Die Fa. Genta Inc. gab am 2.10.2002 die Einleitung einer neuen
klinischen Studie in Zusammenarbeit mit der Fa. Aventis bekannt, die der Untersuchung einer Kombinationstherapie mit dem Krebsarzneimittel Genasense und
Glivec (Wirkstoff Imatinibmesylat; von Novartis) bei Patienten mit
chronischer myeloischer Leukämie (CML) dient.
Die Studie wird an mehreren Studienzentren unter der Leitung der Cancer and Leukemia Group B (CALGB), einer US-amerikanischen Studienkooperation, durchgeführt und im Zuge einer von der Fa. Genta getroffenen Vereinbarung über gemeinsame Forschungs- und Entwicklungsarbeiten (Cooperative Research and Development Agreement, CRADA) vom Nationalen Krebsinstitut der USA (U.S. National Cancer Institute) finanziert.
Im Jahr 2001 wurde
Glivec für die Behandlung von CML zugelassen. Zwar wurde bei vielen Patienten ein frühzeitiges Ansprechen auf die Behandlung festgestellt (Frühantwort), doch stellte sich bei manchen Patienten mit der Zeit eine Resistenzbildung gegen die
Glivec-Behandlung – mit nachfolgendem Wiederauftreten der Leukämie – als klinisches Problem heraus. Zu Beginn dieses Jahres wurden in einem Beitrag für das Jahrestreffen der Amerikanischen Krebsforschungsvereinigung (American Association of Cancer Research, AACR) gezeigt, dass die Entwicklung einer
Glivec-
Resistenz durch eine gleichzeitige Verabreichung von Genasense rückgängig gemacht werden kann. In Kombinationsbehandlung bewirkten diese beiden Arzneimittel ein eindrucksvolles Maß an
Apoptose (programmierter Zelltod) bei Leukämiezellen und verlängerten die Überlebenszeit in einem präklinischen Tiermodell für CML. Die neue Studie dient der Bewertung der Sicherheit und der Wirksamkeit dieser Arzneimittelkombination bei Patienten mit klinischer Entwicklung einer
Glivec-
Resistenz.
"In den früheren Studien hat sich herausgestellt, dass die Patienten, die mit der Anfangstherapie keine
vollständige zytogenetische Remission erreichten, einem hohen Risiko für eine
Progression der Krankheit unterliegen," erklärt Dr. Meir Wetzler, Associate Professor für Medizin am Roswell Park Cancer Institute in Buffalo im US-Bundesstaat New York. "Wir hoffen, die Resistenzentwicklung durch die Behandlung der Patienten mit Genasense rückgängig machen zu können und dadurch einen langfristigen klinischen Nutzeffekt für die Patienten zu erreichen."
"Die rasche Umsetzung der präklinischen Erkenntnisse in der klinischen Praxis ist ein spannender und wichtiger Schritt für die zukünftige medizinische Versorgung der Patienten mit diesem verheerenden medizinischen Problem," laut Frau Dr. Loretta M. Itri, die als Chief Medical Officer bei der Fa. Genta für die Leitung der medizinischen Abteilung verantwortlich ist. "Es ist nur unserer guten Partnerschaft mit dem NCI und den in der CALGB-Gruppe vereinigten Prüfärzten des NCI zu verdanken, dass diese Arzneimittelkombination schon so schnell nach dem Erhalt der ersten präklinischen Berichte in die Klinik weitergeleitet wurde. Es würde einen wichtigen Schritt nach vorne bedeuten, wenn wir die Resistenzentwicklung bei dieser Krankheit rückgängig machen oder von vorn herein verhindern könnten.
Die Chronische Myeloische Leukämie (CML)Die CML ist für ungefähr 20% aller Leukämiefälle bei Erwachsenen verantwortlich. CML entsteht, wenn von zwei verschiedenen
Chromosomen jeweils ein Stück abbricht und am anderen
Chromosom wieder befestigt wird und auf diese Weise das sogenannte "
Philadelphia-Chromosom" entsteht. Dieser chromosomale
Translokation genannte Vorgang führt dazu, dass ein Enzym (es handelt sich um eine sogenannte
Tyrosinkinase) mit einer abnormen Struktur und Funktion in der Zelle auf Dauer "angeschaltet" bleibt. Als Folge kann es zur Entwicklung von lebensgefährlich hohen Spiegeln von reifen und unreifen weißen Blutzellen im
Knochenmark und im Blut kommen.
Glivec ist eine wirkungsvolle Hemmsubstanz (Inhibitor) bei mehreren Tyrosinkinasen und hat bei einem großen Anteil der CML-Patienten zu einer
Remission der Krankheit geführt.
