marty44 hat geschrieben:Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib Increase Vascular Occlusive Events

http://www.oncologynurseadvisor.com/dai ... le/471407/

BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors (TKI) dasatinib, nilotinib, and ponatinib, used in the treatment of patients with chronic myeloid leukemia (CML) increase vascular occlusive events, a study published in JAMA Oncology has shown.1

A phase 3 trial evaluating ponatinib in patients with CML was interrupted due to a noteworthy increase in vascular occlusive events. Because a similar risk was also suspected with nilotinib, investigators sought to assess the risk of vascular occlusive events in patients with CML treated by new generations of TKIs, as well as examine each TKI's clinical benefit.

For the systematic review, researchers identified 249 abstracts, of which 10 met eligibility criteria. Those 10 randomized clinical trials included a total of 3043 patients.

Results showed that the risk of vascular occlusive events was increased with dasatinib (OR, 3.86; 95% CI: 1.33-11.18), nilotinib (OR, 3.42; 95% CI: 2.07-5.63), and ponatinib (OR, 3.47; 95% CI: 1.23-9.78) compared with imatinib. There was no significant difference in vascular occlusive events between bosutinib and imatinib (OR, 2.77; 95% CI: 0.39-19.77).

In terms of clinical benefit, researchers found that new-generation TKIs increased the rate of major molecular response at 1 year compared with imatinib (OR, 2.22; 95% CI: 1.87-2.63), but there was no statistically significant difference in 1-year overall survival (OR, 1.20; 95% CI: 0.63-2.29).

The authors note that the inability to access individual and time-to-event data and the differences in evaluation criteria between studies may have introduced bias to their meta-analysis.

REFERENCE

1. Douxfils J, Haguet H, Mullier F, et al. Association between BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia and cardiovascular events, major molecular response, and overall survival: A systematic review and meta-analysis [published online ahead of print February 4, 2015]. JAMA Onco. doi:10.1001/jamaoncol.2015.5932.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26847662

OR = Overall Response
CI = Confidence Intervall (Statischer Vertrauensbereich = wie "sicher ist die Aussage")

https://en.wikipedia.org/wiki/Confidence_interval
https://de.wikipedia.org/wiki/Konfidenzintervall

Zur Richtigkeit der Untersuchung und zur Tragweite des daraus folgenden Aussage mögen sich die Hämatologen ordentlich in die Wolle kriegen. Wenn da nun allmöglichen Studiendaten miteinander verglichen wurden, da kommen mir Zweifel, ob die Vielfalt der Mutationen und Patientengeschichten und Behandlungsabfolgen da überhaupt eine derartige Auswertung richtig erscheinen lassen.

Kurz: Da muss man ganz tief in der Wissenschaft drinstecken, um da Ansatzweise etwas richtig zu verstehen. Letztlich hinterfragt die Studie den Nutzen der neuen TKI´s hinsichtlich nachhaltigem Erfolg.
Im Risiko zu den VOE steht Ponatinib demnach in einer Reihe mit Dastinib und Nilotinib.
Schätze, dass das geschärft Risikobewusstsein der Ärzte nach der Erfahrung mit Ponatinib und den geänderten Behandlungsstrategien gegen die Nebenwirkungen bei der Auswertung von Altdaten keine Berücksichtigung gefunden hat.
Damit ist eine Gegenwartsprognose der besten derzeitigen Behandlungsstrategien mit den ggf. veralteten Behandlungsstrategien, die die Basis der Auswertung darstellen, ggf. nicht möglich.
Ist aber nur m.m.M., bin kein Hämatologe. Statistischen Auswertungen traue ich nur insoweit, als die Basisdaten und die Materie es hergibt.
Beispiel: "Die Geburtenraten gehen zurück und die Storchpopulantionen auch. Der Schluss, dass der Storch die Kinder bringt ist somit "statistisch wahrscheinlich". Mir kommen da aber Zweifel."

