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JCRCODas weltweite Patientennetzwerk CML Advocates Network, zu deren Gründern Leukämie-Online gehört, hat eine weltweite Befragung von 2546 CML-Patienten aus 63 Ländern, darunter 366 aus Deutschland, in der Fachzeitschrift "Journal of Cancer Research and Clinical Oncology" veröffentlicht. Dies ist die bisher umfassendste Studie zum Verständnis der Beweggründe für fehlende Therapietreue bei CML. Wir stellen nun den Volltext der Veröffentlichung in Deutsch bereit.

Die Ergebnisse der Studie sind ernüchternd: Nur 33% der CML-Patienten waren höchst therapietreu, während 47% und 21% den mittleren und unteren Therapietreuegruppen zuzuordnen waren. Dabei ist aus CML-Studien bekannt, dass schon das Vergessen von mehr als 10% der verschriebenen Dosis, also mehr als 3 Tabletten pro Monat, das Ziel einer Vollremission gefährden kann.

Ein validiertes Verfahren ermöglichte die Einordnung von Patienten in niedrige, mittlere und hohe Therapietreue. Dieses Vorgehen bezieht Faktoren wie Vergessen, den absichtlichen Stopp wegen Unwohlsein, das Unterbrechen von üblichen Tagsabläufen wie z.B. Reisen, das Stoppen bei gefühltem Behandlungserfolg oder pure Bequemlichkeit mit ein.

Verschiedene Faktoren beeinflussten die Therapietreue: Männer waren häufiger therapietreu als Frauen (57.3% vs. 42.7%). Weniger therapietreue Patienten waren im Durchschnitt jünger. Patienten, die mit einem Partner oder Familienmitglied zusammen leben, sind therapietreuer, was nahelegt, dass Therapietreuemaßnahmen nicht nur auf Patienten, sondern auch auf ihre Verwandten abgestimmt werden sollten. Unter Nilotinib waren nur 25% aller Patienten sehr therapietreu und 27% wenig therapietreu, während Patienten unter Imatinib (36% und 19%) und Dasatinib (33% und 21%) die Therapietreue etwas höher war. Dies mag an der zweimal täglichen Einnahme von Nilotinib liegen. Die Abenddosis wurde von den wenig therapietreuen Patienten etwas häufiger vergessen wurde als eine Morgendosis.

Die Hauptgründe für unabsichtliche Nichteinnahme waren Vergessen (41%) und Unterbrechung der täglichen Einnahmeroutine (27%), z.B. durch Reisen oder Veranstaltungen. Mehr als zwei Drittel aller Patienten gaben an, dass ein gleichmäßiger Ablauf des Tages oder regelmäßige Einnahmeabläufe ("Routinen") ihre Therapietreue stark unterstützte.

Als Maßnahmen zur Erhöhung der Therapietreue werden 43% von Familienmitgliedern an die Einnahme erinnert, 40% nutzen spezielle Tablettenschachteln, und 24% nutzen Erinnerungen auf Mobiltelefonen. Interessanterweise gab jeder vierte Patient an, dass Erinnerungen über Handys und Smartphone-Apps genutzt würden, wenn sie verfügbar wären.

Die große Mehrheit der Patienten (85.7%) ist sich der Bedeutung der CML-Therapie für ihre Gesundheit im Klaren. Interessanterweise hatte jeder fünfte Patient, der sich selbst auf einer Skala von 1-5 mit "5" als absolut therapietreu einschätzte, laut einer anderen Frage im gleichen Fragebogen im vergangenen Monat die Einnahme von Tabletten vergessen, was einen Unterschied zwischen Selbstwahrnehmung und Realität wiederspiegelt. Die Hauptgründe für absichtliche Nichteinnahme waren Unwohlsein (35%) und der Wunsch, Nebenwirkungen zu reduzieren (26%), von welchen vier von fünf Patienten Magen-Darm-Nebenwirkungen und 17% Haut-Nebenwirkungen als Grund für das Unterlassen der Einnahme angaben. Patienten gaben an, dass die Medikation ihr Arbeitsleben (26%) und ihr Sozialleben (23.5%) beeinflusst - beide Faktoren sind verbunden mit dem Maß der Therapietreue. Die wenig therapietreuen CML-Patienten machen sich durchschnittlich weniger Sorgen über die medizinischen Auswirkungen der Nichteinnahme, und haben durchschnittlich größere Bedenken bzgl. Langzeitnebenwirkungen der Medikation.

