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ELN Therapieempfehlungen 2020Die Fortschritte der Behandlung der CML erfordern die regelmäßige Aktualisierung der Therapiekonzepte. Ein Expertengremium des Europäischen Leukämienetzes ELN hat alle relevanten früheren und neu hinzugekommenen Studien geprüft, um die im Jahr 2006, 2009 und zuetzt 2013 veröffentlichten CML-Therapieempfehlungen zu aktualisieren. Die nun erschienene dritte Aktualisierung war erforderlich, weil seit der letzten Version im Jahr 2013 die Bedingungen für ein Absetzen der Therapie in tiefer molekularer Remission (Therapiefreie Remission, TFR) untersucht wurden, viele neue Studienerkenntnisse in Bezug auf Anwendung und Komplikationen dern zugelassenen CML-Therapien Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Ponatinib gewonnen wurden und zudem Imatinib-Generika auf den Markt kamen.

Die neuen ELN-Empfehlungen diskutieren die Eigenschaften der heute verfügbaren Tyrosinkinasehemmer und geben Empfehlungen, wann welche Erst- und Zweitlinientherapie eingesetzt werden sollten, wann Therapiestopps sinnvoll sind, und nennt die wichtigsten Meilensteine der Therapie. Weiterhin wird das beste Vorgehen der diagnostischen Verlaufskontrolle, die Interpretation der molekularen und zytogenetischen Tests sowie der Mutationsanalyse, die Bedeutung von Nebenwirkungen und die Rolle der Stammzelltransplantation diskutiert.

Hier folgt eine inoffizielle Übersetzung der ELN-Therapieempfehlungen 2020.

Inoffizielle Übersetzung von NL, ohne Gewähr

Empfehlungen des European LeukemiaNet zur Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie 2020

A. Hochhaus, M. Baccarani , R. T. Silver, C. Schiffer, J. F. Apperley, F. Cervantes, R. E. Clark7, J. E. Cortes, M. W. Deininger, F. Guilhot, H. Hjorth-Hansen, T. P. Hughes, J. J. W. M. Janssen, H. M. Kantarjian, D. W. Kim, R. A. Larson, J. H. Lipton, F. X. Mahon, J. Mayer, F. Nicolini, D. Niederwieser, F. Pane, J. P. Radich, D. Rea, J. Richter, G. Rosti, P. Rousselot, G. Saglio, S. Saußele, S. Soverin,J. L. Steegmann2, A. Turkina, A. Zaritskey, R. Hehlmann

Zusammenfassung

Die Therapielandschaft für Chronische Myeloische Leukämie (CML) hat sich während der letzten 7 Jahre grundlegend verändert. Die meisten Patienten in chronischer Phase (CP) haben mittlerweile eine normale Lebenserwartung. Ein weiteres Ziel ist das Erreichen eines stabilen tiefen molekularen Ansprechens (DMR, deep molecular remission) und ein Absetzen der Behandlung für eine behandlungsfreie Remission (TFR, treatment free remission). Das European LeukemiaNet hat ein Expertenpanel berufen, um den Kenntnisstand zur Erreichung dieser Ziele kritisch zu bewerten und zu aktualisieren. Die Erstlinienbehandlung ist ein Tyrosinkinaseinhibitor (TKI: Imatinib Markenware oder Generikum, Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib stehen für die Erstlinienbehandlung zur Verfügung). Generisches Imatinib ist die kostengünstigste Erstlinienbehandlung in chronischer Phase. Die verschiedensten Kontraindikationen und Nebenwirkungen der verschiedenen TKI sind zu berücksichtigen. Der Risikostatus der Patienten sollte anhand des neuen EUTOS-Long-Term-Survival (ELTS)-Score bewertet werden. Die Überwachung des Ansprechens sollte, wo immer möglich, mittels quantitativer PCR durchgeführt werden. Ein Wechsel der Behandlung ist ratsam, wenn Intoleranz nicht mehr gemildert werden kann oder die Meilensteine der molekularen Remission nicht erreicht werden. Ein Wert von mehr als 10% BCR-ABL1 nach drei Monaten zeigt ein Versagen der Behandlung an, wenn er bestätigt wird. Die allogene Stammzelltransplantation bleibt eine therapeutische Option, vor allem für Patienten mit CML in fortgeschrittener Phase. Die Behandlung sollte während Schwangerschaften unterbrochen werden. Das Absetzen der Behandlung kann bei Patienten mit dauerhafter DMR mit dem Ziel abgesetzt werden, eine TFR zu erreichen.

Einleitung

Die Lebenserwartung eines neu diagnostiziertenn Patienten mit Philadephiachromosom-positiver (Ph+), BCR-ABL1+ chronisch-myeloischer Leukämie (CML) in chronischer Phase (CP) ist mittlerweile sehr nahe an derjenigen altersentsprechender Individuen der Normalbevölkerung, zumindest in westlichen Ländern. Diese bemerkenswerte Errungenschaft reflektiert den Erfolg einer grossen Zahl prospektiver klinischer Studien, deren Ergebnisse in den früher publizierten Therapieleitlinien des European LeukemiaNet zusammengefasst wurden. Verschiedene Tyrosinkinasehemmer (TKI) sind zur Behandlung der CML zugelassen, und die Auswahl von Behandlungsmöglichkeiten für den individuellen Patienten wird von Betrachtungen zur Wirksamkeit, Verträglichkeit, früher und später Toxizität und den Medikamentenkosten geleitet. Seit kurzem wurde zunehmend die Lebensqualität und die Vermeidung von Langzeit-Organtoxizitäten betrachtet; und im Besonderen die Identifikation von Strategien zur Maximierung der Erfolgsaussichten des Absetzens der TKI-Behandlung, was zu der sogenannten behandlungsfreien Remission (TFR, treatment free remission) führt. Trotz allem kann in ressourcenärmeren Ländern die Verfügbarkeit wirksamer Medikamente und der lebenswichtigen Überwachung begrenzt sein, und das Ziel der Behandlung bleibt damit das Überleben.

Weil die Behandlungsziele und therapeutischen Szenarios sich laufen weiterentwickeln, hat das ELN ein Expertenpanel berufen, um die existierenden Empfehlungen zu aktualisieren. Die aktuellen Empfehlungen basieren, soweit möglich, auf hochwertigen Beweisen, die in Peer-Rewiewed Zeitschriften publiziert wurden und vom Konsens des Panels ergänzt werden. Die Leitlinien richten sich an Ärzte, die Patienten mit CML behandeln und betroffene Patienten, die ein besseres Verständnis ihrer Erkrankung und deren Behandlung wünschen.

Methoden

Das ELN-Panel für die Leitlinien zur CML umfasst 34 Experten aus Europa, Amerika und den Asiatisch-Pazifischen Regionen. Das Panel hat sich 6 mal an internationalen Kongressen der American Soiciety of Hematologists (2015 und 2016), der European School of Hematology (2017), der ELN (2019) der European Investigators on CML (2019) und der European School of Hematology/International CML Foundation (2019) versammelt. Fünf Sätze von Schlüsselfragen wurden den Mitgliedern zur Ergänzung der Treffen abgegeben. Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussionen via Email beigelegt, und so ein Konsens von 75%-100% in den meisten, aber nicht in allen Fällen erreicht. Ungelöste Meinungsverschiedenheiten werden weiter unten in der Diskussion beschrieben. Die Kosten der Treffen und der Vorbereitung der Zwischenberichte und des finalen Berichtes wurden vollständig von der ELN getragen, einem von der EU initiierten Forschungsnetzwerk, das sich aus Spenden und Projekten der ELN-Teilnehmer finanziert. Es gab keine finanzielle Unterstützung für irgendeine der Aktivitäten durch die Industrie. Die Behandlungsempfehlungen sind auf die bereits für mindestens eine Indikation bei CML entweder durch die US Federal Drug Administration (FDA) oder die European Medicine Agency (EMA) zugelassenen TKI begrenzt. Die Medikamente sind in der Reihenfolge ihrer Zulassung durch die FDA aufgelistet. Das Panel ist sich darüber im Klaren, dass nicht alle Medikamente weltweit verfügbar sind und dass der hohe Preis einiger Medikamente den Zugang zu ihnen in einigen Ländern problematisch macht.

Relevante Publikationen, die später als die dritte ELN-Leitlinie von 2013 erschienen, wurden durch die Publimed-Datenbank identifiziert und anschliessend kritisch geprüft. Das Panel hat auch ausgewählte, an den letzten Kongressen (American Society of Clinical Oncology, European Hematology Association und American Society of Hematology) gezeigte Abstracts mit einbezogen.

Die Definitionen des hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Ansprechens wurden aus den früheren Versionen übernommen.

Klinische Pflege

Das Ziel der CML-Behandlung ist eine normale Lebenserwartung bei guter Lebensqualität ohne lebenslange medikamentöse Behandlung. Komplikationen mit der chronischen TKI-Behandlung können besondere Aufmerksamkeit erfordern. CML ist nicht länger eine Erkrankung, die nach wenigen Jahren tödlich endet. Die CML ist eher zu einer chronischen Erkrankung mit altersentsprechenden Begleiterkrankungen geworden. Deshalb ist diese Leukämie nicht länger die primäre Ursache für Behinderungen oder Tod. CML, eine seltene Erkrankung, erfordert spezifische Kompetenzen zur Behandlung und deren Komplikationen. Die Behandlung ist teuer und lebensrettend, aber nur, wenn sie von entsprechend ausgebildeten Ärzten geplant und überwacht werden. Die Behandlung sollte in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Referenzzentrum, das schnellen Zugang zu qualitätsgesicherten verlässlichen Laboruntersuchungen einschliesslich Chromosome Banding Analysis (CBA), Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) für spezielle Fälle und Quantitative Reverse Polymerase Chain Reaction (PCR) mit Mutationsanalyse (Sanger) oder Next Generation Sequencing (NGS) hat, geführt werden.

