Um die Sicherheit und vorläufige klinische Daten von
Bosutinib (SKI-606) bei Patienten mit
Imatinib-
resistenter und -intoleranter Ph-positiver CML und ALL zu prüfen, wurde eine Phase 1/2-Studie an mehreren Zentren durchgeführt. Auf der Europäischen Hämatologenkonferenz EHA wurden die vorläufigen Ergebnisse vorgestellt.
Bosutinib zeigte klinische Aktivität bei Patienten mit
Imatinib-
Resistenz. Es wurde gut vertragen, mit leichten Nebenwirkungen des Verdauungstrakts und an der Haut.
An der ersten Dosisfindungsstudie (Phase 1) nahmen 18 Patienten mit
Imatinib-Unverträglichkeit und
Imatinib-
Resistenz teil. Drei Patienten erhielten 400 mg/Tag, drei 500 mg/Tag, und 12 Patienten 600 mg/Tag. Erste Daten legen eine einmal tägliche Einnahme nahe.
Die Phase 2-Studie war eine erweiterte Patientengruppe mit 51 Teilnehmern mit allen Phasen der beiden Erkrankungen, die alle 500mg/Tag erhielten.
Von den 69 Patienten war das Durchschnittsalter 59 Jahre, 48 Teilnehmer waren in
chronischer Phase, 90%
resistent auf
Imatinib. Medikamentenbedingte Nebenwirkungen von
Grad 1/2 traten bei 10 Patienten auf: 69& Durchfall, 44% Übelkeit, 19% Erbrechen, 13% Bauchschmerzen, 13% Hautausschläge. Schwerere Nebenwirkungen von
Grad 3/4 traten bei 5% der Patienten in
chronischer Phase auf 6% Hautausschläge, 6%
Thrombozytopenie. Bei 17 Patienten mußte die Dosis reduziert werden.
Bei
Imatinib-
resistenten CML-Patienten in
chronischer Phase, die nach
Imatinib keinen weiteren
Tyrosinkinase-Inhibitor erhalten hatten, erreichten 84% eine komplette hämatologische Antwort, 33% eine komplette zytogenetische
Remission. Bei 32 von 58 Patienten wurden 13 verschiedene
Mutationen gefunden. 12 von 14 Patienten mit
Mutationen außerhalb der P-Loop und drei mit P-Loop-
Mutation erreichten eine komplette hämatologische
Remission, 5 von 11 mit nicht-P-Loop und einer mit P-Loop erreichte eine weitgehende zytogenetische
Remission. 4 von 9 Patienten mit fortgeschrittener Leukämie erreichten eine komplette hämatologische, zwei eine komplette zytogenetische
Remission.
Quelle: EHA-Abstract 2007:
BOSUTINIB (SKI-606) EXHIBITS CLINICAL ACTIVITY IN PATIENTS WITH PHILADELPHIA CHROMOSOME POSITIVE CML OR ALL WHO FAILED
IMATINIB. Brummendorf, Tim (Universitaetsklinikum Hamburg), Cortes, Jorge (Houston, MD Anderson Cancer Center), Kantarjian, Hagop, Houston (MD Anderson Cancer Center), Martinelli, Giovanni (University of Bologna), Liu, Delong (Valhalla, New York Medical College), Fischer, Thomas (Universitaetsklinikum Mainz), et al.
Weiterführende Informationen:
Thrombozytopenie
Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Hämatologe
Arzt, der sich auf Erkrankungen des Blutes, darunter auch Leukämien, spezialisiert hat (Der Wortstamm „Häm-" kommt aus dem Griechischen und "bedeutet „Blut")
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Zytopenie
Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.
Bosutinib
Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Grad 1
geringe Nebenwirkungen.
Grad 3
starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
Hämatologe
Arzt, der sich auf Erkrankungen des Blutes, darunter auch Leukämien, spezialisiert hat (Der Wortstamm „Häm-" kommt aus dem Griechischen und "bedeutet „Blut")
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
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