Ärzte haben eine maßgebliche Rolle auf die Therapietreue ihrer CML-Patienten. Patienten, die ihren Arzt als zugänglich beschrieben, und der ausreichende Informationen über die Erkrankung und Therapie bereitstellt, waren therapietreuer als Patienten mit geringerer Zufriedenheit mit ihrem Arzt. Aktive ärztliche Unterstützung beim Bewältigen von Nebenwirkungen erhöhte ebenfalls die Therapietreue. 85% der sehr therapietreuen Patienten sprach mit ihren Ärzten über Therapietreue, während dies in der wenig therapietreuen Gruppe weniger als die Hälfte taten. Von den sehr therapietreuen Patienten waren über zwei Drittel sehr zufrieden mit der ärztlichen Information (69%) und nur 4% sehr unzufrieden, während weniger als die Hälfte der wenig therapietreuen Gruppe sehr zufrieden war, und jeder siebte dieser Gruppe war sogar sehr unzufrieden.

Übersetzung des gesamten Originalartikels:

Übersetzung ins Deutsche durch Niko (NL)

Einflussfaktoren auf die Therapietreue bei CML und Wege zu deren Verbesserung: Ergebnisse aus einer von Patienten initiierten Umfrage bei 2546 Patienten in 63 Ländern

Jan Geissler, Giora Sharf, Felice Bombaci, Mina Daban, Jan De Jong, Tony Gavin, Jana Pelouchova, Euzebiusz Dziwinski, Joerg Hasford, Verena Sophia Hoffmann, Journal of Cancer Research and Clinical Oncology (2017), DOI: 10.1007/s00432-017-2372-z

Zusammenfassung: Die optimale Therapietreue ist für die bestmögliche Wirksamkeit der Behandlung von ausschlaggebender Bedeutung. Zwei klinische Studien (ADAGIO und Hammersmith) haben eine klare Korrelation zwischen der Therapietreue und dem Erreichen eines optimalen Ansprechens nachgewiesen und aufgedeckt, dass mangelnde Therapietreue unter CML-Patienten verbreitet ist (Marin et a, J Clin Oncol 28(24):2381–2388, 2010, Noens et al. in Haematologica 99(33):437–447, 2014).

Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung des Ausmasses suboptimaler Therapietreue anhand einer weltweiten Patientengruppe und die Untersuchung der Motive und der Verhaltensmuster, die für die Therapietreue eine Rolle spielen. Die Fragebögen wurden vom CML-Advocates Network gestellt und von Patienten sowohl online als auch auf Papier ausgefüllt. Die Patientencharakteristiken, Behandlungen und Motivationen wurden erfasst. Die Therapietreue wurde mittels der 8-stufigen Morisky Medication Adherence Skala erfasst. Die Daten wurden mittels logistischer Regressionsmethoden ausgewertet, um den Einfluss unterschiedlicher Faktoren auf die Therapietreue zu untersuchen. Insgesamt waren 2546 Fragebögen aus 63 Ländern und 79 CML-Patientenorganisationen verwertbar. 32.7% der Teilnehmer wiesen eine hohe Therapietreue auf, 46.5% eine mittlere und 20.7% zeigten eine geringe Therapietreue. Faktoren, die eher zu einer besseren Therapietreue führten, waren höheres Alter, männliches Geschlecht, die Behandlung der Nebenwirkungen, nur eine Tablette pro Tag und das Gefühl, vom Arzt gut über die CML informiert zu sein. Eine Behandlungsdauer von mehr als zwei Jahren nach Diagnose wie auch die Nutzung von Erinnerungstools reduzierten die Wahrscheinlichkeit guter Therapietreue. Lebensumstände, Behandlung mit einer Vielzahl von Medikamenten und persönliche Zahlungsverpflichtungen erhöhten die Wahrscheinlichkeit, in der Gruppe mit der geringsten Therapietreue zu landen. Dies ist die bisher umfassendste Studie zur Erkenntnisgewinnung über Faktoren, die eine mangelnde Therapietreue bei CML verursachen. Bessere Informationen über die Erkrankung, Medikamente und die Behandlung der Nebenwirkungen, von Hämatologen unterstützt, sind der Schlüssel zur Verbesserung der Therapietreue.

Einleitung

Therapietreue – definiert als das Ausmass, zu dem der Patient medizinischen Anordnungen folgt (Sabaté 2003) – ist eine komplexe Angelegenheit, besonders bei Erkrankungen, die wie die CML in chronischer Phase eine langfristige Behandlung erfordern.

Die Einführung von Tyrosinkinasehemmern (TKI) zur Behandlung der CML hat die Behandlungsergebnisse signifikant verbessert. Das 10-Jahresüberleben verbesserte sich von 20% auf 53% mit dem früher verwendeten Interferon alpha (IFN)-basierten Standardbehandlung  (Hehlmann, 2003, 2007) auf etwa 90% in der Imatinib-Ära (Bjorkholm, 2011, Hehlmann 2011). Wegen des Erfolgs der Behandlung und pro Jahr etwa 6000 neu diagnostizierten Patienten in Europa und 6600 in den USA ist die Maximierung der Therapietreue für optimale Therapieerfolge von entscheidender Bedeutung.

