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ASH2017CML1 EUROSKI1Wie in den vergangenen Jahren war auch dieses Jahr wieder das Absetzen der Behandlung mit TKI ein breit diskutiertes Thema beim amerikanischen Hämatologenkongress ASH. Neue Daten aus Studien wie EURO-SKI, DASFREE und anderen unterstreichen die Erkenntnisse aus früheren Studien und verbessern das Vertrauen über die Sicherheit beim Absetzen der Behandlung in einer sehr kontrollierten und engmaschig überwachten klinischen Umgebung. Es gibt immer noch Unsicherheiten über Faktoren, die eine Vorhersage über die Chancen eines Patienten für ein erfolgreiches Absetzen erlauben. Es gibt immer noch keine Klarheit über die zugrundeliegenden biologischen Mechanismen, und weshalb einige Patienten erfolgreich absetzen können, während andere es nicht können.

Laufende Studien wie EURO-SKI werden auf viele Fragen Antworten ergeben. Weil es aber eine starke Nachfrage nach dem Absetzen der Behandlung gibt und nur eine kleine Anzahl von rekrutierenden Studien zu diesem Thema existiert, wird „im Feld“ häufig ausserhalb von Studien abgesetzt. Wie anhand der auf der ASCO-Konferenz vorgestellten Daten gezeigt wurde, kann das zu schlechter klinischer Praxis („bad clinical practice“) führen, wenn die Empfehlungen und Risiken nicht ernst genug genommen werden. Um mehr Sicherheit bezüglich der Anforderungen zu erhalten, befinden sich die ersten klinischen Leitlinien in der Entstehung, aber sie beruhen nur auf frühen Daten. Wir haben versucht zusammenzufassen, was wir am ASH 2017 gehört und gelernt haben, und was die aktuellem Empfehlungen sind.

EURO-SKI: Je länger das tiefe molekulare Ansprechen (MR4) andauert, desto besser ist die Chance auf eine therapiefreie Remission

Susanne Saussele zeigte Daten der EURO_SKI-Studie, der grössten laufenden Studie zum Absetzen der Behandlung, in die 868 Patienten aufgenommen wurden, die jegliche Behandlung mit TKI in tiefer molekularer Remission abgesetzt haben.

Über alle STOP-Studien hinweg haben mehr als 2500 Patienten die TKI-Behandlung im Rahmen dieser Studien abgesetzt. Die therapiefreie Remission ist für 40.55% der Patienten nach vielen Jahren der Behandlung mit TKI erreichbar (nach Absetzen der Behandlung in tiefer molekularer Remission, mindestens MR4, BCR-ABL kleiner 0.01%). In aktuellen Studien wird versucht, die Prognosefaktoren zu identifizieren, die eine Vorhersage der Wahrscheinlichkeit erlaubt, dass ein individueller Patient nach dem Absetzen der Behandlung in Remission bleibt.

Prof. Saussele zeigte die aktuelle Analyse der Daten aus EURO-SKI. In dieser unabhängigen akademischen Studie mussten die Patienten mindestens während 3 Jahren mit einem TKI behandelt worden sein und sich während mindestens eines Jahres in tiefer molekularer Remission (MR4) befinden, um für das Absetzen der Behandlung in Frage zu kommen. Die Patienten mussten die Behandlung wieder aufnehmen, wenn ihre PCR über MMR (BCR-ABL 0.1%) anstieg. Es wurden 868 Patienten eingeschrieben. 36 Monate nach dem Absetzen befanden sich 47% der Patienten in therapiefreier Remission. Obwohl 9 von 10 Rückfällen innerhalb von 6 Monaten nach dem Absetzen auftraten, gab es danach eine langsame, aber stetige Abnahme der Patienten in therapiefreier Remission – späte Rückfälle traten nach bis zu 36 Monaten auf. In der Diskussion erwähnte ein skandinavischer Arzt einen Rückfall eines seiner Stop-Patienten nach 5 Jahren. Das bedeutet, dass eine PCR-Überwachung vermutlich lebenslänglich erforderlich bleibt.

ASH2017 CML2 EUROSKI ProbabilityEine Modellierung der Prognose konnte im Rahmen von EURO-SKI bisher für 448 Patienten durchgeführt werden. Weder der Risiko-Score zum Zeitpunkt der Diagnose (z.B. SOKAL-Score) noch die Art des verwendeten TKI oder die tiefe der Remission unterhalb von MR4 hatten einen Einfluss auf die Erfolgswahrscheinlichkeit. Ein vorausgehendes suboptimales Ansprechen oder Resistenz gegenüber der TKI-Behandlung verringerte die Wahrscheinlichkeit für eine therapiefreie Remission. Von besonderer Bedeutung war die Dauer des tiefen molekularen Ansprechens vor dem Absetzen der Behandlung: je länger die TKI-Behandlung und die MR4-Remission andauerten, desto höher war die Wahrscheinlichkeit, in therapiefreier Remission zu bleiben. Interessanterweise nahm die Wahrscheinlichkeit für eine therapiefreie Remission nach Absetzen um 3% pro Jahr in MR4-Remission zu, während die Gesamtdauer der blossen TKI-Behandlung mit 1%/a einen geringeren Einfluss hatte. Die besten Ergebnisse nach Absetzen von Imatinib erreichten diejenigen Patienten, die mindestens 5.8 Jahre mit Imatinib behandelt wurden und mindestens 3.1 Jahre in tiefer molekularer Remission waren – ähnliche Daten für Nilotinib und Dasatinib wurden noch nicht analysiert. Zusätzlich hatten Patienten mit einem vorausgehenden suboptimalen Ansprechen oder Resistenz gegenüber TKI-Behandlung ebenfalls eine geringere Chance auf eine therapiefreie Remission.

