Vergleich von Imatinib, Dasatinib, Nilotinib und INNO-406 auf resistenten Zellen

Vom 27.07.2010, 12:05 | Von Jan Geissler | Drucken

Tyrokinase-Hemmer (TKIs) der zweiten Generation wie Dasatinib, Nilotinib und INNO-406 (früher NS-187) wurden entwickelt, um Mechanismen der Resistenz gegen Imatinib außer Kraft zu setzen. Wir haben die wachstumshemmenden Wirkungen bei Imatinib-empfindlichen und –resistenten Zelllinien von CML und dem hemmenden Profil für SRC-Familien-Kinasen unter ABL-Tyrokinase-Hemmern direkt verglichen.

Dasatinib zeigte schließlich die größte Wirksamkeit gegen BCR-ABL mit einer geringeren Selektivität über SRC-Familienkinasen. Nilotinib zeigte im Vergleich zu den anderen Verbindungen eine geringere Affinität für SRC-Familienkinasen, war aber hoch spezifisch für ABL und könnte für eine P-Glykoprotein-Überexprimierung leukämischer Zellen nützlich sein. INNO-406 wies eine mittlere Affinität zwischen Dasatinib und Nilotinib auf und hemmte LCK und LYN zusätzlich zu ABL. Sowohl Nilotinib als auch INNO-406 waren wirksame Hemmer der auf Dasatinib resistenten BCR-ABL-Mutationen T315A, F317L und F317V. Diese Forschungsergebnisse sollten für die Behandlung von Patienten mit Imatinib-Resistenz mit ABL Tyrokinase-Hemmern der zweiten Generation nützlich sein.

Quelle: Shinya Kimura und andere. ASH-Abstract Nr #2952. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

DLI

Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

TKI

Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.

exprimieren

Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.

exprimieren

Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.