Korrektur: OR = Fixed-Effects-Modell Odds Ratio [FEM OR]

Wie sich aus dem Bericht hier ergibt:
http://www.cancernetwork.com/chronic-my ... lar-events
TKIs in CML Linked With Vascular Events

Google Übersetzer:

TKI bei CML Verbunden mit vaskulärer Ereignisse
Nachrichten | 8. Februar 2016 | Chronische myeloische Leukämie, malignen hämatologischen Erkrankungen, Leukemia & Lymphoma
Durch Leah Lawrence
Die Behandlung mit dem BCR-ABL-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI) Dasatinib, Nilotinib und Ponatinib wurde mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) bei Patienten, die Gefäßverschlusskrankheit Ereignisse mit einem erhöhten Risiko assoziiert im Vergleich zu Imatinib, nach den Ergebnissen einer Meta-Analyse veröffentlicht in JAMA Oncology.
"Die Behandlung mit Dasatinib, Nilotinib und Ponatinib sollte mit häufigen Herz-Kreislauf-Überwachung und eine intensive Betreuung von Begleiterkrankungen in Verbindung gebracht werden", schrieb Forscher Jonathan Deux Fils, PharmD, PhD, von der Abteilung für Pharmazie, Namur Thrombose und Hämostase Center, Namur Forschungsinstitut für Life Sciences, Universität Namur, Namur, Belgien, und Kollegen.
Laut der Studie, Patienten mit CML Ponatinib und Nilotinib Einnahme erlebt höhere periphere arterielle Verschlusskrankheit sowohl in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung. Die US-amerikanische Food and Drug Administration enthalten einen Warnhinweis auf dem Etikett von Ponatinib, die zeigten, dass 8% der Patienten das Medikament zugeordnet schweren arteriellen Thrombosen erfahren.
Mit dieser Meta-Analyse, wollte Douxfils und Kollegen Risiko für Gefäßverschlusskrankheit Ereignisse unter neueren BCR-ABL-TKI zu vergleichen Vergleich mit dem älteren TKI Imatinib. Die Überprüfung umfasste veröffentlicht Papiere und Abstracts Studium Bosutinib, Dasatinib, Nilotinib und Ponatinib. Zehn Studien mit 3043 Patienten wurden in dieser Analyse identifiziert und berücksichtigt. Neun der Studien enthalten Informationen über Gefäßverschlusskrankheit Ereignisse.
Die Analyse zeigte, dass vaskulären Verschlusskrankheit Ereignisse in 5,88% der Patienten auftraten, mit neueren TKI behandelt wurden, verglichen mit 1,04% der Patienten mit Imatinib behandelt. Die Patienten zugewiesen zu einer neuen Generation TKI hatten ein deutlich erhöhtes Risiko für Gefäßverschlusskrankheit Ereignisse (Fixed-Effects-Modell Odds Ratio [FEM OR], 3,45 [95% CI, 2,30-5,18]). Dieses erhöhte Risiko wurde für Ponatinib gefunden (OR 3,47), Nilotinib (OR 3,42) und Dasatinib (OR 3,86) im Vergleich zu Imatinib. Keine statistisch signifikant erhöhtes Risiko wurde mit Bosutinib gesehen.
Die Forscher auch Gesamtüberlebende und Wirksamkeit bei den neueren Generation TKI im Vergleich zu Imatinib verglichen. Die Daten zeigten ähnliche Mortalitätsraten nach 1 Jahr bei Patienten neue Generation TKI und Imatinib zugeordnet. Allerdings 44,8% der auf eine neuere TKI zugewiesen Patienten hatten ein molekulares Ansprechen (MMR), verglichen mit 27,35% der Patienten zugewiesen Imatinib.
Erhöhtes Risiko für Dasatinib wurde vor allem durch die Ergebnisse der Studie DASISION und einem erhöhten Risiko für Nilotinib angetrieben wurde vor allem durch die Ergebnisse der Studie Enest angetrieben. Das Entfernen der Daten aus diesen Studien das Ergebnis wesentlich beeinträchtigt, stellten die Forscher fest.
"Im Vergleich mit anderen der zweiten und dritten Generation TKI, Bosutinib nicht zu einer Erhöhung des Risikos von Herz-Kreislauf-Ereignissen zeigen", schrieben die Forscher. "Doch nur die BELA-Studie ist in diese Analyse einbezogen, und der Mangel an Kraft in dieser Studie möglicherweise Masken die schädliche Wirkung von Bosutinib auf kardiovaskuläre Ereignisse (nur 248 und 251 Patienten in der Bosutinib und die Imatinib Arme wurden jeweils im Lieferumfang enthalten) . "
Eine mögliche Einschränkung der Studie war, dass die Forscher nicht in der Lage waren Informationen über Grundlinie kardialen Risikofaktoren für den Zugriff auf jede der eingeschlossenen Studien.
"Darüber hinaus ist die Möglichkeit, unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse der Berichterstattung in Studien mit Krebstherapien umstritten ist und den Nachweis von kardiotoxischen Effekte beeinträchtigen können und begrenzen die Fähigkeit Sicherheitsdaten zwischen Studien zu vergleichen", schrieben die Forscher.
"Weitere Dosisfindungsstudien sind erforderlich, um die Dosierung der einzelnen BCR-ABL-TKI zu definieren, die den besten Nutzen-Risiko-Profil bieten. Schließlich auf der individuellen Ebene die Antwort Überwachung von größter Bedeutung, um das Risiko von vaskulären Verschlusskrankheit Ereignisse zu reduzieren, während die MMR Nutzen gewährleisten ", schrieben die Forscher.

