibrutinib war das erste zugelassene BTKi und revolutionierte die Behandlung von CLL aufgrund seiner Fähigkeit, bei den meisten Patienten, einschließlich Patienten mit Hochrisikomerkmalen wie del 17p oder TP53, eine dauerhafte Reaktion zu erzielen.
Insbesondere in der rezidivierten und refraktären Umgebung können einige CLL-Zellen möglicherweise der Hemmung durch Ibrutinib und andere ähnliche BTKis wie Acalabrutinib und Zanubrutinib entgehen . Die häufigste Art und Weise wie dies geschieht , ist durch eine Mutation in der Bindungsstelle des Medikaments an C481   wodurch diese Medikamente weitgehend wirkungslos werden.
LOXO-305 bindet "reversibel" und scheint nicht von Änderungen an der C481-Bindungsstelle betroffen zu sein. Es bleibt in der Lage, BTK auszuschalten, wenn die irreversiblen Bindemittel nicht mehr wirksam sind.
Dr. Mato diskutiert die CLL-Daten aus der BRUIN-Studie, der ersten In-Human-Studie mit LOXO-305 für CLL und NHL (Non-Hodgkin-Lymphome).
170 CLL-Patienten wurden untersucht.
80% hatten Ibrutinib oder Acalabrutinib erhalten.
200 mg ist die tägliche Dosis.
Müdigkeit, Durchfall und Blutergüsse waren die einzigen Nebenwirkungen über 10%.
<1% hatten Vorhofflimmern.
Rücklaufquote für alle 63%. Betrachtet man nur die Patienten, die nach> 6 Monaten oder länger untersucht wurden und dem Arzneimittel etwas Zeit zur Arbeit gaben, stieg die Rücklaufquote auf 86%.
94% der Befragten nehmen immer noch Drogen.
Die Patienten reagierten gut, auch wenn sie mehrere andere Medikamente versagten und keine Optionen mehr hatten.
Erste Untersuchung eines BTK-Inhibitors nach Versagen eines anderen BKI-Inhibitors.

Meine Meinung : Loxo 305 könnte nach Zulassung was möglicherweise noch 2 Jahre dauert , die erste Therapie sein , mit der CLL Pat. , näher an die Therapiemöglichkeiten bei CML sich annähern.

Gruß Alan

Alan
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Re: Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

Beitrag von Alan » 14.12.2020, 17:30

Hallo Thomas
ja, das ist ein schwieriges Thema !

Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib sind kovalente BTK - Inhibitoren und binden an der Bindestelle C481S irreversibel ( nicht umkehrbar , nicht rückgängig zu machen, in einer Richtung ablaufend )).

Loxo - 305 und ARQ -531 sind nicht kovalente BTK - Inhibitoren und binden an anderer Bindestelle jedoch reversibel ( ist umkehrbar , Umkehr eines Vorganges einer Entwicklung in beiden Richtungen ablaufend ) .
Über LOXO-305

Kopie von Loxo Oncology

LOXO-305 ist ein experimenteller, oraler, hochselektiver, nicht kovalenter Bruton-Tyrosinkinase (BTK) -Hemmer. BTK spielt eine Schlüsselrolle im Signalweg des B-Zell-Antigenrezeptors, der für die Entwicklung, Aktivierung und das Überleben normaler weißer Blutkörperchen, die als B-Zellen bekannt sind, und maligner B-Zellen erforderlich ist. BTK ist ein validiertes molekulares Ziel, das bei zahlreichen B-Zell-Leukämien und Lymphomen gefunden wird, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie, Mantelzell-Lymphom, Waldenström-Makroglobulinämie und Randzonen-Lymphom. Derzeit verfügbare BTK-Inhibitoren hemmen die BTK irreversibel, und die Langzeitwirksamkeit dieser Therapien kann durch erworbene Resistenz begrenzt werden, am häufigsten durch BTK-C481-Mutationen. Bei schnell wachsenden Tumoren mit inhärent hohen BTK-Umsatzraten Resistenz gegen kovalente BTK-Therapien kann das Ergebnis einer unvollständigen Zielhemmung sein. LOXO-305 wurde entwickelt, um BTK reversibel zu binden, unabhängig von der BTK-Umsatzrate eine konstant hohe Zielbedeckung zu erzielen, die Aktivität in Gegenwart der von C481 erworbenen Resistenzmutationen zu erhalten und Off-Target-Kinasen zu vermeiden,
Gruß Alan

Thomas55
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Re: Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

Beitrag von Thomas55 » 14.12.2020, 07:56

Hallo Alan,
einmal Danke für Deine Infos. Aber es ist für Laien - und möglicherweise auch für "normale" Onkologen keine "leichte" Kost. Da ich "kovalent" wohl googeln konnte aber trotzdem nicht richtig verstanden habe meine Frage : ist Ibrutinib ein "kovalenter BTK Inhibitor" ?
Gruß
Thomas

PS Wegen dem blöden Corona fehlt unserer SHG auch dieses Jahr ein Fachmann der uns über die neuen ASH Dinge aufklärt. Vermutlich kann unsere Gruppe ohnehin erst im zweiten Halbjahr 2021 neu starten.

Alan
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Loxo- 305 nicht kovalenter BTK- Inhibitor

Beitrag von Alan » 13.12.2020, 16:18

Zur Info !
Loxo Oncology at Lilly gibt auf der Jahrestagung der American Society of Hematology aktualisierte Daten aus der klinischen BRUIN-Studie der Phase 1/2 für LOXO-305 bei chronischer lymphatischer Leukämie und kleinem lymphatischem Lymphom bekannt
62% Gesamtansprechrate bei BTK-vorbehandelten CLL / SLL-Patienten, Anstieg auf 84% bei Patienten, die 10 oder mehr Monate lang nachbeobachtet wurden; konsistente Rücklaufquoten unabhängig vom Grund für das vorherige Absetzen der BTK oder den Status der BTK-Mutation

Ähnliche Gesamtansprechraten wurden bei Patienten beobachtet, die zuvor mit allen verfügbaren Therapieklassen behandelt wurden (Chemotherapie, Anti-CD20-Antikörper, BTK-Inhibitoren, BCL2-Inhibitoren, PI3K-Delta-Inhibitoren).

94% der ansprechenden Patienten sprechen weiterhin an und erhalten eine Therapie

Das Phase-3-Programm für CLL / SLL soll 2021 eingeleitet werden, einschließlich einer Kopf-an-Kopf-Studie zur Überlegenheit, in der LOXO-305 mit Ibrutinib verglichen wird.
"Die auf der ASH präsentierten Daten zeigen ein unglaublich ermutigendes und konsistentes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil für LOXO-305 bei stark vorbehandelten CLL- und SLL-Patienten, unabhängig von früheren Therapien, Gründen für den Abbruch dieser Therapien oder dem Vorhandensein von Resistenzmutationen", sagte er Anthony Mato , MD, Direktor des CLL-Programms am Memorial Sloan Kettering Cancer Center und der präsentierende Autor. "Wir benötigen zunehmend neue Therapien für Patienten, die zuvor mit einem kovalenten BTK-Inhibitor behandelt wurden. Mit LOXO-305 können wir möglicherweise weiterhin Patienten derselben biologischen Klasse behandeln, bevor wir kompliziertere therapeutische Ansätze versuchen."

"Die LOXO-305-Daten übertreffen weiterhin unsere Erwartungen und wir sind sehr gespannt, was diese Daten für Patienten mit CLL und SLL bedeuten könnten", sagte Dr. David Hyman , Chief Medical Officer von Loxo Oncology bei Lilly. "Diese neuen Daten untermauern unsere These, dass der reversible Bindungsmodus, die hohe Selektivität und die robuste Pharmakologie des Arzneimittels eine differenzierte Behandlungsoption für B-Zell-Leukämien und Lymphome bieten. Wir sind bestrebt, 2021 ein Phase-3-Programm zu initiieren."
Bis zum 27. September 2020 wurden 323 Patienten in die Studie aufgenommen, darunter 170 mit CLL / SLL, 61 mit Mantelzelllymphom (MCL), 26 mit Waldenström-Makroglobulinämie und 66 mit anderen B-Zell-Lymphomen. Die CLL / SLL-Patienten hatten einen Median von drei früheren Therapielinien erhalten, wobei 86% einen früheren BTK-Inhibitor, 90% einen Anti-CD20-Antikörper, 82% eine Chemotherapie, 34% Venetoclax, 21% einen PI3K-Inhibitor, 6% CAR- erhielten. T-Therapie und 2% eine allogene Transplantation.

Pharmakokinetische Analysen während der Dosiserhöhung zeigten konsistente dosisproportionale Expositionen mit geringer Variabilität zwischen Patienten über den gesamten Dosierungsbereich von 25 mg bis 300 mg täglich. Dosen von 100 mg QD und mehr überstiegen die BTK IC90-Zielabdeckung für das gesamte Dosierungsintervall. Die Reaktionen wurden ab der ersten Dosisstufe beobachtet.