Um die mit der in klinischen Studien beobachtete Wirksamkeit zu erreichen oder gar zu verbessern, ist die Befolgung der verschriebenen Tyrosinkinasehemmer-Dosis ausschlaggebend. Das Ausmass und die Auswirkungen der Nichtbefolgung auf die Biologie der CML und das Behandlungsergebnis wurde in verschiedenen Studien untersucht. Es zeigte sich, dass mangelnde Therapietreue häufiger als erwartet bei dieser potentiell tödlichen Erkrankung, die mit einer oral verabreichten Therapie behandelt wird,  vorkommt. Nur 14% der CML-Patienten zeigten eine perfekte Therapietreue, wie sich an einem von Noens et al. 2009 beschriebenen belgischen Beispiel zeigte, während etwa ein Drittel der Patienten als nicht Therapietreu eingestuft werden mussten. Auch in einem finnischen Beispiel von Kekale et al 2014 waren nur 23% der Patienten sehr therapietreu. Ähnlich berichteten 31% der Patienten in einem von Darkow et al. 2007 beschriebenen Beispiel von einer Behandlungsunterbrechung während eines Behandlungsjahres. Kapoor et al. berichteten 2015 über ein Beispiel aus Indien mit 22% sehr therapietreuen Patienten und 25% der Patienten, die als wenig therapietreu klassifiziert wurden. Marin et al. berichteten von 26% der Patienten ihrer UK-Studienpopulation, die weniger als 90% therapietreu waren. Diese Studie zeigt auch den deutlich negativen Einfluss mangelnder Therapietreue auf Ergebnisse wie vollständiges oder gutes molekulares Ansprechen (MMR). Es gab kein molekulares Ansprechen bei Patienten mit einer Therapietreue von weniger als 80%.

Daten der zugrunde liegenden Faktoren für eine mangelhafte Therapietreue sind immer noch rar. Eliasson et al. befragten 2011 siebzehn als nicht therapietreu eingestufte Patienten nach ihren Motivationen und Gründen für die mangelhafte Therapietreue. Es wurden unbeabsichtigte Gründe wie Vergessen und Probleme bei der Verschreibung sowie absichtliche Gründe wie der Versuch, die Nebenwirkungen zu reduzieren, als Motive identifiziert. Oft waren die nicht therapietreuen Patienten nicht gut über die Konsequenzen informiert, und gewichteten generell Kurzzeiteffekte einer ausgelassenen Einnahme höher als die möglichen negativen Langzeitfolgen.

In einer italienischen Studie fanden Efficace et al 2012, dass 53% von 312 Patienten optimaler Therapietreue aufwiesen, und identifizierten soziale Unterstützung und begleitende Medikamente als wesentliche Treiber für die Therapietreue, wohingegen ein Informationsmangel die Therapietreue negativ beeinflusste.

Das Ziel dieser von Patienten geleiteten Studie war, das Ausmass mangelnder Therapietreue zu untersuchen und die zugrundeliegenden Verhaltensmuster und Motive für die Therapietreue bei CML auf der Grundlage einer viel breiteren Datenbasis zu analysieren sowie kulturelle Einflüsse und Differenzen im Hinblick auf die Therapietreue der Patienten zu erforschen. Nur so können Strategien und Mittel zur Verbesserung der Therapietreue von Patienten mit CML entwickelt werden.

Methoden

Studienpopulation und Datensammlung

Das CML Advocates Network, das 106 CML-Patientenorganisationen aus 81 Ländern verbindet (20 in Westeuropa, 27 in Zentral- und Osteuropa, 21 in Asien und der Pazifikregion, 8 in Nordamerika, 12 in Lateinamerika und 18 im mittleren Osten und Afrika) führte ein internationales Projekt zum Medikamenten-Einnahmeverhalten der CML-Patienten durch, unterstützt von den CML-Forschungsgruppen German CML-Study Group, der frazösischen FI LMC-Gruppe und der italienischen Gimema-Gruppe.

Eine Web-basierte Umfrage  wurde in 12 Sprachen (Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Hebräisch, Polnisch, Niederländisch, Tschechisch, Portugiesisch, Russisch und Finnisch) mit 2151 CML-Patienten aus 63 Ländern zwischen September 2012 und Januar 2013 über die Websites von 79 CML-Patientenorganisationen, per Email oder an Patiententreffen durchgeführt. Der identische Fragebogen wurde in deutschen, französischen und italienischen Kliniken während der Sprechstunden als Papierversion an die Patienten verteilt. Der Fragebogen wurde von 395 Patienten in einem vorfrankierten Umschlag an ein unabhängiges Datenzentrum in England zurückgeschickt.

