Notch 1 Mutation in CLL

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Thomas55
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Re: Notch 1 Mutation in CLL

Beitrag von Thomas55 » 05.11.2018, 11:18

Alan hat geschrieben:
04.11.2018, 18:17
Prognose

In meinen Augen ist eine Prognose erst dann sinnvoll wenn eine Therapie unumgänglich ist und mit Hilfe diese Prognose dann die - nach aktuellen Erkenntnissen ( Vermutungen ?) - die richtige persönliche Therapie zu finden. Zumindest legen dies meine Erfahrungen und in der Gruppe fest.
Wenn ich mein Beispiel nehme : von Anfang an günstig ein mutiertes IGvH, ungünstig CD 38 und das Beta 2 Microglobulin das bei mir schon seit Jahren extrem erhöht ist. Dann gab es irgendwann mal eine Analyse im Münchener Leukämie-Labor, mit dem Fazit "günstige Prognose" da keine TP 53 Deletion o.ä. Einige Jahre später wurde diese günstige Prognose relativiert da eine ungünstige SF3B1 Mutation gefunden wurde...Aktuell wird die Cll nicht behandelt, die damit verbundene ITP (Immunthrombozytopenie) weiterhin bezw. wieder mit hochdosierten Kortison (Dexamethasonstößen) und der Immunmangel, der ja den meisten CLLern irgendwann zum Verhängnis wird, mit einer recht intensiven IGG Substitution.

Ich kenne Patienten die mit ZAP70 positiv seit vielen Jahren unbehandelt sind und vermutlich nie behandelt werden müssen.

Ich finde die Infos über die "Notch 1" Mutation interessant, werde aber da bei mir keine Analyse veranlassen, da ich bei entsprechendem Ergebnis ohnehin keine Therapie kenne die meine Immunsituation oder meine ITP bessert.
Gruß
Thomas

Alan
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Re: Notch 1 Mutation in CLL

Beitrag von Alan » 04.11.2018, 18:17

Notch 1 – Mutation hat sich mit hoher CD49 d Expression gezeigt. CD49 d ist ein Oberflächenprotein auf der Außenseite von CLL-Zellen. Seine Anwesenheit wird durch Durchflusszytrometrie gemessen.
CD49 d ist ein wichtiger Marker da er einen Einfluss auf die Prognose hat. , unabhängig vom IGHV –Mutationsstatus. Von CLL-Experten wird der negative Einfluss von CD49 d auf die CLL höher eingeschätzt als ZAP -70 ( Zellprotein ) sowie CD 38 Protein.
Eine Analyse der CD49 d- Expression zeigte einen sehr starken Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Notch1- Mutation und der CD49 d- Expression.
Vorhandene Daten zeigen eine direkte Korrelation zwischen Notch1 und CD49 d in und außerhalb der Trisomie-12 CLL Gruppe und legen nah, dass die Akkumulation von Notch 1 direkt oder indirekt für die Hochregulierung der CD49 d- Expression verantwortlich ist.
Es hat sich gezeigt, dass bei CD49 d eine signifikante geringere Reduktion der Organomegalie und der Lymphknotengrößen bei Ibrutinib Therapie beobachtet wurde.
Eine Studie zeigt, dass Ibrutinib eine verminderte Fähigkeit besitzt, Tumorzellen aus Lymphknoten in das Blut zu verdrängen bei CD49 d-Expression was zu einer verringerten Lymphknotenschwindung führt.
Die Krankheitslast bei Notch 1 Pat. , war nach Ibrutinib Therapie signifikant höher als bei Pat. mit DEL 17p / TP53 Mutation.
Notch 1 CLL Pat. zeigten unter Ibrutinib Therapie ein kürzeres (PFS ) progressionsfreies Überleben.
Eine Combi von Ibrutinib und Venetoclax oder mit einem PI3 Kinase Inhibitor kann die CD49 d Aktivierung blockieren, um die Resistens Entwicklung bei Ibrutinib behandelten Pat. in dieser Gruppe mit Notch 1 zu verhindern. Diese Combi Therapien sind jedoch nur in Studien zur jetzigen Zeit möglich.
Gruß Alan

Alan
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Notch 1 Mutation in CLL

Beitrag von Alan » 01.11.2018, 17:05

Eines der neueren Mutationen hat große Aufmerksamkeit in der Forschung in den letzten Jahren erhalten in Cll. Notch 1 ein ganz wichtiges Gen. Notch 1 Mutationsbelastung wird durch Next-Generation –Sequenzierung bewertet.
Notch 1 Signalisierung spielt eine Rolle bei Zellwachstum , Reifung, Zellteilung und Apoptose.
Notch 1 Mutation sind mit schlechter Prognose verbunden und schwierig zu behandeln auch in CLL.
Notch 1 Mutation sind häufig in Richter Transformation zu sehen.
Notch 1 Mutationen werden mit mehreren Arten von Krebs in Verbindung gebracht, vor allem neben CLL, T-Zell-akute lymphopatische Leukämie zu gar 60% mit Notch 1 Mutation gesehen sowie Kopf-Hals Plattenepithel Karzinome.
Mehrere Studien um Notch 1 zu behandeln mußten abgebrochen werden wegen erheblichen Magen-Darm Problemen. Es gibt eine aktive Phase -1 Studie von LY 3039478 mit einer Cll - Kohorte .( 5 Standorte in den USA ) Infos auch in Uni-Klinik Tübingen Deutschland .
Schon seit langem ist bekannt, dass bei Notch 1 die Zugabe von Retuximab zu FC keinen Nutzen hat. Forschungsergebnisse zeigen, dass leider auch war, wenn Ofatumab zu FC hinzu gefügt wird. Wird der gleiche Mangel an Wirksamkeit auch für Obinutuzumab gefunden ? Man weiß es noch nicht.
Die Grundlagenforschung beginnt erst zu verstehen.
Grundsätzlich kann man sagen , dass Notch1 mit niedrigen CD-20 Spiegeln in der CLL assoziiert.
Notch 1 mit IGHV mutiert zeigen niedrigere CD 20 Spiegel als Notch 1 mit IGHV unmutiert.
Notch 1 Mutation bei neu diagnostizierten CLL-Pat. sind etwa 8,3 bis 11,3 % und in fortgeschrittenen Stadien 20,4 bis 20,8 %.
Es gibt CLL –Pat. die auf Chemoimmuntherapie eine kurze Remission haben, ohne die Risikofaktoren Del 17p und TP53 Mutation zu haben. .
Also sollten wir alle für unsere CLL vor einer Therapie auf Notch 1 getestet werden ? Die Frage erübrigt sich.
Wenn dem CLL-Pat. FCR oder BR empfohlen wird weil keine Del 17p und TP53 Mutation vorhanden, aber der Hämatologe nicht weiß, ob eine Notch 1 Signalstörung vorliegt, wie gut ist diese Empfehlung.?
Ich werde in den nächsten Wochen zu dem Bericht von Peter CD -20 negative CLL vom 26.07.2017 noch einen Beitrag hinzufügen und versuchen die Zusammenhänge zwischen Notch 1 und den Oberflächenmarker CD 49 d , sowie auf die Behandlung durch Ibrutinib und Venetoclax eingehen.
Gruß Alan

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