Das Arzneimittel GenasenseDie Wirkung von Genasense besteht aus einer Hemmung der Produktion von
Bcl-2, einem von Krebszellen produzierten Protein (Eiweiß), das das durch die
Chemotherapie induzierte Absterben der Zellen verhindern kann. Durch die Senkung der
Bcl-2-Spiegel in Krebszellen könnte Genasense die Wirksamkeit der zur Zeit verfügbaren krebsbekämpfenden Behandlungen, z.B.
Glivec, fördern.
Die Gruppe CALGBDie Cancer and Leukemia Group B (CALGB) ist eine nationale klinische Forschungsgruppe in den USA, die vom National Cancer Institute ihre finanzielle Unterstützung erhält. Das Hauptbüro der Gruppe ist an der Universität von Chicago beheimatet, das Statistische Zentrum an der Duke Universität. Die CALGB wurde im Jahr 1955 mit dem Ziel gegründet, klinische Onkologen und Laborforscher zur Entwicklung von besseren Behandlungsmöglichkeiten für Krebskrankheiten zusammen zu bringen. Seit ihrer Gründung hat sich die CALGB zu einem nationalen Netzwerk von 29 Universitätskrankenhäusern, mehr als 185 Gemeinde- und städtischen Krankenhäusern und rund 3000 Ärzten entwickelt, die gemeinsam klinische Forschungsstudien mit dem Ziel durchführen, die
Morbidität und die
Mortalität von Krebserkrankungen zu senken, die Korrelationen zwischen den biologischen Eigenschaften von Krebserkrankungen und deren klinischen Folgen abzuklären und neue Strategien für die Krebsfrüherkennung und –vorbeugung zu entwickeln. Das Hauptaugenmerk der Forschungsarbeiten der CALGB richtet sich auf die folgenden 7 Bereiche: Leukämie, Lymphome, Melanome und Karzinome der Brust, Lungen, des Gastrointestinaltrakts sowie des Urogenitaltrakts.
Die Fa. GentaDie Fa. Genta Incorporated ist ein Biopharmaunternehmen mit einem diversifizierten Produktspektrum für die Krebstherapie. Die Forschungsarbeiten des Unternehmens sind in der Oligonukleotidchemie verankert und richten sich insbesondere auf Anwendungen der Antisense- und Decoy-Aptamer-Technologie. Die Entwicklung der wichtigsten Verbindung des Unternehmens, Genasense, wird in Zusammenarbeit mit der Fa. Aventis durchgeführt und ist inzwischen für mehrere klinische
Indikationen bis in die Spätstadien der klinischen Prüfungsphase 3 fortgeschritten. Die Produktpipeline der Fa. Genta enthält außerdem eine Reihe von Kleinmolekülen, u.a. Gallium-enthaltende Verbindungen, sowie androgene Verbindungen zur Prostatakrebsbehandlung.
Quelle: Unternehmensmitteilung der Genta Incorporated:
Artikel auf PR Newswire (englisch)
Vollständige zytogenetische Remission
Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Chemotherapie
Wird häufig mit Zytostatikabehandlung gleichgesetzt. Unter Chemotherapie versteht man aber auch die Behandlung mit Antibiotika. Zytostatika sind Medikamente, die die Zellvermehrung oder das Zellwachstum hemmen.
Translokation
Chromosomenmutation, bei der ein Stückaustausch zwischen verschiedenen Chromosomen stattfindet. Nomenklatur: beispielsweise bedeutet t(8,21)(q22,q11) eine Translokation mit der Vereinigung beim Band q22 des Chromosoms 8 und q11 beim Chromosom 21 (akute myeloblastische Leukämie).
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Knochenmark
Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
Morbidität
Krankheitshäufigkeit
Indikation
Begründung der Verordnung eines bestimmten diagnostischen oder therapeutischen Verfahrens in einem bestimmten Krankheitsfall
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Apoptose
Durch die Zelle aktiv ausgelöster (programmierter) Zelltod.
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
Bcl-2
Bcl-Proteine sind eine Familie von Regulatorproteinen für die Apoptose. Bcl steht für "B-cell lymphoma". Der wichtigste Vertreter der Bcl-Proteine ist das Protein Bcl-2: Das anti-apoptotische Protein Bcl-2 ist bei vielen Krebserkrankungen überexprimiert. Zu diesen gehören u.a. das Melanom, der Brust-, Prostata- und Lungenkrebs sowie Lymphome und Leukämien. Eine Translokation des Bcl-2-Gens führt zu einer verstärkten Bcl-2-Expression und somit zu einem verminderten Ansprechen der betroffenen Zellen auf Apoptose-Stimuli.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
BID
zweimal täglich (lat. BID = bis in die)
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Vollständige zytogenetische Remission
Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
Indikation
Begründung der Verordnung eines bestimmten diagnostischen oder therapeutischen Verfahrens in einem bestimmten Krankheitsfall
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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