Absetzen von Dasatinib: Die DASFREE-Studie

ASH2017CML1 ShahRecoveryDr. Neil Shaw stellte die 1-Jahresdaten der Dasatinib-Stopstudie DASFREE vor, in der Dasatinib bei tiefem molekularem Ansprechen MR4.5 (BCR-ABL 0.0032, also strenger als bei EURO-SKI) abgesetzt wurde. Die Patienten mussten mindestens 2 Jahre mit Dasatinib behandelt worden sein (1 Jahr weniger als bei EURO-SKI) und ein tiefes molekulares Ansprechen während wenigstens eines Jahres (wie bei EURO-SKI). Nach Verlust der MMR mussten die Patienten die Behandlung wie bei EURO-SKI wiederaufnehmen.

44% der Patienten hatten Dasatinib in erster Linie erhalten, alle anderen Patienten hatten Dasatinib nach Resistenz oder Intoleranz erhalten. Der Anteil der Patienten in behandlungsfreier Remission (TFR, treatment free remission) nach einem Jahr betrug 48% - 54% der Patienten mit Dasatinib in erster Linie und 43% für Patienten mit Dasatinib in zweiter oder höherer Linie. Der Median der Dauer bis zum Verlust der MMR betrug 4 Monate (Bereich 1-16 Monate). Alle Patienten, die ihre Behandlung wiederaufnehmen mussten, erreichten zügig nach der Wiederaufnahme wieder eine MMR (der Median der Zeit bis zur MMR betrug 1.9 Monate). 90% der Patienten erreichte wenigstens wieder MR 4.5. Bezüglich der Prognosefaktoren Alter, Geschlecht, Dauer der vorausgegangenen TKI-Behandlung, vorausgegangene Therapielinie oder Sokal-Score liessen sich keinerlei Einflüsse auf den Erfolg des Absetzens feststellen. 9.5% der Patienten zeigten Entzugserscheinungen, die meisten dieser Nebenwirkungen lösten sich ohne medikamentöse Interventionen.

Dr. Shah fasste zusammen, dass die DASFREE-Studie die Machbarkeit des Absetzens in tiefer molekularer Remission unterstützt, sowohl nach Erstlinienbehandlung mit Dasatinib als auch nach Behandlung in höherer Linie.

Daten nach 8 Jahren Beobachtungsdauer: In Patienten mit lang andauernder therapiefreier Remission kann die Zahl der CML-Zellen weiter abnehmen

ASH2017PO TimPosterDr. Tim Hughes zeigte die Daten aus der langfristigen Beobachtung der TWISTER-Studie, die 40 mit Imatinib behandelte Patienten im Jahr 2006 aufnahm. Wie in früheren Jahren berichtet, blieben 42.7% der Patienten im Median während 8.6 Jahren (zwischen 5.8-10.8 Jahre) in therapiefreier Remission. Das Poster dieses Jahres zeigte die Dynamik der minimalen Resterkrankung über die Zeit an 6 Patienten in TFR mit Hilfe der hochempfindlichen gDNA-PCR, die BCR-ABL bis zu einem Niveau von MR5 nachweisen kann. In diesen Patienten nahm die minimale Resterkrankung während der letzten 3 Jahre von einem Median von MR5.3 bis auf einen Median von MR6 ab. Es trat also trotz Absetzen der Imatinib-Behandlung eine weitere Reduktion der Leukämiezellen auf. Die Autoren nehmen an, dass dies entweder auf die Auslöschung langlebiger CML-Zellen ohne die Fähigkeit zur Selbsterneuerung oder die Abreicherung langsam proliferierender CML-Vorläuferzellen zurückzuführen sein könnte.

Empfehlungen zum Absetzen der TKI-Behandlung ausserhalb von Studien

Die Gemeinschaft der CML-Experten debattiert offensichtlich noch über die verschiedenen institutionellen Anforderungen und individuellen Patientenkriterien für einen sicheren Stop-Versuch ausserhalb klinischer Studien.