Aufbau der Diagnose

Für die Diagnose einer CML ist ein Knochenmarksaspirat erforderlich, weil das Verhältnis von Blasten und Basophilen für die Unterscheidung der chronischen Phase (CP), der akzelerierten Phase (AP) bzw. der Blastenkrise (BP) und für die Bestimmung der Zytogenetik der CML notwendig ist. Eine Kernbiopsie kann durchgeführt werden, um den Grad einer Fibrosis festzustellen, der für die Prognose von Bedeutung ist und auch dem Nachweis von Blastenansammlungen, die im Aspirat nicht nachweisbar sind, dienen kann. Die zytogenetische Untersuchung sollte mit CBA oder Giemsa-gefärbten Metaphasen aus Knochenmarkszellen durchgeführt werden. Eine qualitative PCR an peripheren Blutzellen muss zwingend zur Identifikation des BCR-ABL1-Transkriptes durchgeführt werden; dieses Transkript kann dann bei der Bewertung des Ansprechens auf die TKI-Behandlung angemessen verfolgt werden. Bei ungefähr 2-4% der Patienten liegen untypische BCR-ABL1-Transskripte ohne das ABL1-exon 2 (e13a3 oder e14a3) oder die Resultate untypischer BCR- Bruchpunkte (z.B. e1a2, e6a2, e8a2 oder e19a2) vor, die bei der Nutzung von Routine-Primersets bei der qualitativen oder der quantitativen PCR zu einem fälschlicherweise negativem PCR-Ergebnis führen können. Falls diese Untersuchungen bei der Diagnose unterlassen werden, kann der falscher Eindruck eines vollständigen molekularen Ansprechens erweckt werden. Eine quantitative PCR ist bei Diagnose nicht zwingend erforderlich. Wenn ein molekulares Assay BCR-ABL1 anzeigt, aber das Ph-Chromosom mittels zytogenetischer Untersuchung nicht identifiziert werden kann, muss eine FISH-Untersuchung durchgeführt werden. Der Aufbau der Diagnose wird durch eine physische Untersuchung mit besonderem Schwerpunkt auf Milz- und Lebergrösse, einem biochemischen Standardprofil einschliesslich Hepatitis B-Serologie, Cholesterin, Lipase und Hämoglobin A1c-Werten und einem EKG abgeschlossen (Tabelle 1).

Die Durchführung weiterer Untersuchungen und Diagnoseprozeduren hängen von den weiteren Eigenschaften des individuellen Patienten ab, einschliesslich seiner medizinischen Geschichte sowie seinen Begleiterkrankungen.

Die Definitionen von CP, AP und BP basieren auf hämatologischen und klinischen Parametern und gelten unverändert weiter, wie in den früher publizierten Versionen beschrieben. Insbesondere Resistenz gegenüber zwei TKI, Detektion einer Mutation der BCR-ABL1-Kinasedomäne oder das Auftreten zusätzlicher chromosomaler Abnormalitäten in Ph+-Zellen lassen eine Progression der Erkrankung befürchten.

Tabelle 1: Aufbau der Erst-Diagnose

Physische Untersuchung mit besonderer Aufmerksamkeit auf Milz- und Lebergrösse

Vollständiges Blutzellenzählung einschliesslich mikroskopischem Differentialblutbild

Knochenmarksaspirat zur zytologischen und zytogenetischen Untersuchung, Kernbiopsie bei trockener Aspiration.

Chromosome Banding Analyse (CBA)

Fluoreszenz In-Situ Hybridisierung (FISH), nur im Fall einer Ph+-Negativität

Qualitative Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (PCR) zur Detektierung des BCR-ABL1-Transskripes und Identifizierung des Transkript-Typs

Elektrokardiografie

Standard-Biochemisches Profil einschliesslich Hepatitis B-Serologie

 

Epidemiologie

Der Altersmedian von CML-Patienten in westlichen Ländern beträgt ungefähr 57 Jahre. Über 70-Jährige machen mehr als 20% der Patienten aus, Kinder und heranwachsende weniger als 5%. In Asien und Afrika beträgt der Altersmedian bei Diagnose <50 Jahre, was teilweise den geringeren Altersmedian der Bevölkerung widerspiegelt. Alter ist ein wichtiger Parameter für die Auswahl der Behandlung, weil das Gesamtüberleben (OS, overall survival), Begleiterkrankungen und die Entwicklung von Komplikationen alle altersabhängig sind. Das Hauptziel für jeden Patienten mag unabhängig vom Alter TFR sein, aber es ist klar, dass das Erreichen einer TFR um so wichtiger wird, je jünger der Patient ist. Die hier beschriebenen Empfehlungen sind primär für erwachsene Patienten gedacht, weil die Biologie pädiatrischer Patienten und ihre Behandlung spezielle Besonderheiten aufweisen.

Prognosefaktoren bei Diagnose

Drei auf Basis einfacher klinischer und hämatologischer Daten arithmetisch abgeleitete Prognosesysteme (Sokal, Euro und EUTOS) wurden zur Abschätzung des Überlebensrisikos bei Diagnose verwendet. Der Sokal-Score war besonders populär und wurde für die meisten TKI-Studien verwendet. Diese Risikoscores wurden entworfen, um Unterschiede beim Überleben zu evaluieren. Seit die meisten Patienten mittlerweile an anderen Ursachen als an Leukämie versterben, wurde ein vierter Risikoscore entwickelt, um die Wahrscheinlichkeit, an CML zu sterben (leukemia related death, LRD), vorhersagenzu können: der neue EUTOS Long Term Survival Score (ELTS). Der ELTS, basierend auf TKI-Patienten, nutzt einfache hämatologische Daten, die Milzgrösse und das Alter wie auch Sokal. Der wichtigste Unterschied ist der negative Prognose-Wert des Alters, weil es bei den TKI-Patienten (ELTS) weniger Einfluss als bei mit konventioneller Chemotherapie behandelten Patienten (Sokal) hat. Der Sokal-Score teilt mehr Patienten in die Gruppe mittleren bzw. Hohen Risikos ein als ELTS, insbesondere im Fall älterer Patienten (Tabelle 2). Das Panel empfiehlt die Nutzung des neuen ELTS-Überlebensscores. Die Prognosescores bei Diagnose der CP-CML und die Berechnung des relativen Risikos sowie ein Vergleich von Sokal und ETLS werden in der Tabelle 2 gezeigt. Ein Score-Rechner ist unter http://www.leukemianet.org/content/leukemias/cml/elts_score/index_eng.html

verfügbar.

Verschiedene zusätzliche Risikofaktoren sind identifiziert worden, aber bisher war keiner davon als nützlich bewertet worden; mit Ausnahme des Fasergehaltes in ochenmarksbiopsien sowie Hochrisiko-ACA. Diese schliessen +8, ein zweites Ph-Chromosom (+Ph), i(17q), +19, -7/7q-, 11q23 oder 3q26.2-Aberrationen und weitere komplex aberrante Karyotypen ein. Hochrisiko ACA weisen auf ein schlechteres Ansprechen auf TKI und ein höheres Progressionsrisiko hin. In der letzten Version wurde ACA als Warnhinweis erwähnt. Jetzt empfiehlt das Panel, ACA und die Behandlung von Patienten mit Hochrisiko-ACA als Hochrisiko zu betrachten.

Tabelle 2: Prognosescores bei Diagnose und Vergleich des Sokal- mit dem ELTS-Score

2a: Berechnung der Scores

Score

Berechnung

Definition der Risikogruppe

Sokal

Exp0.0116x(Alter-43.4) +0.0345x(Milz-7.51)

+0.188x[(Plättchenzahl-700)2-0.563]

+0.0887x(Blastenzahl im Blut-2.10)

Geringes Risiko <0.8

Mittleres Risiko: 0.8-1.2

Hohes Risiko: >1.2

ELTS

0.0025x(Alter/10)3+0.0615xMilzgrösse

+0.1052xBlastenzahl im peripheren Blut

+0.4104x(Plättchenzahl/1000)-0.5

Geringes Risiko: <1.5680

Mittleres Risiko:1.5680-2.2185

Hohes Risiko: >2.2185

 

b: Anteile der Risikogruppen und Ergebnisse

 

Geringes Risiko

Mittleres Risiko

Hohes Risiko

n=5154

Sokal

ELTS

Sokal

ELTS

Sokal

ELTS

%

38

55

38

28

23

13

10-Jahre OS

89%

88%

81%

79%

75%

68%

6-Jahre LRD

3%

2%

4%

5%

8%

12%

 

ELTS EUTOS-Score für das Langzeitüberleben unter Berücksichtigung der Leukämie verursachten Todesfälle (LRD); OS Gesamtüberleben; Alter in Jahren, Milzgrösse in cm unter dem Rippenbogen, durch Tasten bestimmt (maximale Distanz), Blasten in % des peripheren Differentials, Plättchenzahl 109/l. Alle Werte vor Behandlungsbeginn. Um Sokal und ELTS-Scores zu berechnen, folgender Link:

http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/elts_score/index_eng.html.

Definition des molekularen Ansprechens

Das molekulare Ansprechen muss gemäss der Internationalen Skala (IS) als Verhältnis der BCR-ABL1-Transskripte zu ABL1-Transskripten oder den anderen international anerkannten Kontrolltranskripten (z.B. beta-Glucuronidase, GUSB für die Bestimmung hoher BCR-ABL1-Levels bei Diagnose, nach einem Rückfall oder bei fortgeschrittener Phase der Erkrankung) bewertet werden und als BCR-ABL1 % auf einer logarithmischen Skala ausgewiesen werden, wobei 1%, 0.1%, 0.01%, 0.032% und 0.001% mit einem Rückgang um jeweils 2, 3, 4, 4.5 und 5 logarithmischen Stufen unterhalb der standardisierten Grundlinie, die in der IRIS-Studie verwendet wurde, entspricht. BCR-ABL1 Transkript-Level ≤ 1% entspricht einem vollständigen zytogenetischen Ansprechen, CCyR. BCR-ABL1 Transkript-Level 0.1% sind als gutes molekulares Ansprechen (major molecular response, MMR) bzw. MR3 definiert. Ein BCR-ABL1-Transskriptlevel ≤0.01 oder nicht mehr nachweisbare Erkrankung bei cDNA mit >10'000 ABL1-Transskripten wird als MR4 definiert. Ein BCR-ABL1-Transskriptlevel ≤ 0.0032% oder nicht mehr nachweisbare Erkrankung bei cDNA >32'000 ABL1-Transskripten im gleichen Volumen cDNA-Test wie für den cDNA-Test für BCR-ABL1 wird als MR4.5 definiert. Die Sensitivität des Assays sollte auf standardisierte Weise definiert werden, wenn BCR-ABL1 nicht mehr nachweisbar ist. Der Ausdruck „vollständiges molekulares Ansprechen“ sollte vermieden werden und durch den Ausdruck „molekular nicht nachweisbare Leukämie“ bei gleichzeitiger Angabe der Zahl der Kontrollgen-Transkriptzahl ersetzt werden. Diese Arbeitsdefinitionen sind in kritischer Weise abhängig von der Fähigkeit der Labors, die absolute Zahl der Kontrollgen-Transkripte auf vergleichbare Weise zu messen (Tabelle 3) und von ihrer Fähigkeit die erforderliche Sensitivität der PCR für die Detektion von BCR-ABL1 zu erreichen.