Wofür es gut ist:
Die Gemeinde der Ärzte und Wissenschaftler schaut nun genauer hin bei den VOE-Nebenwirkungen und Risiken, und die 2nd-Generation TKI Hersteller werden diese Studie, die "belegt", dass die 2nd Gen TKI´s genauso VOE-anfällig sind wie Ponatinib sicher weiter analysieren und relativieren. Da steht letztendlich, das Imatinib weniger VOE-Nebenwirkungen hat und die neuen TKI´s keine längeres Überleben bringen, obwohl sie eine bessere Ansprechen als Imatinib haben. Da sind m.E. Zweifel angebracht.

Von den angeregten Dosisfindungsstudien kenne ich bislang nur die laufende OPTIC Studie von Ariad, der Wettbewerb ist da noch gefordert. Ponatinib ist dabei führend hinsichtlich Wirkung, also den Molekularen Ansprechraten.

Gleiches Thema:
http://medicalresearch.com/cancer-_-onc ... nts/21271/

Some Tyrosine Kinase Inhibitors Risk Greater Cardiovascular Events

MedicalResearch.com Interview with:

Jonathan Douxfils Pharm.D. - Ph.D. Research assistant Faculty of Medicine - Department of Pharmacy NAmur Research Institute for LIfe Sciences (NARILIS) Namur Thrombosis and Hemostasis Center (NTHC)
Dr. Jonathan Douxfils

Jonathan Douxfils Pharm.D. – Ph.D.
Research assistant
Faculty of Medicine – Department of Pharmacy
NAmur Research Institute for LIfe Sciences (NARILIS)
Namur Thrombosis and Hemostasis Center (NTHC)

Medical Research: What is the background for this study? What are the main findings?

Dr. Douxfils: We decided to perform this study based on the release of the FDA regarding the risk of arterial occlusive events associated with ponatinib. We then hypothesize that the risk was not only restricted to ponatinib but also to other TKIs. This study shows that dasatinib, nilotinib and ponatinib increase the risk of vascular occlusive events compared to imatinib.

Medical Research: What should clinicians and patients take away from your report?

Dr. Douxfils: We suggest that patients treated with these molecules should be more frequently monitored, i.e. by an intensive support of associated comorbidities. In addition, even if they appear to have a better efficacy in terms of molecular response, new generation TKIs does not improve the overall survival at one year.

As we have not access to individual data, it was impossible to clearly identify categories of patients for whom the risk of cardiovascular occlusive events is predominant. Therefore, the intensive monitoring proposed should be applied to all patients treated with these molecules. Regarding the choice of the therapy, the physician should certainly consider the goals of the treatment. For elderly patients, improving survival is the main objective and in this context, imatinib remains an excellent choice. For patients with a life expectancy greater than 10 years in whom we aim to achieve a deep molecular response to potentially reach a point of treatment cessation, dasatinib and nilotinib could be preferred. However, the choice of dasatinib or nilotinib as first-line treatments should involve a screening for potential risk factors such as diabetes, prior vascular occlusive events or any risk that could increase these adverse events.