Die US-amerikanische NCCN-Guideline on CML, die im Frühjahr 2017 veröffentlicht wurde, gibt eine Anleitung zum Absetzen der Behandlung; es gibt aber keine PCR-Standardisierung in den USA. Eine Aktualisierung der CML-Treatment Recommendations of the European LeukemiaNET ist noch in Arbeit und wurde noch nicht veröffentlicht. Die Europäische ESMO-CML-Guideline 2017, die auch Empfehlungen zum Absetzen der Behandlung enthält, wurde im Sommer 2017 veröffentlicht. Zusätzlich hat Francois-Xavier Mahon seine persönlichen Empfehlungen zum Absetzen ausserhalb klinischer Studien an der ASH-Education Session vorgestellt.

Es besteht Einvernehmen aller Leitlinien, dass das Absetzen der Behandlung für individuelle Patienten in Betracht gezogen werden kann, wenn eine richtige qualitativ hochstehende standardisierte Überwachung sichergestellt ist. Zusätzliche institutionelle Anforderungen an die Klinik und die Labors bezüglich einer sicheren und regelmässigen Überwachung des Patienten sind quantifizierbare BCR-ABL-Transskripte, die Verfügbarkeit standardisierter PCR mit einer Sensitivität von 4.5 log und die Fähigkeit, die PCR-Ergebnisse schnell zur Verfügung stellen zu können. Ausserdem muss die Fähigkeit zur Information des Patienten über das Risiko eines Fehlschlags und über die Notwendigkeit häufiger PCR-Überwachung vorhanden sein. Die Empfehlungen für den Entscheid, ob ein Absetzen in Frage kommt, variieren aber bezüglich der Jahre der TKI-Therapie (3-5 Jahre), der Tiefe des molekularen Ansprechens (MR4 oder MR 4.5) und der Anzahl der Jahre in tiefem molekularem Ansprechen (2-3 Jahre). Es gibt auch Lücken zwischen den verschiedenen Anforderungen.

Die untenstehenden Tabellen geben einen Überblick über die verschiedenen Minimalanforderungen für das Absetzen der TKI-Behandlung bei CML:

(n.a. = keine Angabe in den jeweiligen Empfehlungen)

Patientencharakteristik

NCCN-Guideline v.2.2017 CML

ESMO Clinical Practice Guidelines (08/2017)

FX Mahon Persönliche Empfehlungen

(ASH 2017)

Mindestalter

18

n.a.

n.a.

CML Risiko-Score

n.a.

Gering oder mittleres Risiko

n.a.

Phase der CML

Chronische Phase, nicht bei Geschichte mit fortgeschrittener Phase oder Blastenkrise

Chronische Phase. Optimales Ansprechen auf die Erstlinienbehandlung

Chronische Phase. Nicht bei Resistenzen auf eine Behandlung

BCR-ABL-Transskripte

Quantifizierbare BCR-ABL-Transskripte

Typische b2a2 oder b3a2-BCR-ABL-Transskripte, müssen über einen dynamischen Bereich von 4.5 log quantifizierbar sein

n.a.

TKI-Behandlungsdauer

Min. 3 Jahre

Min. 5 Jahre

Min. 5 Jahre

Ansprechlevel vor dem Absetzen

MR4 während mindestens 2 Jahren

MR 4.5 erreicht, aber MR4 während mindestens 2 Jahren

Drei Messungen BCR-ABL jährlich, MR4 während mindestens 3 Jahren oder MR4.5 während mindestens 2 Jahren (eine Messung mit MR4 könnte akzeptiert werden)

Wiederaufnahmekriterium

Verlust der MMR

Verlust der MMR

Verlust der MMR, gleichen TKI wie vor Verlust der MMR verwenden

 

Institutionelle Anforderungen

NCCN-Guideline v.2.2017 CML

ESMO Clinical Practice Guidelines (08/2017)

FX Mahon Persönliche Empfehlungen

(ASH 2017)

Klinische Anforderungen

CML-Fachzentrum

Institut mit strukturierter Überwachung und der Fähigkeit zur schnellen Intervention bei steigendem BCR-ABL

n.a.

Laboranforderungen

Zuverlässige PCR mit Sensitivität 4.5 log (IS) und Ergebnissen innerhalb von 2 Wochen

Hohe Qualität, international standardisiert, präzise, PCR mit Sensitivität 4.5 log, Ergebnisse innerhalb von 4 Wochen und die Fähigkeit, alle 4-6 Wochen eine PCR durchzuführen

Zertifiziertes Labor mit Sensitivität > 4 log

Überwachungsmuster nach Absetzen

Monat 1-6: monatlich

Monat 7-24: alle 2 Monate,

danach, wenn in MMR: alle 3 Monate

Monat 1-6: monatlich

Monat 6-12: alle 6 Wochen

später: alle 3 Monate

Nicht definiert

Überwachungsmuster nach Fehlschlag TFR

Monat 0-6: Monatlich

Danach alle 3 Monate ohne zeitliche Begrenzung

Molekulare Untersuchung, wenn nach 6 Monaten keine MMR erreicht

Nicht definiert

Nicht definiert

Andere

Überwachung der Entzugserscheinungen. Berichte über Progression in fortgeschrittene Phasen an das NCCN CML-Panel

n.a.

Meldung an ein nationales oder internationales Register

 

Quelle: Bericht von Jan, Übersetzung aus dem Englischen von Niko/NL

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