Vom 5.-9. Dezember 2008 fand in San Francisco die Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) statt. Die Tagung ist mit rund 23.000 Fachleuten aus über 100 Ländern die weltweit bedeutendste Veranstaltung im Umfeld von Therapie und Erforschung von Bluterkrankungen. Seit Jahren berichteten wir von interessanten Neuigkeiten und Forschungsergebnissen, die "auf dem ASH" vorgestellt werden – auch dieses Jahr durfte ich selbst vor Ort sein. Ein zusammenfassender Eindruck.

Die ASH-Jahrestagung

Die Zeit um das Nikolausfest ist für die Hämatologie immer eine hochspannende Zeit. In diesen Tagen treffen weltweit alle Experten für Bluterkrankungen an einem wechselnden Ort der USA zusammen, um dort die neuesten Ergebnisse aus klinischen Studien und der Grundlagenforschung zu präsentieren und diskutieren. Dem Ganzen geht ein aufwändiger Auswahlprozess vor, in dem weltweit tausende von Zusammenfassungen von Forschungsergebnissen eingereicht und von Experten begutachtet werden. Die bedeutendsten Forschungsprojekte pro Krankheitsgruppe werden in einem 10-minütigen Vortrag vorgestellt, einige Dutzend weitere dürfen in drei verschiedenen Poster-Sitzungen ausgestellt werden. Zusätzlich gibt es noch eine Weiterbildungsveranstaltung für Ärzte, die den aktuellen Status Quo der Therapie zusammenfaßt, sowie von Unternehmen organisierte Satellitensymposien. 

Auch dieses Jahr gelang es mir, die Zeit für eine Teilnahme auf ASH freizuhalten und die Leukämie-Experten selbst live zu hören, deren Veröffentlichungen ich seit Jahren verfolge. Auf den CML-Panels saß das Who's Who - darunter Goldman, Hochhaus, Kantarjian, Cortez, Mahon, Apperley, Rosti, Shah, Hughes, Guilhot, O'Brien, Baccarani, Nicolini und viele andere.

Die wichtigsten ASH-Publikationen zum Thema CML veröffentliche ich in separaten, weitgehend übersetzten Artikeln auf Leukämie-Online. Ich möchte daher gerne in diesem Bericht eher auf das Gesamtbild und meine persönliche Interpretation als Betroffener und Laie eingehen. Ich muss dabei zugeben, dass ich eigentlich nur die CML-Sitzungen verfolgen konnte, da alle Sitzungen parallel laufen. 

Internationale Koordination der CML-Forschung

Wie auch im Vorjahr war für mich beeindruckend, welche Energie weltweit in die Erforschung und Bekämpfung einer seltenen Erkrankung wie CML investiert wird. Während vor rund sieben Jahren die CML noch als schwer therapiebar galt und ein bedeutender Teil der Patienten binnen weniger Monate bis Jahre verstarb, wird heute auf verschiedensten Ebenen darum gekämpft, dass in Zukunft mehr als die heutigen 92% aller CML-Patienten nach fünf Jahren am Leben sind und eventuelle Progressionsrisiken weiter ausgeräumt werden. Die CML-Experten sind bestens vernetzt: internationale Studien laufen z.B. über das "European LeukemiaNet" (ELN) in hunderten von Kliniken und Praxen gleichzeitig nach vereinbarten Standards ab und erhöhen so das Wissen über Wirkungen, Nebenwirkungen und Verbesserungspotential. Es gibt viele unterschiedliche Ansätze und Meinungen, aber anscheinend nur begrenzte Doppelarbeit. Für eine seltene Erkrankung wie CML ist die abgestimmte Vorgehensweise zwischen den Kliniken, Ländern und Kontinenten beeindruckend und wichtig.

