An alle,
Lisaftoclax (APG-2575), ein BCL-2-Hemmer, zeigte beeindruckende Ansprechraten bei Patienten mit rezidivierender /refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und anderen hämatologischen Malignomen, ohne die typischen Nebenwirkungen (UEs), die typischerweise bei der Behandlung dieser Patienten auftreten, so Sikander Ailawadhi, MD.

Vorläufige Daten aus einer frühen, ersten Phase-1-Studie am Menschen (NCT03537482) zeigten den klinischen Wirksamkeitsnachweis mit Lisaftoclax mit einer Gesamtansprechrate von gut 80% in einer Kohorte von Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL. Bemerkenswerterweise beobachteten die Forscher keine Inzidenz des Tumorlysesyndroms (TLS), einer häufigen AE mit BCL-2-Inhibitoren, und die maximal tolerierte Dosis (MTD) wurde nicht erreicht. Darüber hinaus induzierte das Medikament einen Nutzen bei einer Reihe von hämatologischen Malignomen.

"Obwohl es sich um eine sehr stark vorbehandelte 36-Patienten-Kohorte handelte, wobei die mittleren vorherigen Therapielinien zwischen 1 und 13 lagen, sahen die Patienten auf der ganzen Linie einen klinischen Nutzen", sagte Ailawadhi. "Die Patienten konnten über einen langen Zeitraum in Behandlung bleiben und haben sogar eine stabile Erkrankung. Tatsächlich sahen wir bei [einem Patienten mit] multiplem Myelom eine geringfügige Reaktion. "
Ailawadhi, Professor für Medizin, Berater, Abteilung für Hämatologie/Onkologie, Abteilung für Innere Medizin; Berater, Abteilung für Krebsbiologie; und Leiter, International Cancer Center, Mayo Clinic, diskutierten das einzigartige pharmakodynamische Profil von Lisaftoclax, die ähnlichen Reaktionen, die in allen Kohorten beobachtet wurden, und die günstige Verträglichkeit des Medikaments.®

Könnten Sie die Gründe für diese Studie mit Lisaftoclax bei Patienten mit CLL und anderen hämatologischen Malignomen diskutieren?®
Ailawadhi: BCL-2-Inhibitoren sind ein sehr wichtiger Mechanismus für hämatologische Malignome im Allgemeinen. Der BCL-2-Inhibitor der ersten Generation, Venetoclax [Venclexta], ist von der FDA für die Behandlung bei verschiedenen Malignomen zugelassen, wie chronische lymphatische Leukämie [CLL] / kleines lymphozytäres Lymphom [SLL], Non-Hodgkin-Lymphom, multiples Myelom, myeloische Malignome und Haarzellleukämie.

Die Begründung für diese Studie war, weiterhin einen BCL-2-Inhibitor zu verwenden, aber einen Wirkstoff zu entwickeln, der in dem Sinne verfeinert wäre, dass er genauso wirken könnte oder hoffentlich sogar besser und vor allem ein viel verträglicheres Sicherheitsprofil aufweist.

In diesem Sinne wurde Lisaftoclax (APG-2575) entwickelt. Lisaftoclax ist ein BCL-2-Inhibitor, hat aber ein sehr ausgeprägtes pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil, [definiert durch seine Fähigkeit], das BCL-2 zu beeinflussen, aber nicht irreversibel an [das Gen, das verlängerte Nebenwirkungen verursachen kann] zu binden. Hoffentlich ist es eine sicherere Alternative, die weiterhin eine ähnliche oder, was noch wichtiger ist, eine bessere Wirksamkeit zeigen wird.

Wie war das Design der Studie und welche Patienten wurden in die Population aufgenommen?
Die Studie umfasste Patienten mit einer Vielzahl von hämatologischen Malignomen, da das Konzept der BCL-2-Hemmung in vielen verschiedenen Krebsdiagnosen aktiv ist. Da es sich bei dieser [Studie] um eine erste Studie am Menschen handelte, begannen die Patienten zunächst mit einer sehr kleinen Dosis, nur 20 mg, erhöhten sich dann aber auf 1200 mg. [Die Studie folgte] einem beschleunigten Dosisniveau-Design. Anfangs wurde 1 Patient mit einer bestimmten Dosis aufgenommen. Wenn es ihnen im ersten Monat ohne Nebenwirkungen gut ging, wurde der nächste Patient auf dem nächsthöheren [Dosis-] Niveau aufgenommen. Dies wurde von 20 mg bis zu 400 mg als beschleunigtes Design verfolgt, einschließlich Patienten mit einem der Malignome.

Wenn die Dosis bei 400 mg] sicher war, was es war, dann wurde die Patientenpopulation in 2 Arme aufgeteilt. In 1 Arm waren Patienten, die ein geringes Risiko für TLS hatten... zum Beispiel multiples Myelom, Waldenström-Makroglobulinämie und bestimmte Arten von niedriggradigen Lymphomen. Die andere Kohorte umfasste Patienten, die ein hohes Risiko für TLS hatten, wie [Patienten mit] CLL, AML und bestimmten Arten von aggressiven Lymphomen. Zu diesem Zeitpunkt wurde das traditionellere 3 plus 3 Phase-1-Studiendesign verfolgt.