Tabelle 3: Für die Klassifizierung des Molekularen Ansprechens erforderliche Referenzgenzahlen

 

Kontrollgen

MMR

MR4

MR4.5

MR5

Mindestzahl Referenzgen

ABL1

10'000a

10'000

32'000

100'000

GUSB

24'000a

24'000

77'000

240'000

BCR-ABL1-Transskript-Level gem. ISb

≤ 0.1%

≤ 0.01%

≤ 0.0032%

≤ 0.001%

aMindestempfindlichkeit für eine richtige Quantifizierung

bInternationale Skala IS

Überwachung, Ansprechen auf die Behandlung und Meilensteine

Die Blutzellenzahlen und Differentialblutbilder müssen alle zwei Wochen bestimmt werden, bis ein vollständiges hämatologisches Ansprechen erreicht wurde, oder sogar noch häufiger im Fall hämatologischer Toxizität. QPCR an Blutzellen, als BCR-ABL1 % entsprechend der IS anzugeben, muss mindestens alle 3 Monate durchgeführt werden, auch wenn MMR erreicht und bestätigt wurde, weil eine engmaschige molekulare Überwachung für den Zugang zum Absetzen der Behandlung erforderlich ist. Zytogenetische Untersuchungen, mit CBA an Knochenzell-Metaphasen können nützlich sein, wenn sie ausgeführt werden, sind aber alleine zur Überwachung des Ansprechens nicht ausreichend empfindlich. Allerdings sollten zytogenetische Untersuchungen bei Patienten mit atypischen Translokationen, seltenen oder atypischen, nicht mittels PCR bestimmbaren BCR-ABL1-Transskripten, Therapieversagen/Resistenz zum Ausschluss von ACA und mit Progression in AP oder BP durchgeführt werden. FISH-Untersuchung kann bei Patienten mit atypischen Transkripten notwendig sein.

Anhand der Meilensteine für die Überwachung der BCR-ABL1-Transkripte gemäss IS nach 3, 6 und 12 Monaten (Tabelle 4) wird bestimmt, ob die laufende Behandlung fortgesetzt werden sollte (optimales Ansprechen), verändert (Versagen/Resistenz) oder ob sorgfältig zwischen der Fortsetzung oder eine Änderung abgewogen werden sollte; in Abhängigkeit von der Charakteristik des Patienten, seinen Begleiterkrankungen und der Verträglichkeit (Warnung). Zusätzliche qPCR-Untersuchungen können erforderlich sein, wenn die Kinetik des Ansprechens unklar ist oder wenn Toxizität bzw. Intoleranz zur Reduktion der Dosis bzw. Unterbrechungen der Dosierung führen. Das Erreichen einer MMR (BCR-ABL1 ≤ 0.1%) prognostiziert ein CML-spezifisches Überleben nahe 100%, weil Progressionen der Erkrankung ungewöhnlich sind, sobald dieses Level der Reduktion der kranken Zellen erreicht wurde.

Tabelle 4: CML-Therapiemeilensteine, angegeben als BCR-ABL1 auf der internationalen Skala IS:

Ansprechen

Optimal

Warnung

Versagen Diagnose

Diagnose

NA

Hochrisiko ACA, Hochrisiko ELTS-Score

NA

3 Monate

≤ 10%

> 10%

> 10%, wenn innerhalb 1-3 Monaten bestätigt

6 Monate

≤ 1%

> 1-10%

> 10%

12 Monate

≤ 0.1%

> 0.1-1%

>1 %

Jederzeit

≤ 0.1%

> 0.1-1%,

Verlust ≤ 0.1% (MMRa)

> 1%, resistente Mutationen, Hochrisiko ACA

Für Patienten, die TFR anstreben, ist das optimale Ansprechen zu jedem Zeitpunkt ≤0.01% (MR4).

Ein Behandlungswechsel kann erwogen werden, wenn MMR nach 36-48 Monaten nicht erreicht wird.

NA: Nicht Anwendbar, ACA: Zusätzliche Chromosomale Abnormalitäten in Ph+-Zellen,

ELTS: EUTOS Long Term Survival Score

aVerlust der MMR (BCR-ABL1 >0.1%) zeigt einen Fehlschlag bei TFR an.

Erstlinienbehandlung

Mit der Ausnahme von Fällen, bei denen die Diagnose während der Schwangerschaft gestellt wurde, ist die Erstlinienbehandlung ein TKI. Eine kurze Behandlung mit Hydroxyharnstoff kann bei Patienten mit Symptomen und hohen Zahlen von Leukozyten oder Thrombozyten durchgeführt werden, solange die molekulare oder zytogenetische Bestätigung der CML-Diagnose aussteht.

Derzeit sind 4 TKI zur Erstlinienbehandlung von der FDA und der EMA zugelassen: Imatinib (Glivec®, Novartis oder generisch), Dasatinib (Sprycel®, Bristol-Myers Squibb), Nilotinib (Tasigna®, Novartis) und Bosutinib (Bosulif®, Pfizer). Diese TKI sind fast überall verfügbar, obwohl es einige Unterschiede bei Indikationen, Dosierungen und Kostenerstattung gibt. Ein fünfter TKI, Radotinib (Supect®, Dae Wong) ist nur in Südkorea zugelassen.

Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Radotinib wurden in firmengesponsorten randomisierten Studien gegen Imatinib geprüft. Sie wurden nie gegeneinander geprüft. Die Ergebnisse dieser Studien haben die Basis für die Zulassung dieser TKI als Erstlinienbehandlung geliefert. Vergleiche dieser Studien untereinander, und dieser Studien mit akademischen Untersuchungen sind wegen der Unterschiede der Protokolle und Bewertungsmethoden schwierig.

Imatinib

Imatinib, die erste TKI-Generation, wurde in der IRIS-Studie untersucht, wo es höhere Raten zytogenetischen und molekularen Ansprechens im Vergleich mit einer Kombination aus rekombinanten Interferon Alpha (IFNα) und niedrig dosiertem Cytarabin sowie besseres progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) ergab. Imatinib wurde sofort zur CML-Erstlinienbehandlung der Wahl. Drei akademische Studien bestätigen und erweiterten IRIS schnell durch die Untersuchung von Imatinib in Kombination mit IFNα oder niedrig dosiertem Cytarabin sowie bei höherer Dosierung, und lieferte so Masstäbe für tiefes molekulares Ansprechen und zeigte eine normale Lebenserwartung für die meisten Patienten. Zusätzliche Informationen zu Imatinib ergaben sich aus weiteren akademischen prospektiven und retrospektiven Studien und aus populationsbasierten Registern. Imatinib diente als Kontrollarm für sechs prospektive, von der pharmazeutischen Industrie gesponserten Studien zur Untersuchung von Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Radotinib und in drei prospektiven akademischen Studien für Dasatinib.

Die Standarddosis für Imatinib ist 400 mg einmal täglich. In der chronischen Phase kann eine reduzierte Dosis von 300 mg eingesetzt werden, wenn 400 mg nicht vertragen werden und das Ansprechen optimal ist. In AP kann eine Dosis von 400mg zweimal täglich gegeben werden, aber bei Patienten in Progression in fortgeschrittenere Phasen ist der Wechsel auf einen TKI der zweiten Generation (2GTKI) ratsam.

Nach Behandlung mit Imatinib liegen die Raten frühen molekularen Ansprechens nach 4, 6 und 12 Monaten (BCR-ABL1 ≤10% IS) zwischen 60 und 80%. Nach einem und nach fünf Jahren liegen die MMR-Raten zwischen 20-59% bzw 60-80%. Die Wahrscheinlichkeit, nach 5 Jahren DMR (MR4 oder tiefer) zu erreichen, liegt zwischen 35 und 68%. Der Wechsel der Behandlung von Imatinib, meist zu einem anderen TKI, reicht von 26.5% innerhalb von 10 Jahren bis zu 37% und 50% innerhalb von 5 Jahren. Das 5-jährige PFS bzw. OS liegen zwischen 80-90% bzw. 90-95%. Die Gesamtüberlebensrate OS nach 10 Jahre bewegt sich zwischen 82-85%, mit einer leukämiebezogenen Todesrate von etwa 6%.

Über absolute Kontraindikationen für den Einsatz von Imatinib wurde nichts berichtet, ebensowenigg traten lebensbedrohliche Komplikationen auf, auch wenn Patienten mit einer geringen kardialen Ejektionsfraktion und geringer glomerulärer Filtrationsrate sorgfältig wegen möglicher Organ-Toxizitäten überwacht werden sollten. Die meisten Ursachen schlechter Verträglichkeiten sind frühe Flüssigkeitsretentionen, Muskelkrämpfe, Gelenkschmerzen, Hautausschläge und Fatigue. Viele dieser Nebenwirkungen lösen sich mit der Zeit oder nach kurzen „Ferien“ vom Medikament auf. Eine Dosisreduktion kann bei Patienten in MMR in Betracht gezogen werden.

Dasatinib

Dasatinib ist ein 2GTKI, wirksamer als Imatinib und gegen verschiedene Imatinib-resistente BCR-ABL1-Mutationen (Tabelle5). Die DASISION-Studie verglich Dasatinib 100mg täglich mit Imatinib 400 mg täglich und einer minimalen Beobachtungsdauer von 5 Jahren und zeigte, dass mit Dasatinib die frühe molekulare Ansprechrate (84%), die MMR-Rate nach einem Jahr (46%), die kumulative Wahrscheinlichkeit einer MMR in 5 Jahren (76%) und MR4.5 (42%) deutlich höher waren, aber PFS und OS ähnlich waren (86% vs. 85% und 91% vs. 95%). Der Anteil der Therapiewechsel war bei beiden Wirkstoffen ähnlich (39% vs. 37%). Drei akademische Studien mit 1-5 Jahren Beobachtungsdauer berichteten über ähnliche Daten.

