Versagen von Nilotinib/Dasatinib-Erstlinie ungewöhnlich, andere TKIs dann jedoch meist wirksam

Vom 27.12.2010, 21:10 | Von Jan Geissler | Drucken

Imatinib ist die standardmäßige Erstlinientherapie für Patienten mit CML in früher chronischer Phase. TKIs der zweiten Generation (Nilotinib, Dasatinib) sind Berichten zufolge als Erstlinientherapie hinsichtlich Ansprechen und Transformation wirksamer als Imatinib. Obwohl davon ausgegangen wird, dass die Therapie mit diesen Therapien bei weniger Patienten fehlschlägt, ist weiterhin unklar, wie mit Patienten, bei denen diese Erstlinientherapie nicht anschlägt, umgegangen werden soll. Das Ansprechen von Patienten auf andere TKIs, nachdem bei diesen die Erstlinientherapie mit Dasatinib oder Nilotinib nicht angeschlagen hat, ist nun von einem Team im MD Anderson Cancer Center in den USA analysiert und auf ASH vorgestellt worden.

Ziel dieser Auswertung war es, die Eigenschaften von Patienten, bei denen eine Therapie mit TKI der zweiten Generation, die als Ersttherapie eingesetzt wurden, nicht angeschlagen hat, ihre Handhabung und das Ergebnis nach dem Nichtanschlagen der Ersttherapie zu analysieren. Zwei parallele Studien mit TKIs der zweiten Generation als Ersttherapie für CML in früher chronischer Phase werden im MD Anderson Cancer Center durchgeführt, einmal mit Nilotinib und einmal mit Dasatinib. Die Studie mit Nilotinib beinhaltet ebenfalls Patienten in akzelerierter Phase, die vormals keine andere Therapie erhalten hatten. Die Aufzeichnungen aller Patienten dieser Studien, bei denen die Therapie unterbrochen wurde, wurden geprüft, um die Gründe für ein Nichtanschlagen, die nachfolgende Handhabung und das Ergebnis zu untersuchen.

Seit 2005 wurden insgesamt 172 Patienten mit Dasatinib (82 Patienten) oder Nilotinib (90 Patienten; 9 in akzelerierter Phase) behandelt. Nach einer durchschnittlichen Nachsorgezeit von 19 Monaten haben 23 Patienten (14 %) die Therapie unterbrochen: 13 (16 %) Patienten in der Nilotinib Studie (2 davon wurden in akzelerierter Phase behandelt), und 10 (12 %) in der Dasatinib Studie. Ihr Durchschnittsalter beträgt 48 Jahre (zwischen: 19-73) und sie wurden mit Nilotinib oder Dasatinib für einen durchschnittlichen Zeitraum von 5,2 Monaten behandelt.

Gründe für einen Abbruch der Therapie mit Nilotinib beinhalten: Toxizität: 4 Patienten (erhöhte Lipase, akute Pankreatitis + atriale Fibrillation, Perikardeffusion und akutes Nierenversagen, jeweils einmal), Transformation in die Blastenphase bei 3 Patienten (2 davon wurden in akzelerierter Phase behandelt), andere Gründe: 6 Patienten (2 davon jeweils aus Versicherungsgründen, auf Patientenanfrage und wegen Nichteinhaltung). Gründe für einen Abbruch der Therapie mit Dasatinib beinhalten: Toxizität: 5 Patienten (2 pleurale Effusion, 1 verlängerte Thrombozytopenie, 1 Knochenschmerz, 1 kongestives Herzversagen), 2 Patienten aufgrund des Verlusts des Ansprechens, und 3 Patienten brachen auf eigenen Wunsch hin ab.

Das beste Ansprechen auf Erstlinienbehandlung mit Nilotinib oder Dasatinib war bei 6 (26 %) Patienten weitgehendes molekulares Ansprechen, bei 6 (26 %) Patienten vollständiges zytogenetisches Ansprechen, bei 1 (4 %) Patient teilweises zytogenetisches Ansprechen, bei 3 (13 %) Patienten geringes zytogenetisches Ansprechen, bei 1 (4 %) Patient kein Ansprechen sowie bei 6 (26 %) Patienten, bei denen eine Auswertung nicht möglich war. Zum Zeitpunkt des Nichtanschlagens waren 18 Patienten in chronischer Phase, 4 Patienten in Blastenphase (ein Patient transformierte kurz nach dem Abbruch) und 1 Patient in akzelerierter Phase. Zum Zeitpunkt der Behandlungsunterbrechung wiesen 14 Patienten BCR-ABL-Sequenzierung auf, und bei 2 Patienten wurden Mutationen (F359C, Y253H) festgestellt; 3 Patienten wiesen neue zusätzliche chromosomale Anomalien (d. h. klonale Evolution) auf.