For second- and third-line treatments, the choice of the treatment has to be based on mutational analysis, previous adverse events, and the medical condition of the patient. Thus, in case of intolerance or resistance, the switch to one of the other TKIs approved for first-line therapy is an option. If treatment failure still occurs, a more potent TKI, i.e. bosutinib, is preferred. Importantly, ponatinib is reserved to patients with the T315I mutation and must be avoided in patients with good prognosis.

Medical Research: What recommendations do you have for future research as a result of this study?

Dr. Douxfils: Importantly, our study does not discriminate between arterial or venous occlusive events and this need to be addressed. The mechanism behind the pro-thrombotic potential of these drugs should also be investigated. For instance, we know that nilotinib-treated patients might develop increased fasting glucose levels as well as an elevation of cholesterol level consistent with this pro-thrombotic potential, this could not be the same mechanism for dasatinib and ponatinib. In addition, as the risk was suggested to be dose related (this has not been assessed in this study), dose-ranging studies are crucial to determine the optimal starting and maintenance doses for these treatments. This will help for the implementation of risk minimization measures to ensure a safe use of these compounds.

Medical Research: Is there anything else you would like to add?

Dr. Douxfils: The main concern is probably not with ponatinib, which is reserved to patients with serious condition carrying the T315I mutation, but with drugs proposed as first-line treatment such as dasatinib or nilotinib. Therefore, we suggest that regulatory agencies trigger a complete assessment of the risk of vascular occlusive events with these drugs. There is also a need to harmonize the reporting of cardiovascular events in cancer trials and to implement specific registries to prospectively collect these data in a real-life setting.

Citation:

Douxfils J, Haguet H, Mullier F, Chatelain C, Graux C, Dogné J. Association Between BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitors for Chronic Myeloid Leukemia and Cardiovascular Events, Major Molecular Response, and Overall Survival: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. Published online February 04, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2015.5932.
Email *



Jonathan Douxfils Pharm.D. – Ph.D. (2016). Some Tyrosine Kinase Inhibitors Risk Greater Cardiovascular Events

Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib Increase Vascular Occlusive Events

http://www.oncologynurseadvisor.com/dai ... le/471407/

BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors (TKI) dasatinib, nilotinib, and ponatinib, used in the treatment of patients with chronic myeloid leukemia (CML) increase vascular occlusive events, a study published in JAMA Oncology has shown.1

A phase 3 trial evaluating ponatinib in patients with CML was interrupted due to a noteworthy increase in vascular occlusive events. Because a similar risk was also suspected with nilotinib, investigators sought to assess the risk of vascular occlusive events in patients with CML treated by new generations of TKIs, as well as examine each TKI's clinical benefit.

For the systematic review, researchers identified 249 abstracts, of which 10 met eligibility criteria. Those 10 randomized clinical trials included a total of 3043 patients.

Results showed that the risk of vascular occlusive events was increased with dasatinib (OR, 3.86; 95% CI: 1.33-11.18), nilotinib (OR, 3.42; 95% CI: 2.07-5.63), and ponatinib (OR, 3.47; 95% CI: 1.23-9.78) compared with imatinib. There was no significant difference in vascular occlusive events between bosutinib and imatinib (OR, 2.77; 95% CI: 0.39-19.77).

In terms of clinical benefit, researchers found that new-generation TKIs increased the rate of major molecular response at 1 year compared with imatinib (OR, 2.22; 95% CI: 1.87-2.63), but there was no statistically significant difference in 1-year overall survival (OR, 1.20; 95% CI: 0.63-2.29).

The authors note that the inability to access individual and time-to-event data and the differences in evaluation criteria between studies may have introduced bias to their meta-analysis.