Die für die CP zugelassene Dosis von Dasatinib ist 100 mg einmal täglich und 70 mg zweimal täglich für fortgeschrittene Phasen der CML. Eine Erhöhung der Dosis ist nicht ratsam. Wegen geringerer Nebenwirkungen bei ähnlichen Ansprechraten ist eine Dosis von mindestens 50 mg eine Option.

Dasatinib zeigt pleuro-pulmonäre Toxizität, sodass respiratorische Insuffizienz und existierende oder begleitende pleuro-pulmonäre oder perikardiale Erkrankungen starke Kontraindikationen gegen Dasatinib als Erstlinienbehandlung darstellen können. Chronische Komplikationen schliessen wiederkehrende Pleuraergüsse in 37% der Patienten ein; diese können auch nach Jahren komplikationsloser Behandlung auftreten. Selten wird pulmonärer arterieller Bluthochdruck beobachtet. Abgesehen von diesen Nebenwirkungen ist die Verträglichkeit ähnlich wie diejenige von Imatinib.

Nilotinib

Nilotinib, ein weiterer 2GTKI mit höherer Wirksamkeit als Imatinib, hemmt verschiedene, gegenüber Imatinib resistente BCR-ABL1-Mutationen (siehe Tabelle 5). Die ENESTnd-Studie verglich Nilotinib 300 mg zweimal täglich mit Imatinib 400mg einmal täglich, jetzt mit einer Mindestbeobachtungsdauer von 10 Jahren. Nach Nilotinib-Behandlung lagen die kumulierten Wahrscheinlichkeiten einer MMR für 5 und 10 Jahre bei 77% und 82.6%; MR4 (66% und 73%) und MR4.5 (54% und 64%). Obwohl diese Ergebnisse signifikant besser als für Imatinib waren, lag OS nach 5 und 10 Jahren auf ähnlichem Niveau (94% vs. 92% und 87.6% vs. 88.3%). Die Wahrscheinlichkeit eines Therapiewechsels war 40% für Nilotinib und 50% für Imatinib. In einer Phase II-Studie annn 7neu diagnostiziertenenen CP-Patienten war das „Intention to Treat“ Ergebnis nach 10 Jahren 98% MMR, 76% MR4 und 94% OS. Eine weitere randomisierte Studie über Nilotinib vs. Imatinib als Erstlinienbehandlung, ENESTchina, ergab ähnliche Ansprechdaten nach einem Jahr; ungefähr die gleichen Ergebnisse wurden aus anderen firmengesponsorten (ENEST1st) und akademischen Studien berichtet.

Die zugelassene Dosis für Nilotinib in erster Linie ist 300mg zweimal täglich und 400 mg zweimal täglich nach der zweiten Linie. Eine Dosis von mehr als 300 mg sollte wegen des dosisbedingten Anstiegs des Risikos kardiovaskulärer Nebenwirkungen mit Vorsicht verabreicht werden. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen traten bei etwa 20% der Patienten während einer 10-jährigen Periode auf, im Vergleich dazu waren es bei Imatinib 5%. Eine Vorgeschichte mit entweder koronarer Herzerkrankung, Schlaganfällen oder peripherer Verschlusserkrankung stellen eine starke Kontraindikation für Nilotinib dar. Patienten mit Bluthochdruck, Hypercholesterinämie oder Diabetes können ebenso einem erhöhtem Risiko unterliegen und, weil Pankreatitis bei ungefähr 5% der behandelten Patienten auftrat, stellt diese ebenso eine Kontraindikation für die Behandlung mit Nilotinib dar.

Bosutinib

Bosutinib ist der dritte 2GTKI, der wirksamer als Imatinib ist.Es hemmt ebenfalls verschiedene BCR-ABL1-Mutationen (Tabelle 5). Die Zulassungsstudie BFORE verglich Bosutinib mit Imatinib mit jeweils 400 mg täglich.Nach einer medianen Beobachtungsdauer von <2 Jahren waren das frühe molekulare Ansprechen (75%) und die MMR-Rate nach einem Jahr (47%) mit Bosutinib signifikant höher als mit Imatinib.

Die für die Erstlinienbehandlung zugelassene Dosis ist 400 mg täglich, und 500 mg täglich in zweiter Linie. Eine Erhöhung dieser Dosen ist nicht ratsam. Eine geringere Dosis kommt in Betracht, wenn 500 mg oder 400 mg nicht vertragen werden und das Ansprechen optimal bleibt. Es wurden keine relevanten Begleiterkrankungen oder Kontraindikationen identifiziert; typischerweise tritt vorübergehender Durchfall bei 30% der Patienten auf, der eine störende Nebenwirkung sein kann. Ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen kann vor meist in den ersten Monaten der Behandlung auftreten.

Radotinib

Radotinib ist ein vierter 2GTKI, der für die Erstlinienbehandlung in Südkorea zugelassen ist, aber von der FDA oder der EMA nicht evaluiert wurde. Radotinib ist der Struktur des Nilotinib sehr ähnlich und zeigt ein nahezu identisches Wirkungsprofil gegen BCR-ABL1-Mutationen. Die Zulassungsstudie REPRISE und die Daten nach 4 Jahren wiesen darauf hin, dass die Raten molekularen Ansprechens mit Radotinib 300mg zweimal täglich signifikant höher als mit Imatinib waren. Es wurde über keine relevanten Begleiterkrankungen oder Kontraindikationen berichtet. Es wurde über einen häufigen Anstieg der Transminasen berichtet.

Interferon Alpha (IFNα)

In der Ära vor den TKI war IFNα die Behandlung der Wahl. Mit dem Aufkommen von pegyliertem (PEG) Formulierungen, die weniger häufige Gaben und verbesserte Wirksamkeit und Verträglich brachten, könnte IFNα als therapeutische Option der CP-CML wiederaufkommen. Kombinationen von 2GTKI mit PEG- IFNα deuten auf Vorteile im Vergleich mit historischen Kontrollen in kleinen einarmigen Studien hin. PEG- IFNα in Kombination mit Imatinib erzeugte tieferes und schnelleres Ansprechen in zwei randomisierten Studien, dennoch konnte kein Vorteil beim Langzeitüberleben gezeigt worden. Randomisierte experimentelle Studien mit PEG-IFNα und Nilotinib laufen. Die Hoffnung dieser Studien ist, dass PEG-IFNα den Anteil der für TFR qualifizierten Patienten wegen seines immunologischen Effekts erhöht.

Tabelle 5: Empfohlene Tyrosinkinasehemmer für den Fall einer BCR-ABL1 Resistenzmutation

Mutation

Empfohlener TKI

T 315I

Ponatinib

F317L/V/I/C, T315A

Nilotinib, Bosutiniba oder Ponatinib

V299L

Nilotinib oder Ponatinib

Y253H, E255V/K, F359V/I/C

Dasatinib, Bosutiniba oder Ponatinib

A Es sind nur begrenzte Informationen zu Mutationen in Verbindung mit Bosutinib in Vivo verfügbar. In Vitro-Daten deuten darauf hin, dass E255K- und, in geringerem Ausmass E255V-Mutationen gegenüber Bosutinib wenig empfindlich sind.

Generika

Generisches Imatinib ist mittlerweile weltweit verfügbar, generisches Dasatinib wird demnächst freigegeben werden. Qualitativ hochwertige Generika bieten Vorteile, weil die Koten der Behandlung deutlich reduziert werden und die Medikamente günstiger werden, wodurch sie für Patienten mit begrenzten Ressourcen besser verfügbar werden und so auch mit Problemen bei der Therapietreue helfen sollte, wenn Patienten die Kosten teilweise oder ganz bezahlen müssen.

Solange Generika die nationalen Normen bezüglich Qualität in der Produktion, Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit erfüllen, stellen sie eine akzeptable Alternative zum Markenprodukt dar. Die Überwachung der Patienten muss genauso wie bei den Markenprodukten ausgeführt werden; aber wenn ein Patient von einem Marken- auf ein generisches Produkt umgestellt wird, ist während der ersten 6 Monate erhöhte Wachsamkeit wegen des Erhalts des Ansprechens und potentieller neuer Nebenwirkungen ratsam. Es ist empfehlenswert, dass soweit möglich, der Patient die gleiche Marke des Generikums verwendet, um mögliche Nebenwirkungen durch Wechsel in der Struktur, Verfügbarkeit und Exzipiens zu vermeiden.

TKI Kosten und Wirtschaftlichkeit

Weil die Therapietreue der lebenslangen TKI-Behandlung für die meisten CML-Patienten ein kritischer Punkt ist, sind die Kosten für die TKI und deren Wirtschaftlichkeit wichtige Probleme für die Patienten und die Gesellschaft geworden, die berechtigterweise in die Kosten der Medikamente involviert werden. Lebenslange Kosten sind eine wichtige Variable für die Entscheidung über die Erstlinienbehandlung oder einen Wechsel auf alternative Medikamente im Verlauf der Behandlung. Verschiedene Studien haben die Wirtschaftlichkeit der Erstlinienbehandlungen in verschiedenen Szenarien einschliesslich der Erhöhung der DMR-Raten zur potentiellen Erhöhung der Chancen einer TFR untersucht. Die Schlussfolgerung ist, dass generisches Imatinib die wirtschaftlichste Erstlinienbehandlung für CML-CP darstellt. Bis die 2GTKI ihren Patentschutz verlieren, wird die Frage der Wirtschaftlichkeit ein wichtiges Argument für die Auswahl der Erstlinienbehandlung bleiben, weil 80% der Patienten niemals eine TFR erreichen werden.

Zweitlinienbehandlung

Die Behandlung mit dem Erstlinien-TKI wird aus verschiedenen Gründen gewechselt. Im Fall von Therapieversagen/Resistenz ist der Wechsel zwingend erforderlich und muss von der Untersuchung auf BCR-ABL1-Kinasedomäne-Mutationen begleitet werden. Im Fall von Intoleranz und behandlungsbedingten Komplikationen ist die Entscheidung eines Therapiewechsels teilweise subjektiv und abhängig vom Patienten, Arzt, Möglichkeiten zur unterstützenden Behandlung und ebenfalls vom Grad des Ansprechens. Im Fall von Warnsignalen ist der Wechsel der Therapie optional und abhängig von der Entscheidung, weiter ein frühes Absetzen der Behandlung anzustreben sowie von patientenbedingten Faktoren wie Alter, Lebensweise, Begleiterkrankungen oder Verträglichkeit.

Bei Abwesenheit von Mutationen der BCR-ABL1-Kinasedomäne gibt es keine klare Empfehlung für irgendeinen der 2GTKI: alle Zweitlinien-TKI sind wirksam, aber es gibt keine Studien, in denen die TKI untereinander verglichen wurden. Die Kriterien für die Auswahl des Zweitlinien-TKI sind fast immer vollständig vom jeweiligen Patienten abhängig und hängen ab vom Alter, Begleiterkrankungen, Toxizität des Erstlinien-TKI usw. Alle Patienten müssen täglich TKI in CP und in AP/BP einnehmen. Wenn keine Alternativen vorhanden sind, sollte die Behandlung mit TKI fortgesetzt werden, sogar bei CP-Patienten, die kein zytogenetisches Ansprechen erreichen weil die TKI auch in dieser Situation noch einen Überlebensvorteil zu bieten scheinen; selbst wenn es keine systematischen Untersuchungen dieses Szenarios oder biologische Untersuchungen zur Erklärung dieser Beobachtung gibt. Alle zugelassenen Erstlinien-TKI sind auch für die Zweitlinienbehandlung zugelassen, mit den bereits beschriebenen Dosierungen.

Die Definition des Ansprechens (Meilensteine) auf die Zweitlinienbehandlung sollte die gleiche wie für die Erstlinienbehandlung sein (Tabelle 4).

Behandlung nach der Zweiten Linie

Die Definition eines akzeptablen Ansprechens auf die dritte, vierte oder fünfte Linie der Behandlung kann nicht formalisiert gegeben werden, aber ein BCR-ABL1-Transkriptlevel >1% oder ein weniger als vollständiges zytogenetisches Ansprechen (Ph+ >0%) sind unzureichend für ein optimales Überleben. Es gibt keine vergleichenden Studien, und die Wahl des TKI sollte, soweit möglich, vom Sensitivitätsprofil der spezifischen Mutationen der BCR-ABL1-Kinasedomäne geleitet sein, ganz besonders bei T315I, wo nur noch Ponatinib wirksam ist (Tabelle 5). Bei suboptimalem Ansprechen auf zwei oder mehr TKI sollte eine allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) zügig in Betracht gezogen werden.

Ponatinib

Ponatinib (Iclusig, Takeda/Incyte) ist ein TKI der dritten Generation und wirksamer als alle anderen TKI. Ponatinib wurde für Patienten mit der BCR-ABL1 T315I-Mutation zugelassen und für Patienten mit einer gegen zwei oder mehr TKI resistenten CML. Für Patienten mit Resistenz gegenüber einem 2GTKI ohne spezifische Mutationen wird Ponatinib eher gegenüber einem anderen 2GTKI bevorzugt, wenn keine kardiovaskulären (Herz- bzw. Gefässerkrankungen) Risikofaktoren der Verwendung entgegenstehen.

Die FDA hat Ponatinib mit der Dosierung von 45 mg einmal täglich zugelassen. Kardiovaskuläre Toxizität kann bei ungefähr 30% der Patienten auftreten und mit der Dosierung zusammenhängen; das Panel empfiehlt für den Anfang eine geringere Startdosis (30 mg/d oder 15 mg/d) für Patienten mit geringerem Grad von Resistenzen oder multiplen Intoleranzen, insbesondere für solche mit einem erhöhen Kardiovaskulärem Risikoprofil. DasPanel rät zu einem Start mit 45 mg einmal täglich nur für Patienten mit T315I oder Compound Mutations, oder einer Progression in eine fortgeschrittene Phase. Die Überwachung von Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes und das Aufhören mit dem Rauchen sollten besonders betont werden, um das Risiko arterieller Verschlusserkrankungen (AOE, arterial occlusion events) möglichst zu reduzieren. Der Nutzen von prophylaktischen Gaben von ASS oder Gerinnungshemmern ist nicht gesichert. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass wenn eine CCyR oder MMR erreicht wird, die Dosis auf 15mg/d reduziert werden kann, unter sorgfältiger Überwachung der Erkrankung und der Toxizität. Eine allogene Stammzelltransplantation sollte, soweit angemessen, in Betracht gezogen werden.

Toxizität, Nebenwirkungen und Komplikationen

Die Toxizität der TKI war nie primärer Endpunkt klinischer Studien und war auch kein patientenberichteten Endpunkt. Die Toxizität wurde basierend auf den Berichten von medizinischem Personal bewertet, mit Hilfe von Schweregradskalen die zur Bewertung der akuten Toxizität zytotoxischer Krebs-Chemotherapien in einem anderen klinischen Setting als der chronischen TKI-Behandlung entwickelt wurden. Deshalb ist es immer noch schwierig, eine vergleichende Bewertung der Häufigkeit und Schwere der Toxizitäten abzugeben. Über die Toxizität wurde immer unter der generellen Überschrift „Nebenwirkungen“ berichtet, es sollten aber zwei wesentliche Unterscheidungen gemacht werden.

Erstens sollten hämatologische und nicht-hämatologische „Nebenwirkungen“ separat betrachtet werden. Hämatologische „Nebenwirkungen“ (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie) treten normalerweise nur während der ersten Zeit der Behandlung auf, können eine temporäre Dosisanpassung erforderlich machen, sind selten eine Ursache für einen Therapiewechsel und sehr selten die Ursache für Komplikationen. Es gibt keine Daten, die zeigen, dass die hämatologische Toxizität der verschiedenen TKI sich unterscheidet, obwohl es möglich sein könnte.

Zweitens sollten nicht-hämatologische „Nebenwirkungen“ in Nebenwirkungen, die die Verträglichkeit und Lebensqualität beeinträchtigen und Therapiewechsel bei etwa 30% der Patienten verursachen, und in Komplikationen, die Therapiewechsel bei bis zu 15% der Patienten erfordern, weil sie die Gesundheit und Lebensqualität der Patienten bedeutend beeinträchtigen und manchmal zum Tod führen können.

Alle TKI weisen Toxizitäten auf, die klinisch relevante Komplikationen verursachen können. Diese müssen in Betracht gezogen werden, wenn ein TKI für Patienten mit Begleiterkrankungen ausgewählt wird, weil einige davon Kontraindikationen für die Erstlinienbehandlung mit einem spezifischen TKI sein können. Frühere oder aktuelle arterielle Gefässerkrankungen stellen eine starke Kontraindikation für Nilotinib in erster oder Ponatinib in zweiter oder dritter Linie dar, ausser für den Fall eines besonderen Bedürfnisses. Respiratorische Insuffizienz und früheree oder aktuelle pleuro-pulmonäre Erkrankungenstellenn starke Kontraindikationen für Dasatinib in erster Linie dar. Imatinib sollte Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorenthalten werden. Für Imatinib und Bosutinib wurden keine anderen starken Kontraindikationen identifiziert.

Das Risiko arterieller Verschlusserkrankungen ist mit Ponatinib am grössten, gefolgt von Nilotinib, und substantiell geringer mit den anderen TKI. Für jeden TKI sollte das QtcF mittels EKG vor dem Beginn und vor der Nutzung irgend eines anderen Mittels, für dass eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist. Pleuraergüsse sind primär bei Dasatinib bekannt, mit einer kumulativen Häufigkeit von 37% in 5 Jahren. Risikofaktoren sind höheres Alter, Dosierung 2x Täglich, frühere oder aktuelle Herzerkrankungen, Autoimmunerkrankung, Bluthochdruck, Hyperchloesterinämie und CML in fortgeschrittener Phase.

Durchfälle oder Verstopfungen können mit jedem TKI auftreten. Durchfälle sind mit Bosutinib besonders häufig, obwohl diese normalerweise selbst begrenzend sind und mit der 400mg-Dosierung einmal täglich und mit begleitender oder präventiver Behandlung mit Loperamid weniger problematisch sein können.

Toxische Wirkung auf die Leber (Hepatotoxizität) kann mit jedem TKI auftreten, aber besonders mit Bosutinib und Nilotinib, obwohl sich diese typischerweise eher durch einen Anstieg der Transaminasen als durch einen viel ernsteren Nachweis einer medikamenteniduzierten Leberschädigung äussern. Nilotinib interferiert kompetitiv mit UDP Glucuronyl Transferase und kann eine unkonjugierte Hyperbilirubinämie bei Patienten mit Morbus Meulengracht ohne klinischen Einfluss entwickeln.

Hyperglykämie tritt vor allem im Zusammenhang mit Nilotinib auf. Patienten mit eingestelltem Diabetes Mellitus Typ 2 oder prä-Diabetes können unter der Bedingung einer strikten Blutzuckerüberwachung mit Nilotinib behandelt werden. Nilotinib kann auch zu einer Erhöhung der Cholesterolspiegel im Serum führen, was mit arteriellen Versschlusserkrankungen in Verbindung steht.

Zytopenien treten oft während der erste Wochen der Behandlung mit jedem TKI auf und reflektieren die tatsächliche anti-Leukämie-Wirkung. Wenn eine langsame oder schwache Wiederbesiedelung durch hämatopoetische Zellen vorliegt, ist das Auftreten von Zytopenien bei jedem TKI wahrscheinlich, und wenn sie schwerwiegend ausfällt, kann sie die Anwendung einer adäquaten TKI-Dosis ausschliessen. Die betroffenen Patienten kommen für unterstützende Behandlungen mit Wachstumsfaktoren in Frage und können unter Umständen auch zeitweilig die Gabe von Blutprodukten benötigen. Wenn sich die Zytopenien nicht beheben lassen, sollte eine allogene Stammzelltransplantation für den betroffenen Patienten in Betracht gezogen werden. Dasatinib, ein wirksamer SRC-Inhibitor, kann die Funktion der Thrombozyten beeinträchtigen, was zu einer von der Thrombozytenzahl unabhängigen Blutungsneigung führen kann.

Berichte über Erhöhungen von Serum-Lipase, manchmal in Zusammenhang mit Pankreatitis wurden für Nilotinib und Bosutinib publiziert. Deshalb sollten für Patienten, die eine Pankreatitis hatten, andere TKI bevorzugt werden.