Die Nachbehandlung, nachdem auf die Ersttherapie nicht angesprochen wurde, beinhaltet: Imatinib bei 8 Patienten, Nilotinib bei 2 Patienten, Dasatinib bei 1 Patienten, Hyper CVAD mit Dasatinib bei 1 Patienten, Hyper CVAD mit Imatinib bei 1 Patienten, Stammzellentransplantat bei 2 Patienten, Bafetinib bei 1 Patienten und unbekannt bei 4 Patienten (diese standen nach der Behandlung nicht mehr zur Verfügung). Ein Patient verstarb kurz nach dem Nichtanschlagen ohne weitere Therapie. Das beste Ansprechen auf nachfolgende Therapien erfuhr ein Patient mit vollständigem molekularem Ansprechen (nach einem Stammzellentransplantat), 7 Patienten mit weitgehendem molekularem Ansprechen (3 Patienten nach Imatinib, 1 Patient nach Dasatinib, 1 Patient nach Nilotinib, 1 Patient nach Hyper CVAD mit Imatinib und 1 Patient nach einem Stammzellentransplantat, 1 Patient mit vollständigem hämatologischem Ansprechen, 1 Patient mit geringem zytogenetischem Ansprechen, 3 Patienten ohne Ansprechen und bei 8 Patienten konnten die Ergebnisse nicht ausgewertet werden. Von den 5 Patienten, die ein weitgehendes molekulares Ansprechen nach der Behandlung mit TKI erfuhren, waren alle in chronischer Phase und hatten die Ersttherapie aufgrund von Toxizität (4 Patienten) oder aus persönlichen Gründen (1 Patient) unterbrochen. Die durchschnittliche Zeitdauer der fortlaufenden Nachbehandlung beträgt 8 Monate (1,7-25). Die Überlebensrate nach einer durchschnittlichen Nachsorgezeit von 3,9 Monaten nach Nichtansprechen der Erstlinientherapie beträgt 87 %.

Abschließend lässt sich sagen, dass ein Nichtansprechen nach der Erstlinientherapie mit TKI der zweiten Generation ein ungewöhnliches Ereignis ist, das am häufigsten mit Toxizität oder Patientenpräferenz verbunden ist. Die meisten dieser Patienten sprechen gut auf alternative TKI an. Dieses adäquate Ansprechen soll zuversichtlich stimmen, dass eine wirksame Therapie zur Verfügung steht, wenn Patienten auf TKI der zweiten Generation, die als Erstlinientherapie eingesetzt werden, nicht ansprechen.

Quelle: ASH-Abstract 3442 Outcome After Failure to Second Generation Thyrosine Kinase Inhibitors (TKI) Treatment as Frontline Therapy for Patienten with CML In Chronic Phase, Alireza Eghtedar, Hagop Kantarjian, Jorge E. Cortes et al

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Klonale Evolution

Anhäufung von DNA- (Chromosomen-) veränderungen, die zum Fortschreiten der Krankheit (Krankheitsprogression) führt

Thrombozytopenie

Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Pankreatitis

Pankreas (von griech. pánkreas) ist die Bauchspeicheldrüse, Pankreatitis eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Stammzellen

Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.

akzeleriert

beschleunigt

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Zytopenie

Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Lipase

Eine Lipase ist ein Enzym, das Fett in deren Bestandteile zerlegt.

akut

plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer

Klon

Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

TKI

Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

Klonale Evolution

Anhäufung von DNA- (Chromosomen-) veränderungen, die zum Fortschreiten der Krankheit (Krankheitsprogression) führt

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

sequenzieren

Bestimmen der Reihenfolge von Nucleotiden.

sequenzieren

Bestimmen der Reihenfolge von Nucleotiden.

Stammzellen

akzeleriert

beschleunigt

akzeleriert

beschleunigt

akzeleriert

beschleunigt

Chromosomen

Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.