REFERENCE

1. Douxfils J, Haguet H, Mullier F, et al. Association between BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia and cardiovascular events, major molecular response, and overall survival: A systematic review and meta-analysis [published online ahead of print February 4, 2015]. JAMA Onco. doi:10.1001/jamaoncol.2015.5932.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26847662

OR = Overall Response
CI = Confidence Intervall (Statischer Vertrauensbereich = wie "sicher ist die Aussage")

https://en.wikipedia.org/wiki/Confidence_interval
https://de.wikipedia.org/wiki/Konfidenzintervall

Zur Richtigkeit der Untersuchung und zur Tragweite des daraus folgenden Aussage mögen sich die Hämatologen ordentlich in die Wolle kriegen. Wenn da nun allmöglichen Studiendaten miteinander verglichen wurden, da kommen mir Zweifel, ob die Vielfalt der Mutationen und Patientengeschichten und Behandlungsabfolgen da überhaupt eine derartige Auswertung richtig erscheinen lassen.

Kurz: Da muss man ganz tief in der Wissenschaft drinstecken, um da Ansatzweise etwas richtig zu verstehen. Letztlich hinterfragt die Studie den Nutzen der neuen TKI´s hinsichtlich nachhaltigem Erfolg.
Im Risiko zu den VOE steht Ponatinib demnach in einer Reihe mit Dastinib und Nilotinib.
Schätze, dass das geschärft Risikobewusstsein der Ärzte nach der Erfahrung mit Ponatinib und den geänderten Behandlungsstrategien gegen die Nebenwirkungen bei der Auswertung von Altdaten keine Berücksichtigung gefunden hat.
Damit ist eine Gegenwartsprognose der besten derzeitigen Behandlungsstrategien mit den ggf. veralteten Behandlungsstrategien, die die Basis der Auswertung darstellen, ggf. nicht möglich.
Ist aber nur m.m.M., bin kein Hämatologe. Statistischen Auswertungen traue ich nur insoweit, als die Basisdaten und die Materie es hergibt.
Beispiel: "Die Geburtenraten gehen zurück und die Storchpopulantionen auch. Der Schluss, dass der Storch die Kinder bringt ist somit "statistisch wahrscheinlich". Mir kommen da aber Zweifel."

Etwas ASH 2015 Nachlese:

In CML: Radotinib as Frontline Therapy; Ponatinib Promising for T315I Patients

http://journals.lww.com/oncology-times/ ... ib.13.aspx

Ponatinib in CML — keeping PACE with multiple mutations

http://www.nature.com/nrclinonc/journal ... 16.13.html

The introduction of the third-generation, multitargeted tyrosine-kinase inhibitor (TKI) ponatinib has improved the outcomes of patients with treatment-refractory chronic myeloid leukaemia (CML). Now, in a high-sensitivity analysis of samples from patients enrolled in the PACE trial, ponatinib has been shown to be more effective than nilotinib or dasatinib in patients…

http://erj.ersjournals.com/content/47/2/676

Pulmonary hypertension associated with ponatinib therapy

Extract

Over 50 drugs, including anorexigens, abused substances and recently the tyrosine kinase inhibitor (TKI) dasatinib, have been temporally and/or mechanistically related to the development of pulmonary arterial hypertension (PAH) in humans (where the evidence base for causality is wide ranging) and in animal models [1–3].
The TKIs imatinib, dasatinib, nilotinib and bosutinib are available to treat chronic myelogenous leukaemia (CML) and acute lymphoblastic leukaemia.
These drugs are associated with distinctive respiratory adverse effects (AEs), including pleural and/or pericardial effusion, PAH (an AE so far almost exclusively restricted to dasatinib) and pulmonary infiltrates [1, 4–6].
The novel TKI ponatinib is prescribed for the same indications as above, in patients whose haematological malignancy has become resistant to, or who develop intolerance to the earlier TKIs [7]. Here, we present a female CML patient with prior exposure to dasatinib who developed PAH 6 months into ponatinib therapy, an association that has not previously been reported.
Signs and symptoms of PAH improved following drug discontinuation and institution of targeted anti-PAH therapy.

MPs call on Prime Minister to overturn decision to deny cancer drug to Birmingham Dad

http://www.birminghammail.co.uk/news/mi ... n-10791402

Ein falscher Wohnort kann tödlich sein oder man ist pleite, wenn man selber zahlen muss.
Aesculap hat Pause, oder alles nur Kommerz?
Was würde Obelix sagen?

