ASH: Studie zu Dasatinib in Erstlinientherapie bei CML

Vom 27.07.2010, 11:40 | Von Jan Geissler | Drucken

Eine Phase II Versuchsstudie zu Wirksamkeit und Sicherheit von Dasatinib bei Patienten mit vormals unbehandelter CML in chronischer Phase zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Dasatinib für die Ersttherapie. Das Hauptziel war in erster Linie den Anteil an Patienten abzuschätzen, die ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) nach 12 Monaten erzielten.
Patienten mit vormals unbehandelter CML in chronischer Phase waren zur Studie zugelassen und erhielten Dasatinib 100 mg/Tag. Die Dosis wurde zufällig auf entweder 50 mg 2x täglich oder auf 100 mg 1x täglich festgelegt.

ERGEBNISSE:

Fünfzig Patienten wurden angemeldet (25 erhielten 100 mg 1x täglich, 25 erhielten 50 mg 2x täglich). Das Durchschnittsalter lag bei 45 Jahren (zwischen 18 und 76 Jahren); 75 % mit niedrigem Sokal-Risiko. Die durchschnittliche Nachsorgezeit beträgt 24 Monate. Gesamt erzielten 44/45 (98 %) der auswertbaren Patienten ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Die Rate des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) nach 3, 6 und 12 Monaten erweist sich als positiv gegenüber derjenigen, welche in früheren Überwachungen bei der Behandlung mit Imatinib 400 mg oder 800 mg täglich beobachtet worden war.

Anteil in Prozent mit komplettem zytogenetischem Ansprechen:

Monate in Therapie	Dasatinib	Imatinib 400 mg	Imatinib 800 mg
3	78 %	37 %	62 %
6	93 %	54 %	82 %
12	97 %	65 %	86 %
18	88 %	68 %	89 %
24	80 %	70 %	88 %

Ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) wurde bei 34 % der Patienten nach 12 Monaten und bei 48 % nach 18 Monaten erzielt. Einer von 46 (2 %) auswertbaren Patienten erzielte ein bestätigtes komplettes molekulares Ansprechen, und ein anderer Patient erzielte dies unbestätigt (d. h. dieser Patient erzielte dieses nur bei seiner letzten Auswertung).

Grad 3-4 nicht-hämatologische Toxizität (ungeachtet der Ursache) beinhalteten Juckreiz (13 %), Ermüdungserscheinungen (6 %), Nervenleiden (4 %) und Erinnerungsschwächen (4 %). Ein Pleuraerguss trat bei 21 % der auswertbaren Patienten (Grad 3-4 bei 2 %) auf. Grad 3-4 hämatologische Toxizität (vorübergehend) beinhaltete Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) bei 11 %, Neutropenie bei 21 % und Anämie bei 9 % der Patienten. Bei 27 Patienten (54 %) war eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung notwendig. Die tatsächliche durchschnittliche Tagesdosis lag bei allen Patienten bei 100 mg. Es gibt keinen wesentlichen Unterschied in der Toxizität des Grades 3-4 durch den Behandlungsplan.

Vier Patienten entzogen sich der Studie: 1 Patient entschied sich nach 1 Dosis, 1 Patient aus Gründen der Toxizität (Pleuraerguss, Dosis 1x täglich) und 2 Patienten erfuhren nach mehrmaliger Unterbrechung der Behandlung kein Ansprechen mehr (1 Myelosuppression, 1 Pleuraerguss, Dosis bei beiden 50 mg 2x täglich). Zwei andere Patienten erfuhren aufgrund von Nichteinhaltens kein Ansprechen mehr. 24 Monate ereignisfreies Überleben (EFS) (Ereignis = Verlust von komplettem hämatologischem Ansprechen (CHR), Verlust von weitgehendem zytogenetischem Ansprechen (MCyR), akzelerierte Phase / Blastenkrise, Tod, oder Studienentzug aufgrund von Toxizität) beträgt 81 %.

Quelle: Efficacy of Dasatinib in Patients (pts) with Previously Untreated Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Early Chronic Phase (CML-CP), Jorge Cortes et al, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, USA. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Minimale Resterkrankung

Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Thrombozytopenie

Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Pleuraerguss

Abnormale Flüssigkeitsansammlung in der Pleurahöhle, dem schmalen Spalt zwischen der Lunge und den Rippen, strenger genommen zwischen Lungenfell und dem Rippenfell.

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

akzeleriert

beschleunigt

Neutropenie

Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut - bestimmter weißer Blutzellen, die besonders für die Abwehr gegen Bakterien und Pilze wichtig sind

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Zytopenie

Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Bosutinib

Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.

Phase II

Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Anämie

Blutarmut, Mangel an roten Blutkörperchen oder Verminderung ihres Gehaltes an rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin)

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

Grad 3

starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig

CCyR

Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

MMR

Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen