Das Durchschnittsalter von CML Patienten bei Diagnosestellung beträgt knapp 60 Jahre. Bei den vor Einführung von
Imatinib ausgearbeiteten Prognoseklassifikationen (Sokal, Hasford) war das Alter ein wesentlicher und wichtiger Prognosefaktor. Die neuesten
Imatinib Studien haben die prognostische Wichtigkeit des Alters noch nicht geklärt, und eine Therapie mit
Imatinib,
Dasatinib und
Nilotinib wird vielen älteren Patienten immer noch verweigert. Eine Anzahl von Studien, die im Rahmen der
ASH-Konferenz vorgestellt wurden, bewertete den Einsatz von
Imatinib,
Dasatinib und
Nilotinib bei älteren Patienten.
Imatinib
Eine GIMEMA-Studie bewertete die Beziehung zwischen dem Alter (unter und über 65 Jahre) und dem Ergebnis bei CML Patienten, die in früher
chronischer Phase (ECP) in erster Linie mit
Imatinib behandelt wurden. Daten von 559 vormals unbehandelten Patienten in früher
chronischer Phase, die täglich 400 mg
Imatinib (76 %) oder täglich 800 mg (24 %) erhielten, wurden analysiert. Die durchschnittliche Nachsorgezeit beträgt derzeit 42 Monate. Es gab 115 Patienten über 65 Jahre (Durchschnittsalter 71 Jahre), während 444 (79 %) jünger als 65 Jahre alt waren (Durchschnittsalter 46 Jahre). Der Anteil der Patienten, die mit 800 mg
Imatinib täglich behandelt wurden, war in beiden Altersgruppen gleich hoch.
Die kumulativen Raten der vollständigen zytogenetischen und der guten molekularen
Remission waren in den beiden Altersgruppen identisch (88 % zu 88 % bzw. 82 % zu 83 %). Allerdings waren das Gesamtüberleben (86 % zu 93 %), das Überleben ohne Therapieversagen (72 % zu 81 %) und besonders das progressionsfreie Überleben in der Gruppe mit den älteren Patienten deutlich schlechter. Diese Unterschiede traten hauptsächlich aufgrund von Begleiterkrankungen auf, die mehr Todesfälle in der
chronischen Phase verursachten.
Diese Daten verdeutlichen, dass ein Ansprechen auf
Imatinib nicht altersbedingt war. Überlebenskurven wurden aufgrund von altersbezogenen Komplikationen und Begleiterkrankungen beeinträchtigt. Das Alter sollte niemals eine Gegenanzeige für eine Behandlung mit
Imatinib darstellen.
Nilotinib
ENACT ist eine Phase IIIb Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von
Nilotinib bei erwachsenen CML Patienten, die gegenüber
Imatinib resistent sind oder den Wirkstoff nicht vertragen, in einem klinischen Praxisumfeld ohne Registrierung bewertet. Diese Studie ist die umfangreichste Einzelquelle für Informationen über Wirksamkeit und Sicherheit von verfügbaren Tyrosinkinasehemmern (
TKI) bei CML, insbesondere bei älteren Menschen. Diese Subanalyse der ENACT-Studie bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit der Verabreichung von 400 mg
Nilotinib zweimal täglich bei älteren Patienten, die die Behandlung bei CML in
chronischer Phase beginnen und
resistent gegenüber
Imatinib sind und/oder den Wirkstoff nicht vertragen.
Von den 1.422 Patienten mit CML in
chronischer Phase, die zwischen Januar 2006 und Oktober 2008 an der ENACT-Studie teilnahmen, waren zu Beginn der Studie 452 (32 %) höheren Alters (mindestens 60 Jahre) und 165 (37 %) dieser Patienten waren mindestens 70 Jahre alt, 10 waren mindestens 80 Jahre alt. Frankreich, Italien, die USA, Deutschland, Großbritannien, Spanien, Kanada und Brasilien meldeten mindestens 20 ältere Patienten an.
Bei ENACT scheinen Patienten über 60 Jahre zu Beginn der Studie längere Dauern von CML zu haben, scheinen stärker vorbehandelt zu sein und scheinen weniger gut auf
Imatinib anzusprechen als die jüngere Gruppe. Nichtsdestotrotz rief
Nilotinib ein vergleichbares klinisches Ansprechen bei CML Patienten in
chronischer Phase ungeachtet des Alters hervor. Wichtig ist, dass das Sicherheitsprofil von
Nilotinib bei älteren Patienten aufrechterhalten wird.
Dasatinib
Es gibt derzeit keine Daten zur
Toxizität und Wirksamkeit von
Dasatinib bei nicht ausgewählten älteren Patienten. Um diesen Punkt hervorzuheben, wurden 97 Patienten, die mit
Dasatinib behandelt wurden und über 60 Jahre alt sind, im Nachhinein von 16 italienischen Zentren auf einer „real-life“ Basis ausgewertet.
Es gab 52 Männer und 45 Frauen, das Durchschnittsalter zu Beginn der Behandlung mit
Dasatinib betrug 69,5 Jahre (65 - 73). Alle Patienten befanden sich in
chronischer Phase als die Behandlung mit
Dasatinib aufgenommen wurde. Die Anfangsdosis von
Dasatinib betrug 140 mg/Tag bei 47 Patienten, 100 mg/Tag bei 44 Patienten bzw. ≥ 50 mg/Tag bei 6 Patienten.
Insgesamt unterbrachen 11/97 Patienten (7 behandelt mit 140 mg, 3 mit 100 mg und 1 mit weniger als 100 mg) die Behandlung mit
Dasatinib aufgrund von
Toxizität dauerhaft; eine Senkung der Dosis wurde bei 56/97 Patienten notwendig (91 % mit 140 mg und 27 % mit 100 mg behandelt). Das durchschnittliche Gesamtüberleben betrug 45 Monate, das progressionsfreie Überleben betrug 25 Monate.
Die Analyse zeigte, dass
Dasatinib bei der Behandlung von nicht ausgewählten Patienten über 60 Jahre, die
resistent gegenüber
Imatinib sind oder den Wirkstoff nicht vertragen, eine große Rolle spielen könnte; insbesondere, wenn
Dasatinib in der derzeit empfohlenen Dosis von 100 mg/Tag eingesetzt wird, ist es sehr wirksam und zeigt auch im Falle von stark vorbehandelten älteren Patienten ein günstiges Sicherheitsprofil.
Quellen:
- ASH-Abstract 1118: Old Age Affects Survival but Not Response in CML: GIMEMA Study; Gabriele Gugliotta
- ASH-Abstract 3286: Efficacy and Safety of Nilotinib in Elderly Patients with Imatinib-Resistant or -Intolerant CML-CP: A Sub-Analysis of the ENACT Study; Philipp D. le Coutre
- ASH-Abstract 2211: Real-Life Analysis of Dasatinib in CMP-CP Patients Aged >60 Years Resistant/Intolerant to Imatinib; Roberto Latagliata, MD
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:
- ASH 2009 CML-Nachlese - und warum ich wieder hingefahren bin, Leukämie-Online 17.12.2009
- ASH09: Resistenz, Wirkung und Mutationen unter Dasatinib bei CML in chron. Ph, Leukämie-Online 27.12.2009
- Patienten mit Phosphatmangel unter Imatinib oft mit besserem Ansprechen, Leukämie-Online 27.12.2009
- Dasatinib-Intervalltherapie denkbar, wenn Standarddosierung unverträglich ist, Leukämie-Online 27.12.2009
- BCR-ABL-spezifische Impfstoffe könnten Imatinib-Vollremission weiter verbessern, Leukämie-Online 27.12.2009
- Fünf-Jahres-Ergebnisse der deutschen CML-Studie IV, Leukämie-Online 08.01.2010
- Imatinib-Therapieunterbrechung in molekularer Remission: Rückfallrate bei 55%, Leukämie-Online 08.01.2010
- Nilotinib ENACT-Studie mit Nachtrag zu Nebenwirkungen, Leukämie-Online 09.01.2010
- IRIS-Studie: Verlängertes Überleben, geringes Progressionsrisiko nach 8 Jahren, Leukämie-Online 13.01.2010
- Interferon-Imatinib-Kombination: gutes Ansprechen, Therapietreue herausfordernd, Leukämie-Online 13.01.2010
- Nilotinib in Erstlinie: weniger Progression, besseres Ansprechen als Imatinib, Leukämie-Online 13.01.2010
- Langzeitnebenwirkungen von Imatinib: keine Überraschungen, Leukämie-Online 13.01.2010
- SPIRIT-Studie nun mit Fokus auf Imatinib+Peg-IFN vs. Imatinib, Leukämie-Online 13.01.2010
- IFN-Erhaltungstherapie in molekularer Imatinib-Remission könnte funktionieren, Leukämie-Online 13.01.2010
- Therapietreue bei Imatinib ist entscheidend für gutes molekulares Ansprechen, Leukämie-Online 13.01.2010
- Grippe- und Pneumokokken-Impfung bei CML-Therapie, Leukämie-Online 13.01.2010
- Fortsetzung der Erstlinientherapie mit Dasatinib mit nur einer Dosis täglich, Leukämie-Online 13.01.2010
- Imatinib-Studien bei Kindern: Transplantation als Zweitlinientherapie, Leukämie-Online 13.01.2010
Zweitlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Erhaltungstherapie
Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Begleiterkrankung
Beschwerden oder Erkrankung(en), die zusätzlich und gleichzeitig zur Haupterkrankung auftreten, oder die Auswirkung solcher zusätzlichen Beschwerden oder Erkrankungen.
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
IRIS-Studie
Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Phase III
In der letzten Phase wird das Medikament bei Gruppen von vielen hundert Menschen (oft über einen längeren Zeitraum) erprobt. Die Wirksamkeit wird genauer und statistisch zuverlässiger erfasst, seltene unerwünschte Nebenwirkungen werden exakt untersucht. Um eine ausreichende Zahl von Teilnehmenden zu erhalten, werden diese Studien meist international oder als so genannte Multizenterstudien, d.h. an verschiedenen Orten, durchgeführt. In der Regel erhält ein Medikament erst dann eine offizielle Zulassung, wenn diese Phase erfolgreich abgeschlossen ist. Wenn jedoch ein öffentliches Interesse besteht, kann die Zulassung in einem beschleunigten Verfahren (Fast-track- Verfahren) auch frühzeitig erfolgen, wie dies beispielsweise bei dem Medikament Glivec geschehen ist.
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Prognose
Wahrscheinliche zukünftige Entwicklung einer Erkrankung auf Basis der bestehenden Befunde
Phase II
Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
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