Die bei ASH präsentierten Wirksamkeitsdaten basieren auf Bewertungen der Reaktion der Prüfer. Die Patienten wurden als wirksamheitsbewertbar angesehen, wenn sie mindestens eine Bewertung des Ansprechens nach Studienbeginn hatten oder wenn sie die Behandlung vor ihrer ersten Bewertung des Ansprechens nach Studienbeginn abbrachen. Bei 139 Patienten mit CLL / SLL, die über alle Dosisstufen hinweg mit Wirksamkeit bewertet werden konnten, antworteten 88, darunter 69 Teilantworten (PR), 19 Teilantworten mit anhaltender Lymphozytose (PR-L), 45 stabile Erkrankungen (SD) und eine fortschreitende Erkrankung (PD) ), fünf wurden vor ihrer ersten Bewertung der Reaktion abgebrochen und als nicht auswertbar (NE) eingestuft, was zu einer Gesamtansprechrate (ORR) von 63% (95% CI: 55-71) führte. Die ORR war in verschiedenen Untergruppen von Patienten konsistent, einschließlich:
Bei den 121 mit Wirksamkeit bewertbaren BTK-vorbehandelten Patienten betrug die ORR 62% (95% CI: 53-71) und stieg bei Patienten nach 10 Monaten oder länger auf 84% (21/25). Diese Vertiefung der Reaktion im Laufe der Zeit steht im Einklang mit anderen BTK-Inhibitoren und legt nahe, dass sich das allgemeine Wirksamkeitsprofil von LOXO-305 durch zusätzliche Nachuntersuchungen weiter verstärken wird.
Die ORR war bei Patienten ähnlich, die zuvor einen kovalenten BTK-Inhibitor wegen Progression (67% [53/79]) gegenüber Toxizität oder einem anderen Grund (52% [22/42]) abgesetzt hatten.
Die ORR war auch bei denen mit einer BTK C481-Mutation (71% [17/24]) und bei denen ohne (66% [43/65]) ähnlich.
Bei Patienten, die zuvor eine Chemoimmuntherapie, einen kovalenten BTK-Inhibitor und einen BCL-2-Inhibitor erhalten hatten, betrug die ORR 69% (27/39).
Bei Patienten, die zuvor alle fünf Klassen der verfügbaren CLL / SLL-Therapie erhalten hatten, einschließlich einer vorherigen Chemoimmuntherapie, eines kovalenten BTK-Inhibitors, eines BCL-2-Inhibitors und eines PI3K-Inhibitors, betrug die ORR 58% (7/12).
Bei den 28 Patienten mit einer 17p-Deletion, einer TP53-Mutation oder beidem betrug die ORR 79% (22/28).
Zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung verbleiben 88% aller CLL / SLL-Patienten unter LOXO-305. Das mediane Follow-up für die Wirksamkeit auswertbare CLL / SLL-Patienten betrug sechs Monate. Von den 88 ansprechenden CLL / SLL-Patienten bleiben alle außer fünf in Therapie (vier fortgeschritten und einer erreichte eine PR und wurde elektiv abgebrochen, um eine Transplantation durchzuführen). Der am längsten ansprechende ansprechende Patient setzt die Behandlung nach 17,8 Monaten fort.

Sicherheitsdaten wurden für die gesamte eingeschriebene BRUIN-Population vorgelegt. Von allen 323 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Müdigkeit (20%), Durchfall (17%) und Prellung (13%) die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, unabhängig von der Zuschreibung. Darüber hinaus waren die Raten von zwei unerwünschten Ereignissen, die üblicherweise mit BTK-Inhibitoren assoziiert sind, atriale Arrythmien und Blutungen, niedrig, wurden von zwei Patienten bzw. einem Patienten erlebt und von den Forschern als nicht mit LOXO-305 verwandt angesehen. Dosisunterbrechungen, -reduktionen und dauerhafte Abbrüche bei arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignissen wurden bei 8%, 2,2% bzw. 1,5% der Patienten beobachtet. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten berichtet und eine maximal tolerierte Dosis (MTD) wurde nicht erreicht.
Darüber hinaus plant Loxo Oncology bei Lilly die Untersuchung von LOXO-305 in therapienaiven CLL / SLL, einschließlich einer globalen, randomisierten klinischen Phase-3-Überlegenheitsstudie zur Untersuchung von LOXO-305 gegenüber Ibrutinib, die voraussichtlich im Laufe des Jahres 2021 beginnen wird.
Gruß Alan

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