Treatment of chronic myelogenous leukemia.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26796903

Abstract
PURPOSE:
Treatment options for chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML) based on medication-resistant mutations in BCR-ABL are reviewed.
SUMMARY:
Imatinib, nilotinib, and dasatinib are first-line therapies for chronic-phase CML.
Nilotinib or dasatinib can be used as first- or second-line treatment, with nilotinib preferred in patients with BCR-ABL F317 and V229 mutations and dasatinib in patients with Y253H, E255, and F359 mutations.
All three medications are associated with neutropenia, thrombocytopenia, and anemia; the reported rates varied but ranged from 38% to 90% in Phase III studies.
Although less data are available for bosutinib, the drug can be used as second-line therapy and is effective against F317L, Y253H, and F359 mutations.
Mutations at position T315I are generally resistant to all of these tyrosine kinase inhibitors (TKIs) but may respond to ponatinib or omacetaxine.
The choice of third-line therapy can be driven by mutational analysis or patient-specific characteristics. While ponatinib and omacetaxine have activity in patients with T351I mutations, they have not been directly compared.
Differences in patient characteristics and adverse-effect profiles may also aid in the selection of appropriate therapy.

CONCLUSION:
Several TKIs are effective in the treatment of chronic-phase CML. Imatinib, nilotinib, or dasatinib may be used as first-line therapy, while second- and third-line treatments are determined based on previous failed therapy as well as BCR-ABL mutation status.

Copyright © 2016 by the American Society of Health-System Pharmacists, Inc. All rights reserved.

Chronic myeloid leukemia: 2016 update on diagnosis, therapy, and monitoring

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 6BA.f02t02

Disease overview:
Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a myeloproliferative neoplasm with an incidence of 1-2 cases per 100,000 adults. It accounts for approximately 15% of newly diagnosed cases of leukemia in adults. Diagnosis:
CML is characterized by a balanced genetic translocation, t(9;22)(q34;q11.2), involving a fusion of the Abelson gene (ABL1) from chromosome 9q34 with the breakpoint cluster region (BCR) gene on chromosome 22q11.2. This rearrangement is known as the Philadelphia chromosome. The molecular consequence of this translocation is the generation of a BCR-ABL1 fusion oncogene, which in turn translates into a BCR-ABL oncoprotein.

Frontline therapy:
Three tyrosine kinase inhibitors (TKIs), imatinib, nilotinib, and dasatinib are approved by the United States Food and Drug Administration for first-line treatment of patients with newly diagnosed CML in chronic phase (CML-CP). Clinical trials with 2nd generation TKIs reported significantly deeper and faster responses; their impact on long-term survival remains to be determined.

Salvage therapy:
For patients who fail frontline therapy, second-line options include second and third generation TKIs. Although second and third generation TKIs are potent and selective TKIs, they exhibit unique pharmacological profiles and response patterns relative to different patient and disease characteristics, such as patients’ comorbidities, disease stage, and BCR-ABL1 mutational status.
Patients who develop the T315I “gatekeeper” mutation display resistance to all currently available TKIs except ponatinib.
Allogeneic stem cell transplantation remains an important therapeutic option for patients with CML-CP who have failed at least two TKIs, and for all patients in advanced phase disease. Am. J. Hematol. 91:253–265, 2016. © 2015 Wiley Periodicals, Inc.

Effectiveness and Cost-Effectiveness of Sequential Treatment of Patients with Chronic Myeloid Leukemia in the United States: A Decision Analysis

http://www.hindawi.com/journals/lrt/2015/982395/

Kostenanalyse für CML-Behandlungen auf dem US Markt.

Anmerkungen zu Ponatinib:
- Basisdaten dünn.
Austrian analysis did not include the newly approved ponatinib and bosutinib
- Mutationsstatus m.E. nicht berücksichtigt in der Studie
- Trend zu niedrigeren Ponatinib Dosierungen nicht berücksichtigt
=> 15 mg Dosis kostet derzeit ca. nur die Hälfte der 45 und 30 mg Dosis, die Preise sind aber länderspezifisch.
- Die niedrigeren Dosen verursachen geringere Nebenwirkungen und somit weniger Kosten.

Chronic myeloid leukemia: Second-line drugs of choice
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 58A.f03t03

The efficacy of second-line treatment for chronic myeloid leukemia (CML) plays an important role in allowing CML patients to enjoy a normal life expectancy. Four tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are presently available: bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib. Each one has different safety and activity profiles, which are reviewed here. No controlled studies are available to guide treatment decision, which must be based on the characterization of leukemic cells, especially in cases of resistance to TKI, coupled with the safety profile of each TKI. Patient comorbidities also play an important role in the treatment decision, which can achieve a new durable response in over 50% of treated patients. Am. J. Hematol. 91:67–75, 2016. © 2015 Wiley Periodicals, Inc.

Voller Artikel:
http://onlinelibrary.wiley.com/enhanced ... ajh.24247/

Safe and effective use of ponatinib in a patient with chronic myeloid leukemia and acute venous thromboembolism on therapeutic anti-coagulation.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25942382
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3 ... ode=ilal20

Den vollständigen Artikel gibt es wohl nur gegen Geld zum Download.

Klingt nach einer Beschreibung (s. 1. Seite des Artikels) einer derzeit erfolgreichen Therapie eines Patienten, der schon viele TKI´s bekam und nun mit Ponatinib behandelt wird.

The impact of multiple low-level BCR-ABL1 mutations on response to ponatinib
http://www.bloodjournal.org/content/ear ... -09-666214

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26773037

Abstract
The third-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI) ponatinib shows activity against all common BCR-ABL1 single mutants, including the highly resistant BCR-ABL1-T315I-mutant, improving outcome for patients with refractory chronic myeloid leukemia (CML). However, responses are variable, and causal baseline factors have not been well studied.
The type and number of low-level BCR-ABL1 mutations present after imatinib resistance has prognostic significance for subsequent treatment with nilotinib or dasatinib as second-line therapy.
We therefore investigated the impact of low-level mutations detected by sensitive mass-spectrometry before ponatinib initiation (baseline) on treatment response in 363 TKI-resistant patients enrolled in the PACE trial, including 231 patients in chronic phase (CP-CML).
Low-level mutations were detected in 53 patients (15%, including low-level T315I in 14 patients); most, however, did not undergo clonal expansion during ponatinib treatment, and moreover, no specific individual mutations were associated with inferior outcome.
We demonstrate however, that the number of mutations detectable by mass-spectrometry after TKI resistance is associated with response to ponatinib treatment and could be used to refine the therapeutic approach.
While CP-CML patients with T315I (63/231, 27%) had superior responses overall, those with multiple mutations detectable by mass-spectrometry (20, 32%) had substantially inferior responses compared to those with T315I as the sole mutation detected (43, 68%).
In contrast, for CP-CML patients without T315I, the inferior responses previously observed with nilotinib/dasatinib therapy for imatinib-resistant patients with multiple mutations were not seen with ponatinib treatment, suggesting that ponatinib may prove to be particularly advantageous for patients with multiple mutations detectable by mass-spectrometry after TKI resistance.

PPARγ ligands increase antileukemic activity of second- and third-generation tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia cells

http://www.nature.com/bcj/journal/v6/n1 ... 5109a.html

Klingt nach möglichem Erfolg einer Kombitherapie?

Die ASH 2016 Abstacts finden nun langsam Eingang in die Zeitschriften:

http://www.pharmastar.it/?cat=22&id=20296
Google Übersetzer:
Chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, Ponatinib verbessert das Überleben im Vergleich zu Transplantationen
Bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, die Behandlung mit Ponatinib führt zum Gesamtüberleben (OS) höher als die allogene Stammzellen. Die Show kombiniert Ergebnisse einer Analyse von zwei Kohorten vor kurzem in Orlando vorgestellt, an der American Society of Hematology (ASH). Das Medikament scheint nicht zu besseren Ergebnissen bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in akzelerierte Phase oder Blastenkrise zu geben.

Bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, die Behandlung mit Ponatinib führt zum Gesamtüberleben (OS) höher als die allogene Stammzellen. Die Show kombiniert Ergebnisse einer Analyse von zwei Kohorten vor kurzem in Orlando vorgestellt, an der American Society of Hematology (ASH). Das Medikament scheint nicht zu besseren Ergebnissen bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in akzelerierte Phase oder Blastenkrise zu geben.