IRIS-Studie: Sieben-Jahres-Daten

Die nun sieben Jahre laufende Imatinib-Studie IRIS zeigt weiter hervorragende Ergebnisse, die von Dr. O'Brian vorgestellt wurden. Rund 90% sind nach sieben Jahren am Leben, vier Fünftel der Imatinib-Patienten erreichten eine komplette zytogenetische Remission, nur 3% davon erlitten ein Fortschreiten der Krankheit. Über die Zeit zeigte sich bei immer mehr Patienten, auch den anfangs langsam ansprechenden, eine gute molekulare Remission. Es gab keine neuen Langzeit-Nebenwirkungen. Imatinib gilt daher nun auch langfristig als sichere, gut verträgliche und wirksame Therapie. Die letztjährige Schlussfolgerung, dass ein Erreichen einer zytogenetischen Remission (im Knochenmark) und Anhalten dieser Remission in den ersten zwei Jahren der Therapie die Rückfallgefahr gegen Null sinken läßt, hat auch mit den Sieben-Jahre-Daten weiter Bestand.

Therapietreue

Wichtig bleibt aber weiterhin die Therapietreue, denn einige in diesem Jahr erstmals vorgestellten Studien zeigen erneut klar, dass ein Drittel bis die Hälfte der Patienten, die Imatinib absetzen, einen Rückfall erleiden. Außer der Transplantation heilt weiterhin keine Therapie, und nur die konsequente Einnahme friert die Krebserkrankung hoffentlich ins hohe Alter ein - oder bis irgendwann eine Heilung gefunden ist. Mangelnde Einnahme sowie Wechselwirkungen mit anderen Medikamente sind aber wohl ein landläufiges Problem und eine große Gefahr, dass der Tiger im Käfig bleibt. 

Erst- und Zweitlinientherapie

Es gibt mit der Stammzelltransplantation, drei gezielten Tyrosinkinasehemmern sowie Interferon mittlerweile fünf verschiedene ernstzunehmende zugelassene Therapieoptionen, die in verschiedensten Studien in Kombination und als Erstlinientherapie erprobt und im Nebenwirkungsprofil optimiert werden. 

Neu waren in diesem Jahr beispielsweise erste Ergebnisse der "Erstlinien"-Studien mit Nilotinib (Tasigna) und Dasatinib (Sprycel). Diese zeigten beim Einsatz direkt nach Diagnose ein deutlich schnelleres und intensiveres Ansprechen als Imatinib (Glivec). Ob diese höhere Ansprechgeschwindigkeit wirklich einen langfristigen klinischen Vorteil bringt oder etwa nur etwas mehr Nebenwirkungen, werden langfristig laufende Studien erst in den kommenden Jahren zeigen können. So berichtete Dr. Cortes (MD Anderson) beispielsweise, dass rund die Hälfte der Erstlinien-Dasatinib-Patienten die Therapie unterbrechen mussten, mehr als ein Drittel sogar mehrfach. Dr Rosti gab für die Nilotinib-Erstlinienstudie an, dass rund drei Viertel aller Patienten die volle Dosis vertrugen. Das Ansprechen schien nach zwei Jahren zwischen Imatinib und den "Neuen" jedoch in der Erstlinientherapie recht nahe beieinander zu liegen. Oder bildlich ausgedrückt: Die schnelleren Sprinter sind heute bekannt, aber wer am ausgeglichensten läuft und als erster die Ziellinie des Marathons überschreitet, ist noch völlig offen. Da Nilotinib und Dasatinib pro Jahr ungefähr die doppelten Kosten verursachen wie Imatinib, bleibt das aus verschiedener Sicht eine spannende Frage.

Bosutinib

Zusätzlich kündigt sich Bosutinib (SKI-606) als ernstzunehmende "Nummer Sechs" an. Das Medikament scheint eine ähnliche Potenz gegen Imatinib-Mutationen wie Dasatinib und Nilotinib zu haben, ist aber selektiver und scheint gut verträglich zu sein. Bei Dasatinib schwebt ja weiterhin die Frage, was die Hemmung der SRC-Kinase langfristig noch so alles bewirken könnte, im Raum. 

Interferon

Es gab einige spannende erste Erkenntnisse aus den Interferon-verbundenen Studien. Die Ansprechraten zwischen Imatinib-Monotherapie und Imatinib-Interferon-Kombo sind zwar weiterhin nahe beieinander, aber z.B. die Stop-Studien scheinen einen Vorteil der Interferon-Gruppe bzgl Rückfällen bei Absetzen zu zeigen. Es wurde auf dem Gang eifrig diskutiert, dass niedrigdosiertes Interferon eine gute Option für Erhaltungstherapie sein könnte. Dr. Mahon aus Frankreich zeigte in der "Stop Imatinib (STIM)" Studie, dass nach Absetzen der gesamten Medikation der Anteil der Rückfälle in der mit Interferon vorbehandelten Patienten deutlich geringer war als bei denen, die seit Diagnose ausschließlich Imatinib erhielten. 

Die französische SPIRIT-Studie, die u.a. Imatinib-Monotherapie mit Imatinib-PegInterferon-Kombination vergleicht, zeigte sehr positive Ergebnisse, mit einem höheren Anteil an zytogenetischem molekularem Ansprechen in der Imatinib-PegIFN-Kombinationsgruppe. Rund die Hälfte der PegIFN-Patienten vertrugen die Kombination über eine Dauer von mehr als 2 Jahren, mit einer vorgeschriebenen Dosis von 90µg/Woche und einer tatsächlich verabreichten Durchschnittsdosis von 45µg/Woche. Dr Guilhot sagte auf Rückfrage, dass die vorgeschriebene PegIFN-Dosis vermutlich auch zu hoch gewählt sei und man heute vermutlich eher die halbierte Dosis empfehlen würde. Gleichzeitig sagte er, dass Interferon vermutlich "ein wirksames Schutzschild gegen Progression und Resistenz in der Vollremission" sein könnte.

Neue Wirkstoffe gegen Resistenzen

Weitere neue Wirkstoffe sind in früherer Erprobungsphase, um auch die wenigen hartnäckigen Resistenzen gegen die Medikamente Imatinib, Dasatinib und Nilotinib zu überwinden. Studien zeigen, dass sich fast alle Imatinib-Resistenzen mit den anderen zugelassenen Medikamenten wirksam und dauerhaft behandeln lassen. Für die restlichen Mutationen wie T315I und F317L gibt es erste Wirkstoffe wie 
HHT/Homoharringtonin/Omacetaxine, PHA-739358, MK-0457, AP24534, AT-9283, SGX393, XL228, DCC-2036 und andere, die bei T315I erste Wirkung gezeigt haben. 

Rolle der Transplantation

Trotzdem bleibt gerade im Falle dieser speziellen Resistenzen die Transplantation eine der bedeutensten Optionen, deren Ergebnisse mit dosisreduzierter Konditionierung, verzögerter Spenderlymphozytengabe und Einsatz von Imatinib auch immer besser werden. Frau Dr Saussele aus Mannheim berichtete in dem Zusammenhang von ersten Ergebnissen der deutschen CML-Studie IV, in 94% der nach Imatinib-Therapieversagen transplantierten 84 Patienten noch am Leben sind.

Auch zeigten Präsentationen der MD Anderson Klinik zur Transplantation im AML-Umfeld, dass die Altersgrenze für Stammzelltransplantationen zunehmend geringer werden. Während früher Transplantationen vor allem aufgrund der Belastungen durch Hochdosischemo und Bestrahlung bei Patienten über 65 nicht mehr angewendet werden konnten, scheinen dosisreduzierte Konditionierung und andere methodische Verbesserungen dazu zu führen, dass nur noch geringe altersbezogene Unterschiede in transplantationsbedingter Sterblichkeit bestehen. Weiterhin bleiben Krankheitsstatus, Kompatibilität des Spenders, allgemeiner Gesundheitszustand des Empfängers die wichtigsten Risikofaktoren.

Schlafende Stammzellen und Vorhersage des Ansprechens

Die Grundlagen- und Laborforschung arbeitet währenddessen an der Erforschung der Mechanismen, warum keines der neuen Medikamenten die Kolonien "schlafender" Stammzellen erreicht und mit welchen Mechanismen diese letzte Bastion zur Heilung zu knacken wäre. Zusätzlich wird versucht, anhand von Therapiemeilensteinen, Biomarkern und Genprofilen bereits frühzeitig ein Ansprechen auf die einzelnen Therapien vorherzusagen und so frühzeitig den individuell richtigen Weg einzuschlagen.