Die Fragen schlossen für die Therapietreue potentiell relevante Faktoren sowie Fragen nach der Wahrnehmung der Krankheit und der Lasten durch die Behandlung durch die Patienten ein.

Die Einschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie waren: Mindestalter 18 Jahre, Vorliegen einer CML-Erkrankung, und deren Behandlung mit TKI-Tabletten.

Die demographischen Daten der Patienten und Details der Diagnose und Behandlung der CML wurden aufgenommen. Die Therapietreue wurde mittels der 8-stufigen Morisky Medication Adherence scale (MMAS-8) bewertet. Im Fall einer optimalen Therapietreue summieren sich die ersten 7 Fragen zu sieben Punkten. Die achte Frage kann 0, 0.25, 0.5, 0.75 oder 1 Punkt ergeben, abhängig davon, wie oft der Patient Schwierigkeiten hatte, sich an die Einnahme aller Medikamente zu erinnern. Auf diese Weise klassifiziert die MMAS-8 Patienten in solche mit geringer Therapietreue (<6 Punkte), mittlerer Therapietreue (6-7.75 Punkte) und hoher Therapietreue (8 Punkte). Der genaue Wortlaut der MMAS ist in Sektion F des Fragebogens zu finden (Anhang 1). Zusätzlich wurden Fragen nach den Gründen für beabsichtigtes oder unbeabsichtigtes Weglassen von Dosen sowie Fragen zur Interaktion mit dem behandelnden Arzt gestellt. Ausserdem wurde nach Hilfsmitteln zur Unterstützung der Therapietreue gefragt.

Statistische Auswertung

Die Ergebnisse werden in Abhängigkeit von der Art der Variablen als Anteile, Mittelwerte und Standardabweichungen oder Mediane und Bereiche dargestellt. Unterschiede zwischen Gruppen wurden je nach ihrer Art mittels des Chi-Quadrat-Tests und des Kruskal-Wallis-Tests untersucht.

Um die simultanen Einflüsse der Faktoren für die Therapietreue zu bewerten, wurden zweieiei logistische Regressionsmodelle gefittet, weil die Odds der Gruppen nicht proportional waren und deshalb keine ordinale logistische Regression erlaubten. Die Linearität wurde graphisch geprüft. Variable, die nicht linear mit der Therapietreue zusammenhingen, wurden transformiert, kategorisiert oder „dummy coded“. Der Wald-Test wurden zur Bestimmung der Signifikanz verwendet. Odds-Verhältnisse (OR) und ihr 95%-Vertrauensintervall wurden berechnet, um die Auswirkungen verschiedener Faktoren darauf zu bestimmen, ob der Patient mindestens mittlere oder gute Therapietreue zeigt. Die Güte des Fits wurde mit der c-Statistik bewertet, die auf ROC basiert, Werte dicht an 1 weisen auf ein aussagekräftiges Modell hin, Werte dicht an 0.5 zeigen, dass ein Modell nicht mehr als Zufallsergebnisse liefert. Das Signifikanzniveau war auf 5% für alle statistischen Tests gesetzt. In den Tabellen werden für jede Regression und für das finale Modell nur die signifikanten Variablen aufgeführt. Alle Berechnungen wurden mit der SAS Version 9.2-Software durchgeführt (Cary, NC, USA).

Ergebnisse

Patientencharakteristik

Insgesamt konnten 2546 von CML-Patienten aus 63 Ländern ausgewertet werden. 2151 Patienten antworteten Online, 395 Fragebögen wurden auf Papier eingeschickt. 53.6% der Teilnehmer kamen aus Westeuropa (n=1366), 14.5% aus Osteuropa (n=368), einschliesslich Russlands (n=84), 7.8% aus angelsächsischen Länder [n=198, einschliesslich Australiens und Neuseelands (n=41 und n=25)]. 9.8% stammten aus Asien (n=249), 1% aus Afrika (n=21), 7.8% aus Lateinamerika (n=198) und 5.4% aus dem nahen und mittleren Osten (n=138). Acht Teilnehmer habe ihr Land nicht auf der bereitgestellten Liste gefunden und deshalb “andere“ geantwortet.

Der Altersmedian der Patienten betrug 51 Jahre (Bereich 18-96), 52.4% der Teilnehmer waren männlich. Der Median der Zeit seit Diagnose war 4 Jahre (0-27). 22.8% der Teilnehmer waren in eine klinische Studie eingeschrieben. 97.2% befanden sich in der chronischen Phase, 2.8% in akzelerierter Phase oder in der Blastenkrise. 82.6% der Teilnehmer lebten in einer Partnerschaft, mit einem Familienmitglied oder einem Pfleger. Der höchste erreichte Bildungsabschluss war bei 19%  ein Grund- oder Mittelschulabschluss mit bis zu 8 Schuljahren, bei 28.9% ein Sekundarschulabschluss mit 9-12 Schuljahren und 52.4% einen Universitätsabschluss mit mehr als 12 Jahren der Schulbildung.