Behandlungsoptionen für resistente BCR-ABL1-Mutationen

Resistenzen treten bei etwa 10-15% der mit Imatinib und bei <10% der mit 2GTKI behandelten Patienten in der Erstlinienbehandlung auf. Bei manchen Patienten kann das fehlende Ansprechen auf fehlende oder wechselnde Therapietreue zurückzuführen sein; diese Patienten sollte genauer über ihre Therapietreue bezüglich Dosis und Regelmässigkeit befragt werden. Resistenzen können durch Mutationen der BCR-ABL1-Kinasedomäne verursacht werden, die zu einem BCR-ABL1-Protein führen, das nur noch schlecht durch die TKI gehemmt werden kann. Mutationen verursachen etwa zwei Drittel der resistenten AP und BP-Patienten. Weitere Resistenzmechanismen umfassen klonale Evolution (zusätzliche chromosomale Aberrationen, additional chromosomal aberrrations, ACA) und die Aktivierung BCR-ABL1-unabhängiger Signalwege. Nicht alle ACA weisen gleichwertig auf eine Progression hin. Deshalb wurde eine zytogenetische Risikoklassifizierung vorgeschlagen, um eine dem Risiko angepasste Behandlungsanpassung zu ermöglichen. BCR-ABL1-Mutationen können mit einer Empfindlichkeit von ungefähr 20% mittels Sanger-Sequenzierung und mit ungefähr 3% mit Next Generation Sequencing (NGS) detektiert werden. Die höhere Empfindlichkeit von NGS ermöglicht die frühe Entdeckung klinisch relevanter BCR-ABL1-Resistenzmutationen. NGS ist die zur Entdeckung von BCR-ABL1-Resistenzmutationen bei Patienten, die nicht angemessen auf TKI ansprechen empfohlene Analysetechnik.

Bei ungefähr zwei Dritteln der resistenten CP-Patienten und ungefähr einem Drittel der resistenten AP und BP-Patienten wird nach Verifizierung der Therapietreue entweder keine Mutation entdeckt, oder die entdeckte Mutation stellt nicht die einzige Ursache für die Resistenz dar. In Zukunft könnte die Analyse des Genoms und der Expressionsprofile resistenter CML-Zellen zur Identifikation somatischer Mutationen als frühe Anzeichen einer Progression und zu einer genombasierten Risikoklassifikation mit dem Potential für nicht auf BCR-ABL1-gezielte Therapie für resistente Patienten führen.

Das Phänomen der sogenannten operativen Heilung, namentlich die Persistenz detektierbarer leukämischer Zellen, entweder unter Behandlung oder ohne Behandlung in DMR, unterscheidet sich von der Resistenz. Das wird wahrscheinlich von unterschiedlichen Faktoren wie z.B. Immunkontrolle der minimalen Resterkrankung und der Art des BCR-ABL1-Transkripts bestimmt, weil e13a2 (b2a2)-Zellen persistenter als e14a2 (b3a2)-Transkripte sind.

Behandlung der CML in fortgeschrittener Phase

Die Progression der CML in die Endphase ist glücklicherweise ein seltener Vorfall geworden. Die Endphase der CML umfasst frühe Progression unter Aufkommen von Hochrisiko-ACA und späte Progression mit versagender Hämatopoese und der Proliferation von Blastenzellen. BP ist eine spät auftretende Eigenschaft der Progression. Derzeit ruht die Diagnose auf der Anzahl der Blasten (20% oder 30%) im Blut oder Knochenmark. Nicht alle an CML versterbenden Patienten entwickeln die eine BP definierenden Blastenanteile. Ist eine BP erst einmal eingetreten, ist das Überleben generell >1 Jahr, mit den Todesursachen Infektionen oder Verbluten.

Frühe Anzeichen einer Progression sind das Auftreten von ACA, somatische Mutationen und manchmal klinischer Abbau ohne offensichtliche Erklärungen. Die Durchflusszytometrie kann zwischen lymphatischer und myeloischer BP unterscheiden und so eine angemessene Behandlung erlauben. Es gibt mehr Behandlungsoptionen mit besseren Aussichten für eine lymphatische BP. Nach der Untersuchung auf KD-Mutationen besteht die Behandlung aus einer intensiven Kombinationschemotherapie mit oder ohne TKI, soweit möglich, als Vorbereitung auf eine schnelle allogene Transplantation (Tabelle 6). Bei Patienten mit Resistenzen gegenüber 2GTKI ohne spezifische Mutationen wird Ponatinib gegenüber einem Wechsel des 2GTKI bevorzugt, wenn keine Herz-Gefässerkrankungsrisiken bestehen. Für Patienten, die eine intensive Chemotherapie nicht mehr vertragen, sollte eine palliativere Herangehensweise mit entsprechend dem Immunophänotyp weniger intensiven Behandlung in Betracht gezogen werden.

Tabelle 6: Empfehlungen zur Behandlungsstrategie bei CML in der Endphase

Vorbeugung durch Eliminierung von BCR-ABL1

Sicherstellung einer wirksamen TKI-Behandlung

Früh: Auftreten von Hochrisiko-ACA

Genau beobachten, Intensivierung der Behandlung erwägen (Ponatinib, frühe allo-SCT)

Primäre Blastenphase

Mit Imatinib beginnen, Wechsel auf 2GTKI entsprechend KD-Mutationsprofil

Resistenz gegenüber 2GTKI (erste oder zweite Linie)

Ponatinib oder experimentelle Wirkstoffe

Bewertung für allo-SCT, Spendersuche

Versagen von Ponatinib

Hohes Progressionsrisiko, schnelle allo-SCT empfohlen

Akzelerierte Phase

Behandlung als Hochrisiko-Patienten, allo-SCT bei suboptimalem Ansprechen

Übergang in die Blastenphase

Versuch einer Rückkehr in CP2

Prognose mit den derzeit verfügbaren TKI sehr schlecht

 

Myeloische BP: Zusatz von AML-Behandlungen (wie Dasatinib oder Ponatinib +FLAG-IDA)

 

Lymphatische BP: Zusatz von ALL-Behandlungen (wie Imatinib oder Dasatinib +hyperfraktioniertes CVAD) empfohlen

 

Die Auswahl des TKI sollte auf der vorausgegangenen Therapie und dem BCR-ABL1-Mutationsstatus basieren

 

Nachdem CP2 erreicht wurde, ohne Verzögerung zur allo-SCT übergehen

ACA: Zusätzliche Chromosomale Aberrationen, allo-SCT: Allogene Stammzelltransplantation, 2GTKI: TKI der zweiten Generation, CP1: erste chronische Phase, CP2: zweite chronische Phase, BP: Blastenphase, AML akute myeloblastische Leukämie, ALL: akute lymphoblastische Leukämie

Allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT)

In der ersten chronischen Phase (CP1) hat die allogene Stammzelltransplantation immer noch ihren Platz für die Behandlung der kleinen Zahl von Patienten mit einer resistenten Erkrankung oder Intoleranz gegenüber mehreren TKI, und für die sehr selten vorkommenden Patienten mit unzureichender Erholung der normalen Blutbildung. In ressourcenarmen Ländern kann der allo-SCT Priorität gegenüber der TKI-Behandlung eingeräumt werden, weil die Einmalausgaben der Transplantation ökonomischer als lebenslange Kosten sind.

Für Patienten, die gegenüber dem entweder als Erst- oder Zweitlinienbehandlung gegebenen intialen 2GTKI resistent sind, ist die Chance eines dauerhaften Ansprechens auf einen alternativen 2GTKI gering; deshalb sollten Ponatinib oder ein experimentelles Medikament in Betracht gezogen werden. Zu diesem kritischen Zeitpunkt sollte eine Bewertung des Patienten auf eine allo-SCT durchgeführt und eine Spendersuche eingeleitet werden. Fehlendes Ansprechen auf Ponatinib nach 3 Monaten Behandlung deutet auf ein hohes Progressionsrisiko des betroffenen Patienten hin, und eine frühe Transplantation ist indiziert. Der Patient sollte in Hinblick auf eine allo-SCT bewertet und die Spendersuche eingeleitet werden.

Ein Patient in AP sollte als Hochrisikopatient behandelt werden, der für eine allo-SCT in Frage kommt, wenn das Ansprechen nicht optimal ist. Ein Patient, der während der Behandlung eine Progression in die AP entwickelt, sollte sofort für eine allo-SCT in Betracht gezogen werden.

Für Patienten, die sich in BP vorstellen oder eine Progression in eine BP erleiden, ist das Langzeitergebnis mit allen derzeit verfügbaren TKI schlecht; es sollte jede Anstrengung unternommen werden, eine allo-SCT nach einer ersten Begrenzung der Erkrankung anzubieten. Patienten, die vor der allo-SCT in eine zweite chronische Phase (CP2) zurückgeholt werden können, haben bessere Ergebnisse der Transplantation. Die Zugabe eines TKI zu Chemotherapie-basierenden AML oder ALL- Behandlungen verbessern die Chance auf eine CP2. Die Auswahl des TKI sollte auf den vorausgehende Behandlungen und dem Mutationsstatus der BCR-ABL1-Kinasedomäne beruhen. Wenn eine CP2 erreicht wurde, sollten die Patienten unverzüglich zur allo-SCT schreiten, weil das PFS in BP gering ist und die Zeit bis zur allo-SCT eine entscheidende Rolle spielt. Eine Transplantation in offener BP ist nicht ratsam.

Lebensqualität

TKI haben den Ausgang für das Überleben der Patienten nahe an die normale Lebenserwartung gebracht, deshalb ist die Lebensqualität während der Behandlung eindeutig wichtig. Es gibt wenige quantitative Studien, wobei sich viele davon auf den Vergleich der Verträglichkeit der TKI untereinander konzentrieren, was nur einen Aspekt der Lebensqualität darstellt. Weil alle Patienten über viele Jahre mit TKI behandelt werden müssen, und die Mehrheit von ihnen dauerhaft unter Behandlung bleibt, ermutigen wir zu weiterer Forschung auf diesem Gebiet und Nutzung von Patientenfragebögen, mit deren Hilfe sich Richtlinien zur Quantifizierung und Behandlung chronischer Probleme der CML-Patienten erarbeiten liessen.

Behandlungsfreie Remission (Treatment Free Remission, TFR)

Ein wesentlicher Anteil der Patienten wird eine tiefe Remission (DMR), definiert als BCR-ABL1-Levels von MR4 oder MR4.5 auf der IS, mit den bekannten TKI erreichen. Tabelle 7 zeigt die Anteile für eine DMR, die nach 5 bzw. 10 Jahren erwartet werden können.