Allogene Stammzelltransplantation wird momentan als die Standard-Behandlung für Patienten in der akzelerierten Phase und für diejenigen in der Blastenkrise, sowie für Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph +) und Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in chronischen Phase, die resistent oder intolerant gegen mindestens zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren sind.

Zugelassen für die Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie und akute lymphatische Leukämie bei Patienten mit Ph + T315I Mutationsträgern ist Ponatinib eine alternative Behandlung zur allogenen Stammzellen. "Allerdings sind die Unterschiede im Ergebnis zwischen Patienten mit Ponatinib behandelt und diejenigen unterziehen allogenen Stammzellen bisher noch nicht untersucht worden", erklären die Autoren in der Zusammenfassung, koordiniert von Franck E. Nicolini, des Centre Hospitalier Lyon Sud.

Analyse auf der ASH vorgestellt, Nicolini und Kollegen kombiniert die Ergebnisse von 184 Patienten, die in der Phase II-Studie von PACE Ponatinib teilgenommen hatten oder wurden in das Europäische Register für Knochenmarktransplantationen enthalten. Alle trugen die T315I Mutation; 90 hatten eine chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, 26 eine chronisch-myeloischer Leukämie in der akzelerierten Phase, 41 eine chronische myeloische Leukämie im Blastenphase und 27 Ph + akuten lymphoblastischen Leukämie. Insgesamt hatten 128 mit Ponatinib behandelt wurden und 56 hatte die allogene Stammzelltransplantation unterzogen.

Die bereinigte mediane OS war länger bei Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie mit Ponatinib behandelten chronischen Phase (Median nicht erreicht) als bei Patienten unterziehen allogene Stammzelltransplantation (103,3 Monate). Die Hazard-Ratio (HR) für die Überlebenszeit betrug 0,37 (95% CI 0,16-0,84, p = 0,017).

In der Gruppe mit chronischer myeloischer Leukämie in der akzelerierten Phase ist es jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen, während die Patienten in der Blastenkrise Ponatinib Behandlung wurde mit einem OS kürzer als die allogene zugeordnet Stammzellen (7 Monate versus 10,5; HR 2,29; 95% CI 1,08-4,82, p = 0,030). Auch in der Gruppe mit akuter lymphoblastischer Leukämie Ph + Patienten mit Ponatinib behandelt wurden, zeigten eine OS niedriger als in jenen, die allogene Stammzellen (6,7 Monate versus 32,4), aber in diesem Fall der Unterschied zwischen den beiden Gruppen Es erreichte keine statistische Signifikanz (HR 2,77; 95% CI 0,73 bis 10,56; P = 0,136).

Bei der Interpretation der Ergebnisse der Studie, müssen wir bedenken, dass zu Beginn der Studie gab es viele Unterschiede zwischen der behandelten Gruppe und der Ponatinib zogen allogene Stammzelltransplantation. In der Subgruppe mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, in anderen jedoch nicht, die Patienten mit dem Inhibitor behandelt wurden, waren deutlich älter, mit einem durchschnittlichen Alter von 53 Jahren gegenüber 45 (P = 0,006) und wiesen eine mediane Zeit zwischen Diagnose und therapeutische Intervention, so lange (58 Monate versus 32, p = 0,029).

"Allogene Stammzelltransplantation ist eine potenziell kurative Therapie für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie im Blastenphase. Allerdings Ponatinib wurde mit einem OS deutlich länger als die allogene Stammzellen bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in assoziiert chronischen Phase T315I Mutationsträgern und können daher eine vielversprechende therapeutische Alternative in dieser Einstellung, auch wenn heute, wenn Follow-up ist kurz ", schlussfolgern die Autoren.

F.E. Nicolini, et al. Der Einfluss von Ponatinib Versus allogene Stammzelltransplantation (SCT) auf Ergebnisse bei Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph + ALL) mit der T315I Mutation. ASH 2015; abstract 480.

http://www.cancertherapyadvisor.com/chr ... le/464399/

Inhaltlich nix neues bezogen auf das ASH 2015 Abstract.