1555 Patienten (61.3%) wurden mit Imatinib, 554 (21.8%) mit Nilotinib, 332 (13.1%) mit Dasatinib und 96 Patienten mit anderen Therapien behandelt. 1767 Patienten (69.4%)  nahmen ihr Medikament einmal täglich, 27.5% zweimal täglich und 1.8% der Patienten 3 oder 4 Mal täglich ein und 1.3% nach anderen Einnahmeplänen. 52.3% nahmen keine, 28.3% ein bis zwei und 19.4% drei bis sechs begleitende Medikamente neben ihrer TKI-Behandlung ein.

81.9% der Patienten mussten überhaupt nicht für ihre CML-Medikamente zahlen, wobei nahezu jeder fünfte irgendeine Art der Zuzahlung leisten musste. Nur 2% der Patienten musste voll für die Medikamente zahlen, und 4.6% zahlte mehr als 50 Euro pro Monat. 71.6% bezogen ihre Medikamente in einer Apotheke, 17.5% während der Sprechstunde bei ihrem Arzt und 6.4% durch andere Kanäle. 47.8% müssen wenigstens einmal pro Monat eine längere Strecke bewältigen, um ihre CML-Medikamente zu bekommen.

75.8% der Patienten nutzen ein Werkzeug zur Erinnerung an die Einnahme, und 69.6% meinen, dass Routinen ihnen sehr bei der regelmässigen Einnahme helfen. 12.8% der Patienten folgen keinerlei Routine. Nahezu alle Patienten (98.0%) sehen ihren Arzt mindestens alle 6 Monate, die Hälfte davon (53%) ein bis zweimal, die restlichen Patienten mehr als dreimal monatlich. Insgesamt waren die Patienten mit ihrer Information durch den behandelnden Arzt zufrieden (90.9% waren zumindest teilweise zufrieden); trotzdem wurden nur 59.3% der Patienten durch ihre Ärzte über die Risiken ausgelassener Dosen informiert. Die meisten Patienten hatten das Gefühl, dass ihre Ärzte Diskussionen über die Herausforderungen der Einnahme der CML-Medikamente zugänglich seien.

Therapietreue

Nach MMAS-8 wiesen 32.7% der Teilnehmer eine sehr gute, 46.5% eine mittlere und 20.7% eine geringe Therapietreue auf. In den meisten Regionen bewegte sich der Anteil der sehr guten Therapietreue zwischen 32.1% und 34.8%. Ein geringer Anteil der Patienten mit sehr guter Therapietreue wurde in den angloamerikanischen (24.2%) und afrikanischen Ländern festgestellt. Der Anteil der Patienten mit mittlerer Therapietreue bewegte sich in allen Ländern zwischen 40.6% und 50.4%. Der Anteil der Patienten mit geringer Therapietreue ist mit 38.1% in Afrika am grössten, allerdings ist die Anzahl der Teilnehmer mit n=21 sehr klein.

Demographische Faktoren, mit der Erkrankung zusammenhängende Faktoren, Faktoren der Medikamentenversorgung und des Gesundheitssystems wurden auf Ihre Auswirkungen auf die Therapietreue hin untersucht (Tabelle 1).

Männer neigten zu einer besseren Therapietreue als Frauen (p= 0.0002). Das Alter hatte einen signifikanten Einfluss auf die Therapietreue – der Altersmedian der Patienten mit sehr guter Therapietreue betrug 55 Jahre, während es 44 Jahre für diejenigen mit geringer und 51 Jahre für Patienten mit mittlerer Therapietreue betrug (p<0.0001). Auch der Bildungsgrad hatte einen signifikanten Einfluss (geringere Therapietreue mit zunehmender Ausbildungszeit, p=0.0018). Patienten mit geringerem Bildungsgrad und kürzeren Ausbildungszeit waren älter als solche mit höherem Bildungsgrad  bzw. längerer Ausbildungszeit.[Altersmedian 55 Jahre (bis 8 Jahre Ausbildungszeit), 51 Jahre (9-12 Jahre) und 48 Jahre (mehr als 12 Jahre)]. Patienten, die alleine leben, waren in der Gruppe geringer Therapietreue häufiger zu finden (25.6%) als Patienten die in der Familie oder mit einem Partner leben (20%). Von den Patienten, die ihre Diagnose vor weniger als einem Jahr erhielten, zeigte ein höherer Anteil (40.6%) eine sehr gute Therapietreue als solche, deren Diagnose länger zurücklag. Patienten in chronischer Phase zeigten überwiegend mittlere Therapietreue, während Patienten in akzelerierter Phase oder in Blastenkrise häufiger entweder sehr gute (38.3%) oder geringe Therapietreue (24.9%) zeigten.