Für Bosutinib sind noch keine Daten für 5 Jahre verfügbar. Ein Versuch des Absetzens der Behandlung kann erwogen werden, wenn eine anhaltende DMR von ausreichender Dauer erreicht wurde.

Der erste prospektive Beweis für das Konzept des Absetzens der Behandlung mit TKI war die Stop Imatinib 1 (STIM1)-Studie, in der gezeigt wurde, dass 38% der Patienten während einer medianen Beobachtungsdauer von 77 Monaten eine molekulare Remission erhalten konnten. Die Auswahlkriterien für diesen Behandlungsstop war ungefähr MR4.5 während 2 Jahren vor dem Absetzen.

Seitdem wurden verschiedenste Studien durchgeführt oder laufen noch, jede von ihnen mit leicht verschiedenen Eintrittskriterien und verschiedenen Schwellenwerten für die Wiederaufnahme der TKI-Behandlung. Eine Metaanalyse von 15 Studienkohorten mit mehr als 500 Patienten nach dem Absetzen von Imatinib zeigte einer mittlere Rückfallrate von 51%, was die gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zeigt. Kürzlich hat die grosse EURO-SKI-Studie verglich 755 Patienten mit ähnlichem Gesamtergebnis. Ein in den meisten Studien konsistentes Einschlusskriterium war eine Mindestdauer der TKI-Behandlung von 3 Jahren und eine mindestens 1 Jahr anhaltende DMR. Neueste Daten legen nahe, dass die Rate erfolgreicher TFR für Patienten mit stabiler MMR, die keine DMR erreichen, signifikant schlechter ist als für solche mit stabiler DMR; diese Beobachtung muss aber erst noch bestätigt werden.

Wichtig ist, dass mehr als 80% der Rückfälle innerhalb der ersten 6-8 Monate nach dem Absetzen auftreten, was die Notwendigkeit einer häufigen und strukturierten Überwachung in dieser frühen Periode unterstreicht. Das Absetzen der Behandlung ist eine sichere Prozedur, wenn sie von Zentren mit Zugang zu qualitativ hochstehender molekularer Überwachung und unter sorgfältiger Auswahl der Patienten durchgeführt wird. Einige Patienten, die für TFR in Frage kämen, ziehen es vor, die Therapie fortzusetzen, und es ist wichtig, dass die Ärzte die verfügbaren Daten mit den Patienten vor dem Beginn eines TFR-Versuchs besprechen. Der Verlust der TFR war in den meisten Studien der Auslöser für die Wiederaufnahme der Behandlung. Die Bestätigung des MMR-Verlusts zu einem zweiten Zeitpunkt wird als nicht notwendig angesehen und könnte lediglich die Wiederaufnahme der Behandlung verzögern. Es muss darauf hingewiesen werden, dass eine Patienten zwischen MR4 und MR4.5 fluktuierende Werte zeigen, die sich manchmal mit der Zeit ohne TKI-Wiederaufnahme verbessern; bei solchen Patienten ist eine sorgfältige serielle Überwachung erforderlich. Ungefähr 90-95% der Patienten, die einen molekularen Rückfall erleiden, erhalten ihr ursprüngliches molekulares Ansprechlevel nach Wiederaufnahme der TKI-Behandlung zurück. Normalerweise wird derselbe TKI wiederverwendet, es sein denn, frühere Nebenwirkungen indizieren einen Wechsel. Bisher haben nur sehr wenige der >3'000 Patienten, die in TFR überwacht wurden, einen unvorteilhaften Verlauf erfahren: ein Patient verlor MMR wegen einer Mutation, einer verlor die zytogenetische Remission und einer erlitt eine Progression in eine BP; es ist aber wahrscheinlich, dass die Zahlen bei mehr Patienten, die über längere Zeit beobachtet werden, ansteigen werden.

Der Verlust der MMR ist nach über einem Jahr in TFR selten; eine kontinuierliche Langzeitüberwachung ist ratsam, weil die Beobachtungsdauer aller dieser Studien <10 Jahre beträgt und es unbekannt ist, ob und wie häufig späte Rückfälle auftreten. Die Mechanismen, die einen Rückfall verhindern, sind nicht verstanden; die Untersuchungen konzentrieren sich auf möglicherweise immun vermittelte Kontrolle der Resterkrankung.

Nach dem Absetzen von Nilotinib oder Dasatinib entweder als Erst- oder Zweitlinientherapie ist die Wahrscheinlichkeit der Erhaltung einer TFR ungefähr 50%, ähnlich wie die Ergebnisse mit Imatinib.

Es wurde über unterschiedliche Prognosefaktoren für eine erfolgreiche TFR berichtet. Länger Dauer der TKI-Behandlung und DMR und Vorbehandlung mit IFNα wurden als wichtige Indikatoren für die Erhaltung der MMR nach 6 Monaten in EURO-SKI, der bisher grössten TFR-Studie, identifiziert. Die Dauer der DMR schien der wichtigste Faktor zu sein.

Ein charakteristisches Polymyalgie-ähnliches Syndrom mit Muskel-Skelett und/oder Gelenkschmerzen, einsetzend nach den ersten Wochen oder Monaten nach dem Absetzen des TKI wurde bei etwa 20-30% der Patienten beobachtet. Dieses Phänomen hängt wahrscheinlich mit undefinierten Nebenwirkungen der TKI zusammen. Bei den meisten Patienten sind diese Symptome mild und selbst begrenzend, aber einige Patienten können eine temporäre Behandlung mit Acetaminophen, nicht-steroidalen Entzündungshemmern oder in einigen Fällen eine kurze Behandlung mit oralen Kortikosteroiden benötigen.

Die Empfehlungen des ELN für das Absetzen der TKI-Behandlung sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Das Panel ist darüber einig dass TFR das neue wesentliche Ziel der CML-Behandlung darstellt. Es empfiehlt die Erwägung einer TFR für die geeigneten Patienten nach sorgfältiger Diskussion unter Zuhilfenahme des Konzepts der geteilten Entscheidungsfindung. Die Behandlung kann auf 2GTKI gewechselt werden, um bei ausgewählten Patienten, die DMR nicht erreichen konnten, die Tiefe des Ansprechens zu verbessern. In besonderen Situationen wie besonders motivierten Patienten mit hoher Priorität für TFR, jüngeren Patienten mit geringerem oder mittlerem Risiko oder Frauen, die eine Schwangerschaft wünschen, ist es ratsam, einen Wechsel auf einen 2GTKI zu erwägen.

Tabelle 7: Kumulative Häufigkeit tiefen molekularen Ansprechens (MR4 und MR 4.5) mit Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nach 5 und 10 Jahren

Studie

 

5 Jahre [%]

10 Jahre [%]

CML-Studie IVa

Imatinib MR4

68

81

 

Imatinib MR 4.5

53

72

ENESTndb

Nilotinib MR4

66

72

 

Nilotinib MR4.5

54

64

 

Imatinib MR4

42

56

 

Imatinib MR4.5

35

45

Dasisionc

Dasatinib4.5

42

NA

 

Imatinib MR4.5

33

NA

Die DMR-Raten dieser Studien können wegen unterschiedlicher Methoden der Auswertung nicht direkt verglichen werden

NA: Nicht Verfügbar

aImatinib (n=1442)

bNilotinib 300 mg 2xtäglich (n=282), Imatinib 400mg täglich (n=283)

cDasatinib 100mg täglich (n=259), Imatinib 400mg täglich (n=260)

Tabelle 8: Bedingungen für das Absetzen der Tyrosinkinasehemmer-Behandlung

Zwingend:

  • Ausschliesslich CML in der ersten CP (ausserhalb dieser Gruppe fehlen Daten)
  • Motivierter Patient mit strukturierter Kommunikation
  • Zugang zu qualitativ hochwertiger quantitativer PCR unter Nutzung der Internationalen Skala (IS) mit schneller Durchlaufzeit der PCR-Ergebnisse
  • Zustimmung des Patienten zu häufigerer molekularer Überwachung nach dem Absetzen der Behandlung. Das bedeutet Monatlich während der ersten 6 Monate, alle 2 Monate in den Monaten 6-12 und danach alle 3 Monate.

Minimal (Stop erlaubt):

  • In Erstlinienbehandlung oder in zweiter Linie, wenn Intoleranz der einzige Grund für den TKI-Wechsel war
  • Typische e13a2 oder e14a2 BCR-ABL1-Transskripte
  • Dauer der TKI-Behandlung >5 Jahre (>4 Jahre für 2GTKI)
  • Dauer der DMR (MR4 oder besser) >2 Jahre
  • Kein vorausgehendes Therapieversagen

Optimal (Stop zur Abwägung empfohlen)

  • Dauer der TKI-Behandlung >5 Jahre
  • Dauer der DMR >3 Jahre bei MR4
  • Dauer der DMR >2 Jahre bei MR4.5

 

Schwangerschaft und Elternschaft

Viele Patienten mit potentiellem Kinderwunsch suchen Rat bezüglich der Auswirkungen der CML und der TKI bezüglich Zeugungsfähigkeit, Schwangerschaft und Auswirkungen auf die Nachkommen. Einfühlsame und informierte Kommunikation ist genauso zwingend erforderlich wie die gute Zusammenarbeit mit den Kollegen von der Geburtshilfe.

Bei Männern, die mit Imatinib, Bosutinib, Dasatinib oder Nilotinib behandelt werden, gibt es kein erhöhtes Risiko von Fehlbildungen bei ihren Nachkommen. Für Ponatinib und Asciminib gibt es nur spärliche oder keine Daten. Änderungen der Spermienqualität und Morphologie können bereits bei Diagnose vorliegen und verändern sich nicht unter Imatinib-Behandlung. Deshalb brauchen Männer, die eine Vaterschaft planen, ihre Behandlung mit Imatinib oder 2GTKI nicht zu unterbrechen.

Für Frauen muss die CML-Behandlung im Fall einer Schwangerschaft individualisiert werden. Während des ersten Trimesters sollte die TKI-Behandlung unterbrochen werden, sobald die Schwangerschaft bestätigt wurde. Ultraschalluntersuchungen des Fötus sollten sofort durchgeführt werden. Optionen bezüglich Forstsetzung oder Unterbrechung der Behandlung und der Fortsetzung der Schwangerschaft oder eines Abbruch sollten erschöpfend diskutiert werden.

Die Teratogenität der TKI geht auf off-Targethemmungen zurück, höchstwahrscheinlich PDGFR während der Organbildungsphase. Das Auftreten von Hydropss Fetalis, wenn Dasatinib während des zweiten Trimesters eingenommen wurde, deutet darauf hin, dass alle TKI während der gesamten Schwangerschaftkontraindiziertt sind. Auch wenn Imatinib schon sicher während des zweite und dritten Trimesters der Schwangerschaft verwendet wurde, verbietet die unzureichende Erfahrung den Routineeinsatz während Schwangerschaften.

Schwangerschaftsabbruch ist eine Entscheidung bei fortgeschrittener Erkrankung. Wenn die Zahl der weissen Blutkörper tief ist, kann eventuell auf eine Behandlung bis zur Entbindung verzichtet werden. Acetylsalicylsäure und/oder niedermolekulares Heparin sind bei Thrombozytose indiziert. Leukapherese und /oder IFNα sind während der Schwangerschaft sicher. Eine enge Zusammenarbeit mit den Geburtshelfern und regelmässige Ultraschalluntersuchungen des Fötus sind ratsam. Die Sekretion geringer Konzentrationen der TKI mit der Muttermilch führt zu einer Kontraindikation der TKI während des Stillens.

Frauen, die für einen TFR-Versuch in Frage kommen, können ihren TKI sicher absetzen, um eine Schwangerschaft auszutragen. Die Behandlung im Anschluss daran hängt von Erhaltung oder Verlust der MMR ab. Frauen, die während einer Schwangerschaft die MMR verlieren, gebären eher, als dass eine klinische Notwendigkeit für eine Wiederaufnahme der Behandlung besteht. Frauen, die ihre MMR vor der Schwangerschaft verlieren, sollten die Behandlung wieder aufnehmen, möglicherweise mit einem potenteren TKI, und könnten später einen neuen Versuch wagen, wenn wieder eine DMR erreicht und angemessen lange erhalten wurde. Wesentlich schwieriger ist die Frau, die eine Schwangerschaft ohne anhaltende DMR wünscht (oft zusammen mit höherem Alter und/oder sozialem Druck). Mögliche Lösungen schliessen die Substitution des TKI mit IFNα oder alternative Empfängnismethoden ein.

Diskussion

Diese vierte Version der ELN-Behandlungsempfehlungen wurde wegen neuer Erkenntnisse und Entwicklungen notwendig. Alle randomisierten Studien, in denen Imatinib 400mg/d mit 2GTKI, Imatinib 400mg-Dosiserhöhungen und die Kombination von Imatinib mit IFNα oder mit niedrig dosiertem Cytarabin haben keine Verbesserung des Gesamtüberlebens ergeben. Obwohl mit 2GTKI tiefere molekulare Ansprechen schneller eintraten, hat sich das nicht in ein verbessertes Gesamtüberleben übersetzen lassen. Diese Studien haben aber trotzdem sowohl bessere Einsichten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Medikamente ergeben als auch Masstäbe für das molekulare Ansprechen als Basis für die individualisierte Behandlung und evtl. Absetzen der Behandlung gesetzt. Die Studien zeigte, dass das Überleben sich demjenigen der Normalbevölkerung angenähert hat. Obwohl keine neuen ernsten späten Nebenwirkungen von Imatinib während der letzten 20 Jahre aufgetaucht sind, bleiben niedriggradige Fatigue und Muskelkrämpfe für viele, unter Behandlung verbleibende Patienten problematisch.

Eine andere sehr wichtige Entwicklung war die Erkenntnis, das die Behandlung erfolgreich abgesetzt werden kann, wenn die Dauer von sowohl Behandlung als auch DMR ausreichen, um eine TFR für eine potentielle Heilung erreichbar zu machen. Das Panel ist sich einig, dass TFR ein wichtiges neues Ziel für die Behandlung der CML darstellt, das mit den entsprechenden Patienten besprochen werden sollte.

Es gab beträchtliche Diskussionen ohne finalen Konsens zur Ratsamkeit eines Therapiewechsels (normalerweise von Imatinib auf einen 2GTKI) bei Patienten mit stabiler CCyR oder MMR, ausser bei denen das Level der DMR für einen TFR-Versuch nicht ausreichend war. Es gibt keine Informationen über die Raten erfolgreicher TFR aus grossen randomisierten Studien bei unterschiedlicher initialer Behandlung, die dieses spezifische Problem behandelt hätten.

Die ENSTcmr-Studie stellt trotzdem etwas der relevanten Informationen bereit. Bei der sogenannten „Persistenten Molekularen Erkrankung“ wurden Patienten, die CCyR erreichten, randomisiert entweder weiter mit Imatinib behandelt oder auf Nilotinib umgestellt. Die Raten einer MR4.5 waren für Nilotinib-Patienten höher (54% vs. 45% [32% für Imatinib-Patienten, die nicht auf Nilotinib wechselten]). Aber nur 57% der Patienten vollendeten 48 Monate unter Nilotinib-Behandlung, und 13% der auf Nilotinib randomisierten Patienten erlitten ernsthafte Herz-Gefässnebenwirkungen. Es gab keine Information darüber, ob Patienten, die den MR4.5-Endpunkt erreichten, hinterher auch eine erfolgreiche TFR erreichten. Eine laufende randomisierte Studien, SUSTRENIM (NCT2602314) wird Informationen zu TFR-Raten zu Patienten, die 4 Jahre entweder mit Nilotinib oder Imatinib behandelt wurden, liefern (mit Wechsel auf Nilotinib, wenn die Meilensteine der Therapie nicht erreicht wurden). Ein Absetzen der Behandlung wird frühestens nach einem Jahr in MR4 angeboten werden.

Befürworter eines Therapiewechsels argumentierten damit, dass dieser Ansatz die Zahl der Patienten erhöhen könnte, bei denen die Behandlung erfolgreich gestoppt werden kann. Argumente dagegen wiesen auf die potentiell ernsteren Nebenwirkungen der 2GTKI und die fehlenden Informationen darüber, welche Patienten tatsächlich Vorteile davon hätten, hin. Viel mehr Patienten wären diesen Nebenwirkungen ausgesetzt als nur diejenigen, die davon profitieren und erfolgreich TFR erreichten. Angesichts der begrenzten Datenlage und die zur Beantwortung dieser Frage offenen Untersuchungen empfiehlt das Panel nicht einen 2GTKI als Erstlinientherapie oder einen Wechsel auf einen 2GTKI für schnellere DMR, ist sich aber einig darüber, dass eine Wechsel für ausgewählte Patienten in Betracht gezogen werden kann. Diese schliessen ein: jüngere Patienten mit geringen oder mittlerem Risiko, Patienten für die TFR eine hohe Priorität hat, und Frauen, die eine Schwangerschaft wünschen. Ein Wechsel von einem 2GTKI auf Imatinib kann in Frage kommen, wenn keine DMR nach 5 Jahren erreicht wurde und das Risiko schwerwiegender kumulativer Toxizität vermieden werden soll.

Weitere wichtige Punkte:

  1. Der neue ELTS-Score war zur Vorhersage der CML-bedingten Todesrate bei TKI-Patienten hilfreich. Das Panel empfiehlt, diesen Score anstelle der älteren Scores zu verwenden. Es ist nennenswert, dass der ELTS-Score die gleichen Variablen wie der Sokal-Score, aber mit unterschiedlicher Gewichtung verwendet.
  2. Molekulare Analysen in guter Qualität sind mittlerweile weltweit verfügbar und ersetzen die zytogenetische Überwachung in den meisten Situationen und macht so Knochenmarksaspirate überflüssig. Wenn ein Therapiewechsel wegen inadäquaten Ansprechens oder Progression (Resistenz) erwogen wird, ist eine Knochenmarksaspiration erforderlich, um die zytogenetische klonale Evolution zu bewerten. Eine BCR-ABL1-Mutationsanalyse sollte beim Vorliegen solcher Umstände ebenfalls durchgeführt werden. Unter solchen Umständen sollte auch eine BCR-ABL1-Mutaionsanalyse durchgeführt werden.
  3. Auch in der Erstlinienbehandlung hat es neue Entwicklungen gegeben. Generisches Imatinib ist jetzt weltweit zu geringen Kosten verfügbar. Dasatinib wird bald als Generikum verfügbar. Bosutinib mit seinem sich von anderen TKI unterscheidenden Nebenwirkungsprofil ist für die Behandlung in erster Linie verfügbar, und Radotinib ist für die Erstlinienbehandlung in Korea verfügbar. Ponatinib bleibt der einzige TKI mit Wirkung gegen die T315I-Mutation, allerdings sollte es nicht zur Erstlinienbehandlung verwendet werden. Es werden Studien angelegt, um zu untersuchen, ob das hohe Ansprechlevel zur Reduktion von Herz-Gefässerkrankungsrisiken mit reduzierter Dosis dieses Medikamentes erhalten werden kann. Asciminib scheint ein vielversprechendes Medikament zu sein, es fehlt aber noch am Wissen darüber.

Unter der Annahme einer anhaltenden Therapietreue des Patienten prognostizieren anhaltende CCyR (entsprechend ≤ 1% BCR-ABL1 auf der IS), MMR und DMR ein exzellentes Langzeitergebnis der Behandlung. Progressionen in fortgeschrittene Phasen sind selten (<2 Promille pro 1000 Patientenjahre mit MMR). Trotzdem ist eine unbefristete kontinuierliche molekulare Überwachung erforderlich.

  1. Die allogene Stammzelltransplantation bleibt eine wichtige Option für Patienten mit Resistenzen oder Intoleranz gegenüber zwei oder mehreren TKI und für die ungefähr 6% der Patienten, die eine Progression in eine Blastenkrise erleiden.
  2. Alle TKI sind Teratogen und während Schwangerschaften kontraindiziert.
  3. PEG-IFNα in Kombination mit einem TKI kann das Ansprechen beschleunigen oder vertiefen, bleibt aber noch experimentell. Randomisierte Studien an Nilotinib mit oder ohne PEG-IFNα laufen.

Die Vision für die nächsten 5 Jahre ist, dass mehr CML-Patienten erfolgreich eine TFR erreichen und dass es möglich wird, zuversichtlicher über die Heilbarkeit der CML zu sprechen.

Quelle: Hochhaus, A., Baccarani, M., Silver, R.T. et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 34, 966–984 (2020). https://doi.org/10.1038/s41375-020-0776-2

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