Diagnostik und Verlaufskontrolle

Die vom ELN im Jahr 2006 herausgegebenen Therapieleitlinien, die unter anderem Meilensteine für die CML-Therapie bezüglich suboptimalem Ansprechen und Therapieversagen sowie die Regelmäßigkeit von Zytogenetik/Knochenmarkpunktion und Molekularuntersuchungen/PCR definieren, wurden auch durch die ASH-Publikationen in diesem Jahr weiter bestätigt. 

Bezüglich der Diagnostik fiel in den verschiedensten Präsentationen auf, dass wohl die Standardisierung der Labore für PCR endlich Fortschritte macht. Waren bisher Ergebnisse zwischen Labors schwer vergleichbar, schließen sich immer mehr Labore der "Internationalen Skala" (IS) an, mit der die Ergebnisse anhand von Referenzproben normiert werden. 

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend war mein diesjähriger Eindruck, dass ASH in Bezug auf CML in diesem Jahr spannend und gleichzeitig positiv unaufgeregt auf. Die CML-Experten weltweit sind sehr aktiv und gut vernetzt, es herrscht aktiver Wettbewerb um Forschung und Entwicklung im Kampf gegen die "letzten Bastionen" und in der Erforschung der CML-Entstehung. Die Ergebnisse und Aussichten mit den bereits zugelassenen Therapien sind gut und werden weiter verbessert. Die Langzeitdaten mit Imatinib bringen keinerlei negative Überraschungen. Die ersten Erfahrungen mit den Zweitlinienmedikamenten sind gut. Ein weiteres gutes Dutzend Wirkstoffe gegen Resistenzen sind in klinischer Erprobung -- und nach meinem Gefühl werden auch die schlafenden Stammzellen nicht mehr lange ihren ungestörten Dornröschenschlaf schlafen dürfen. Ich hoffe auf kleine Schritte in Richtung einer Heilung - hoffentlich berechtigt.

Ich fahre auch in diesem Jahr mit einem guten Gefühl nach Hause.

-- Jan

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

• ASH 2008: Eindrücke und Fortschritte, Leukämie-Online 11.12.2008
• Imatinib-Stopp nur unter engmaschiger Kontrolle, Rückfälle meist frühzeitig, Leukämie-Online 11.12.2008
• Dasatinib hemmt Immunfunktion gegen CML deutlich stärker als Imatinib und Nilo, Leukämie-Online 11.12.2008
• Phase-II-Studie mit Bosutinib (SKI-606) als Zweitlinie bei CML, Leukämie-Online 11.12.2008
• ASH: Imatinib-Stopp in Vollremission denkbar, Mehrheit aber mit Rückfällen, Leukämie-Online 11.12.2008
• Verhütung bei Dasatinib zur Vermeidung einer Schwangerschaft weiterhin empfohlen, Leukämie-Online 11.12.2008
• Erste Ergebnisse der SPIRIT-Studie (Imatinib 400/600/+AraC/+PegIFN), Leukämie-Online 11.12.2008
• ASH: PCR nach 6, 12 und 18 Monaten korreliert mit Ansprechen nach 72 Monaten, Leukämie-Online 10.12.2008
• Rituximab bei Therapie von CLL: Ergebnisse der CLL8-Studie, Leukämie-Online 10.12.2008
• Sieben Jahre Imatinib: ASH-Update der IRIS-CML-Studie, Leukämie-Online 10.12.2008
• ASH: Studie zu Dasatinib in Erstlinientherapie bei CML, Leukämie-Online 10.12.2008
• ASH: Dasatinib bei CML mit Imatinib-Resistenz und Unverträglichkeit (START R/C), Leukämie-Online 10.12.2008
• ASH: PR1-Impfstoff mit oder ohne Peg-IFN kann minimale Resterkrankung verringern, Leukämie-Online 10.12.2008
• ASH: Phase-II-Studie mit Nilotinib als Erstlinienbehandlung mit gutem Ansprec, Leukämie-Online 10.12.2008