Die Untersuchung behandlungsbezogener Faktoren wie die Behandlung von Nebenwirkungen und die Anzahl der täglichen Dosen deckte grosse Einflüsse auf. 35.8% der Patienten, die ihr Medikament einmal täglich einnahmen, zeigten sehr gute Therapietreue, während Patienten, die ihr Medikament zweimal täglich nehmen mussten,  nur in 24.9% der Fälle sehr gute und in 26.7% geringe Therapietreue zeigten. Die Art des verschriebenen Wirkstoffs hatte ebenfalls einen grossen Einfluss (p<0.0001), korrelierte aber gut mit der Zahl der täglichen Einnahmen. Die meisten, mit Imatinib oder Dasatinib behandelten Patienten mussten einmal täglich ihre Dosis einnehmen (76.4% und 94.8%), während 91.5% der mit Nilotinib behandelten Patienten zwei tägliche Dosen nehmen mussten. Auch die Einnahme von weiteren Medikamenten zeigte einen positiven Einfluss auf die Therapietreue, die Teilnahme an klinischen Studien hingegen zeigte keinerlei Einfluss.

Betreffend der Nebenwirkungen zeigten Patienten ohne nennenswerte Nebenwirkungen bessere Therapietreue (39.3% sehr gute, 15.6 geringe Therapietreue) als Patienten, die unter Nebenwirkungen litten (32.2% sehr gute, 21.1% geringe Therapietreue). Eine wesentlicherer Unterschied kann bei Patienten beobachtet werden, die meinen, ihre Nebenwirkungen seien gut behandelt (40.9% mit sehr guter, 16.7% mit geringer Therapietreue) und solchen, die das nicht meinen (24.2% mit sehr guter und 24.9% mit geringer Therapietreue).

Je zufriedener die Patienten mit den von ihren die CML behandelnden Ärzten abgegebenen Informationen waren, desto wahrscheinlicher war eine Zugehörigkeit zur Gruppe der Patienten mit sehr guter Therapietreue, und desto geringer war die Wahrscheinlichkeit einer geringen Therapietreue (P<0.0001). Der Erhalt von Informationen über die Folgen einer geringen Therapietreue hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Therapietreue. Patienten, denen Ihre Ärzte einer Diskussion über die Probleme der Einnahme der CML-Medikamente zugänglich schienen, zeigten häufiger sehr gute und seltener geringe Therapietreue. (p<0.0001).

Probleme mit der Versorgung der Medikamente hatten ebenso einen Einfluss auf die Therapietreue. Die persönliche Zuzahlung von mehr als 50 Euro/Monat hatte einen negativen Einfluss auf die Therapietreue (p=0.0088). Während der ersten Behandlungsmonate war die Therapietreue höher als danach. Die Notwendigkeit einer weiteren Anreise zum Erhalt der Medikamente und die Häufigkeit solcher Reisen zeigte keinen Einfluss auf die Therapietreue. Es konnte auch keine Wechselwirkung zwischen der Distanz und der Häufigkeit solcher Anreisen festgestellt werden.

Patienten, die ein Werkzeug benötigen, um die Einnahme nicht zu vergessen, zeigen eine geringere Therapietreue (31.0% sehr gute, 21.3% geringe Therapietreue) als solche, die keine Erinnerungswerkzeuge nutzen (38.1% sehr gute und 18.9% geringe Therapietreue).

Zwei logistische Regressionsmodelle wurden angepasst, ausgehend von den Variablen Alter, Geschlecht, Erkrankungsphase, Zeit seit der Diagnose und Dauer der aktuellen Behandlung, Behandlung der Nebenwirkungen, Zahl der täglichen Dosen, Zuzahlungsverplichtungen, Benutzung von Erinnerungswerkzeugen, Lebensverhältnisse, zusätzliche Medikamente neben der CML-Behandlung, Information über die Risiken mangelnder Therapietreue und Zufriedenheit über die Informationen des behandelnden Arztes. Der Bildungsgrad wurde nicht eingeschlossen, weil er stark mit dem Alter korrelierte, und der Zugang zum Arzt wurde ebenfalls nicht eingeschlossen, weil diese Angabe eine starke Korrelation mit der Zufriedenheit über die Information und die Behandlung der Nebenwirkungen zeigte. Einnahmeroutinen wurden ebenfalls nicht als Faktor berücksichtigt, weil der Ausschluss dieser Antwortkategorie zu einer grossen Anzahl fehlender Daten der Patientengruppe mit geringer Therapietreue führte. Anstelle der Nebenwirkungen wurde die Variable „Behandlung der Nebenwirkungen“ verwendet, weil der Einfluss der Behandlung der Nebenwirkungen grösser war als derjenige, unter  Nebenwirkungen zu leiden, zwischen beiden zeigte sich aber eine Korrelation.