Die andere sehr wichtige Sache, die man im Hinterkopf behalten sollte, ist, dass das Medikament als täglicher Ramp-up eingerichtet wurde. Wenn ein Patient mit CLL mit Venetoclax begonnen werden muss, handelt es sich aufgrund dieses TLS-Risikos in der Regel um eine 5-wöchige Erhöhung der Dosis. Bei Lisaftoclax hingegen erfolgte der Ramp-up täglich, so dass die Patienten ihre Zieldosis typischerweise um die 1-Wochen-Marke erreichten. Wie Sie sich vorstellen können, waren 5 bis 7 Tage im Vergleich zu 5 Wochen ein großer Unterschied im Design. Wenn die 2 Kohorten mit dem 3 plus 3-Design ihre MTD oder empfohlene Phase-2-Dosis erreicht haben, wird [die Studie] erweitert, um mehr Patienten aufzunehmen.

Zum Zeitpunkt der Einreichung dieser Daten hatten die [Patienten mit] Hochrisiko-TLS, der CLL/AML-Kohorte, bereits 100 mg erreicht und es gab keine MTD. Dies bedeutet, dass die Patienten sogar 1200 mg vertragen konnten. Die empfohlene Phase-2-Dosis für [Patienten mit] Hochrisiko-TMS betrug 600 mg.

Wir wissen, dass von 200 mg bis 1200 mg durchgehend Reaktionen beobachtet wurden und Nebenwirkungen nicht schlecht waren. Die ganze Idee war, nehmen wir eine Dosis, die toleriert wird und es ist zugänglicher für die Zugabe anderer Medikamente, anstatt Probleme mit Nebenwirkungen zu kreuzen, deshalb sind 600 mg [ist die optimale Dosis]. Seitdem ist sogar in der anderen Kohorte von [Patienten mit] niedrig risikoarmem TLS... Wir befinden uns in beiden Kohorten in der empfohlenen Phase-2-Dosis von 600 mg.

Könnten Sie die Ergebnisse, die wir sowohl bei der Wirksamkeit als auch bei der Sicherheit gesehen haben, näher erläutern?
Wenn wir uns die Wirksamkeit und Sicherheit ansehen, ist es wichtig zu erkennen, dass die Daten von 36 Patienten, die wir auf der iwCLL vorgestellt haben, eine Gruppe aller malignen Erkrankungen zusammen sind. Wenn wir uns diese verschiedenen Malignome ansehen, ist es eine sehr heterogene Gruppe.

Lassen Sie uns in Zukunft über CLL vs. Nicht-CLL-Gruppe von [Patienten] nachdenken. In der Nicht-CLL-Gruppe gab es einen Median von 3 vorherigen Therapielinien mit 1 geringfügigem Ansprechen, das bei [einem Patienten mit] multiplem Myelom beobachtet wurde, aber in den anderen Krankheitsbereichen hatten wir eine Krankheitsstabilisierung. [In einer Population, die] stark vorbehandelt, heterogen war und unterschiedliche Dosisstufen erhielt, bietet [Lisaftoclax] eine Krankheitsstabilisierung, die großartig ist.

Auf der anderen Seite sind in der CLL-Kohorte 12 von 15 Patienten für das Ansprechen auswertbar. Die Gesamtansprechrate in der CLL-Gruppe betrug 80%. Nochmals, wenn ich darüber nachdenke... die verschiedenen heterogenen Populationen, die in CLL zusammengefügt wurden, [wir hatten] eine Rücklaufquote von etwa 80%. In der Nicht-CLL-Gruppe, die alle anderen waren, sahen wir eine Krankheitsstabilisierung in der Mehrheit und einige geringfügige Reaktionen.

Um dies besser zu verstehen, während diese Studie für 2 Kohorten erweitert wird, gibt es spezifische klinische Studien, die begonnen haben [nur Patienten mit] CLL, [eine weitere, die nur Patienten mit] Waldenström einschreibt, und [eine weitere, die nur Patienten mit] Myelom einschreibt.

Was ist für Sie in Bezug auf die klinischen Implikationen und die nächsten Schritte spannend an dieser Studie?
Der aufregendste [Aspekt] ist die Tatsache, dass [Lisaftoclax] klinischen Nutzen und Ansprechen von 200 mg bis 1200 mg zeigte, was ein breites Spektrum ist. Wir konnten definieren, warum [lisaftoclax] kein [ähnliches] AE-Profil wie Venetoclax hat. Wenn man bedenkt, dass wir jetzt wissen, was die sichere Dosis ist, können in Zukunft andere Medikamente kombiniert werden. Basierend darauf haben mindestens 3 verschiedene Studien, die alle krankheitsorientierte internationale Studien für CLL, Myelom und Waldenström sind, alle begonnen und begonnen. Die CLL- und Waldenström-Studien laufen bereits recht gut an, und die Myelomstudie ist auf dem Weg. Das ist die nächste Welle klinischer Studien aus dieser Studie.

Gleichzeitig wird diese klinische Phase-1-Studie bereits erweitert. Wir planen auch, andere Bereiche als die spezifischen 3 Studien [bereits erwähnt] zu untersuchen. Zum Beispiel betrachten wir auch Patienten, die entweder nach Venetoclax eine Krankheitsprogression haben und wie [Lisaftoclax in dieser Situation funktionieren könnte], wie man verschiedene Therapien kombiniert und so weiter. Wir modifizieren diese Phase-1-Studie, während die Phase-2-Studien laufen, unabhängig davon.

Gibt es noch etwas, das Sie zu dieser Studie hinzufügen möchten?
[Unabhängig von] irgendeiner Dosis wurde absolut kein TLS gesehen. Durchfall, Neutropenie, Thrombozytopenie oder andere Nebenwirkungen, die häufig bei BCL-2-Inhibitoren beobachtet werden können, waren bei Lisaftoclax nicht so ausgeprägt.

Diese Droge bringt viele andere Möglichkeiten mit sich. Zum Beispiel können wir einen schnellen Hochlauf durchführen. Könnten wir eine Zukunft von BCL-2-Inhibitoren vorhersehen, in der wir eine vollständig ambulante Behandlung durchführen können, ohne dass Patienten aufgenommen werden müssen, da keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt werden? Könnten wir die Notwendigkeit eines Hochlaufs beseitigen? Das sind sehr provokante Möglichkeiten. Im Moment, um auf der sichereren Seite zu sein, glaube ich nicht, dass wir noch da sind, aber zum ersten Mal [mit] einem BCL-2-Inhibitor gibt uns dieses Medikament plötzlich diese Möglichkeiten und lässt uns denken, dass es nicht mehr undenkbar ist.
Gruß Alan

Hallo HH20,
ja, APG -2575 ist neu, obwohl viele Meds eine langjährige Vorgeschichte haben können. Auf Ergebnisse müssen wir noch warten. Wir sollten jetzt unsere Aufmerksamkeit auf die BTK – Inhibitoren ARQ 531 , Loxo 305 und Vecabrutinib richten, die nicht kovalent ( chemische Bindung ) und reversibel binden, von ihnen wird es in wenigen Tagen neue Ergebnisse aus Studien geben. Bei Ibrutinib – Resistenz nützen uns Acalabrutinib und Zanubrutinib nichts und sind nur eine Option bei Ibrutinib Intoleranz .
Über die Kombi Umbralisib ( TGR – 1202 ) PI3k Inhibitor und Ublituximab ( TG1101 ) CD – 20 monoklonaler Antikörper werden Ergebnisse noch im Jahr 2020 vor liegen.
Die Kombi wurde bereits vorgestellt auf einer internationalen Konferenz in Lugano ( Schweiz ) am 19.06.2015 von Prof. Dr. med. Clemens Wendtner ( Klinikum Schwabing )

Zudem beginnt eine Studie in den USA mit Hoch Potentem BTK Abbau durch die Substanz NRX 0492 als therapeutische Strategie , dies liegt jedoch noch in der Zukunft. Leitender Studien Arzt ist Dr. Adrian Wiestner .

Gruß Alan

Hallo Alan,

das sind gute Nachrichten!
Im Internet finde ich kaum Informationen darüber. In der Liste mit Ibrutinib Alternativen von Nico (2017) findet sich dieses Medikament auch nicht:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... -01834.pdf

Ist es derart neu, dass es bisher kaum jemand auf dem Radar hatte?

Danke und Gruß

Ascentage Pharma gibt den ersten in Europa verabreichten Patienten in der Phase Ib / II-Studie zum Bcl-2-Inhibitor APG-2575 bei Patienten mit rezidivierter / refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie / kleinem lymphatischem Lymphom bekannt

Diese globale multizentrische Phase Ib / II-Studie wurde entwickelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von APG-2575 als Einzelwirkstoff oder in Kombinationen zur Behandlung von Patienten mit r / r CLL / SLL zu bewerten.

APG-2575 ist ein neuartiger, oral verabreichter Bcl-2®-selektiver Inhibitor, der von Ascentage Pharma entwickelt wird. APG-2575 wurde entwickelt, um mehrere hämatologische Malignome zu behandeln, indem Bcl-2 selektiv blockiert wird, um den normalen Apoptoseprozess in Krebszellen wiederherzustellen. APG-2575 ist der erste in China entwickelte Bcl-2-Inhibitor, der in China in die klinische Entwicklung eingetreten ist . APG-2575 hat Genehmigungen und Zulassungen für mehrere klinische Phase Ib / II-Studien in China , Australien und den USA erhalten und wird derzeit weltweit bei einer Reihe von hämatologischen Malignitäten entwickelt. In diesem Jahr hat APG-2575 von der US-amerikanischen FDA zwei Orphan Drug Designations für die Behandlung von Waldenström-Makroglobulinämie (WM) und CLL erhalten.

Gruß Alan