Mit dem ersten Modell wurde untersucht, welche Faktoren einen unabhängigen Einfluss darauf hatten, wenigstens zur Gruppe der mittleren Therapietreue gegenüber der Zugehörigkeit zur Gruppe mit geringer Therapietreue zu zählen. Mit dem zweiten Modell wurden Faktoren untersucht, die zu einer sehr guten gegenüber einer mittleren Therapietreue führten. Die p-Werte des Wald-Tests, OR und ihre 95%-Vertrauensintervalle werden in Tabelle 2 und 3 aufgelistet.

Faktoren mit signifikantem Einfluss darauf, wenigstens eine mittlere Therapietreue zu erreichen, waren höheres Alter, männliches Geschlecht, nicht alleine zu leben, Behandlung der Nebenwirkungen, die Einnahme weitere Medikamente, die Anzahl der täglichen Dosen, Zahlungsverpflichtungen und gute Information über die CML durch den behandelnden Arzt.

Die Behandlungsdauer von mehr als zwei Jahren nach Diagnose reduzierte die Wahrscheinlichkeit einer wenigstens mittleren Therapietreue (Tabelle 2).

Die Wahrscheinlichkeit, zur Gruppe mit sehr guter Therapietreue zu gehören, erhöhte sich mit dem Alter, männlichen Geschlecht, Behandlung der Nebenwirkungen, nur einer Dosis pro Tag und dem Gefühl, vom behandelnden Arzt gut über die CML informiert worden zu sein. Die Einflüsse der Lebensumstände, der Einnahme weiterer Medikamente und von Zahlungsverpflichtungen waren nicht signifikant. Ein zitlicher Abstand von mehr als zwei Jahren zur Diagnose reduzierte genauso wie die Verwendung von Erinnerungswerkzeugen die Wahrscheinlichkeit einer sehr guten Therapietreue. Der Einfluss der Erinnerungswerkzeuge hatte bereits einen negativen Einfluss auf die Odds, wenigstens mittlere Therapietreue zu zeigen (OR 0.031, p=0.5743), aber der Einfluss auf die Odds sehr guter Therapietreue ist signifikant (OR 0.756, p=0.0075).

Diskussion

Unseres Wissens ist diese Untersuchung die größte und umfassendste Studie zur Gewinnung von Informationen über die Therapietreue bei der Behandlung der CML.

Es gibt klare Beweise (Hoglund et al 2013), dass das Überleben der CML-Patienten dicht an demjenigen der altersangepassten Normalbevölkerung liegt, und dass die Lebensqualität derjenigen der altersangepassten Normalbevölkerung für die meisten CML-Patientengruppen ähnelt (Efficace et al. 2011), wenn die CML wirksam in der chronischen Phase mit den aktuellen Therapien behandelt wird. Trotzdem wird jeder fünfte Patient als einer mit „geringer Therapietreue“ gemäss MMAS eingestuft.

Wenig überraschend ist, dass kein einzelner Faktor für die Therapietreue bestimmend  und dass die Vorhersage schwierig ist, aber einige Faktoren stellten sich als sehr bedeutend heraus. Die wichtigsten Faktoren, die man beeinflussen kann, sind die Qualität der Arzt-Patientenbeziehung, die Behandlung der Nebenwirkungen und die Anzahl der täglichen Dosen.

Zwei von den Ärzten beeinflussbare Hauptfaktoren sind die Behandlung der Nebenwirkungen und die Versorgung der Patienten mit den relevanten Informationen über die CML. Weil unsere Ergebnisse zeigen, dass nicht die Tatsache, unter Nebenwirkungen zu leiden, einen deutlichen Einfluss auf die Therapietreue hat, obwohl Nebenwirkungen unter TKI-Behandlung häufig sind (Baccarani et al. 2014), sondern wie gut diese Nebenwirkungen behandelt werden, sollte jeglicher Spielraum zur Verbesserung genutzt werden. Es sollte ausserdem zur Kenntnis genommen werden, dass Patienten, die sich über ihre Erkrankung gut informiert fühlen, eine signifikant verbesserte Therapietreue  zeigen, während die blosse Information über die Risiken mangelnder Therapietreue keinen Einfluss zeigte. Diese Tatsache betont, dass die gründlichen Information der Patienten anstelle einer bloßen Anleitung insbesondere bei chronischen Erkrankungen viel nützlicher ist als bisher gezeigt (Joosten et al. 2008), und dass ein Training des medizinischen Personals zur Verbesserung ihrer Therapietreue durch Beratungsfähigkeiten nützlich sein kann (Sabaté 203, Hirji et al. 2013).

Sich täglich nur an eine Einzeldosis erinnern zu müssen, ist ein wesentlicher Einfluss auf die Therapietreue. Es scheint so, dass TKI, die nur einmal täglich eingenommen werden müssen, eine gute Wahl als Standardtherapie wegen der Therapietreue darstellen (Baccarani et al. 2013). Potentiell nützliche Wirkungen anderer Therapieschemata müssen gegenüber einer potentiellen Abnahme der Therapietreue für den individuellen Patienten  abgewogen werden.

Die generelle Bedeutung einer guten Arzt-Patientenbeziehung wurde oft in der Therapietreueforschung beschrieben und kann für den Fall chronischer Erkrankungen nicht genug betont werden (Efficace et al. 2011, Vermeire et al 2001). Generell ist es für die Ärzte wichtig, den Einfluss, den sie selber auf die Therapietreue ihrer Patienten haben können, und sich daran zu beteiligen, bessere Therapietreue bei ihren Patienten zu fördern. Die Population der sehr therapietreuen Patienten scheint offener mit ihren Ärzten zu sprechen, weil sie wahrscheinlicher eine vergessene Dosis zugeben. Das kann auch mit der Tatsache zusammenhängen, dass sie ihren Arzt als zugänglicher empfinden. Diejenigen mit sehr guter Therapietreue sind auch wahrscheinlicher zufrieden mit den durch ihre Ärzte zur Verfügung gestellten Informationen.

Der negative Einfluss von Zuzahlungen für TKI ist schon früher beschrieben worden (Kapoor et al. 2015; Dusetzina et al. 2014); auch anhand unserer Daten haben wir gesehen, dass weniger Zahlungsverpflichtungen und ein alleinstehendes Leben Faktoren darstellten,  die besonders die Wahrscheinlichkeit wenigstens mittlerer Therapietreue erhöhten. Das ist von Bedeutung, weil eine geringe Therapietreue am ehesten zu einem Versagen der Behandlung führt (Marin et al. 2010).

In unserer Untersuchung hat die Verwendung von Erinnerungswerkzeugen einen negativen Einfluss auf die Therapietreue. Es ist jedoch wahrscheinlicher, dass Patienten mit Problemen bei der Therapietreue eher ein solches Erinnerungswerkzeug verwenden, und dass ihre Therapietreue ohne dieses Werkzeug noch geringer wäre. Um den Nutzen solcher Werkzeuge richtig bewerten zu können, müssen sie in einer prospektiven Studie untersucht werden.

Hauptsächlich im ersten, aber auch noch im zweiten Jahr nach der Diagnose ist es wahrscheinlicher, dass die Patienten eine bessere Therapietreue zeigen als später. Das kann das Ergebnis der Konfrontation mit einer Leukämiediagnose sein, aber dieser Effekt nutzt sich ab, wobei der Einfluss des Erfolg und die Nebenwirkungen der Behandlung klarer als die Beeinträchtigungen durch die Erkrankung selber erwiesen sind.

Der positive Einfluss höheren Alters auf die Therapietreue in unserer Untersuchung scheint überraschend, weil die Therapietreue älterer Patienten oftt al suboptimal angenommen wird, obwohl dieses Thema in der Literatur nicht besonders gut beschrieben ist (Banning 2008, Gellad et al. 2011, Balkrishnan et al. 1998), aber das liegt wahrscheinlich an der Datensammlung, die hauptsächlich Online durchgeführt wurde und einen Altersmedian von 51 Jahren ergab (im Vergleich zu einem für Europa geschätzten Altersmedian von 56 Jahren bei Diagnose, Hoffmann et al 2015) mit nur 25% der Patienten mit einem höheren Alter als 61 Jahren. Nur 7% (n= 189) waren älter als 70 Jahre und nur 38 Patienten waren älter als 80 Jahre. Deshalb ist die Gruppe von Patientennn sehr hohen Alters deutlich unterrepräsentiert, und in anderen Studien wurde in dieser Gruppe eine Abnahme der Therapietreue beobachtet (Dunabr-Jacob and Mortimer-Stephens 2001). Auch könnte es eine Korrelation mit der Anzahl der täglich einzunehmenden Medikamente geben. Dieser Einfluss von mehreren einzunehmenden Medikamenten wurde schon von Efficace et al 2012 beschrieben. Patienten, die Medikamente einnehmen müssen, die einen sofortigen Einfluss auf die Nichteinnahme zeigen, könnten auch bei der CML eine bessere Therapietreue zeigen, weil sie die TKI zusammen mit anderen Medikamenten einnehmen.

Schliesslich ist die Verbesserung der Therapietreue Teamwork – von Patienten mit ihren Ärzten, Verwandten, Pflegern und Apothekern auf einer Seite, von Patientenorganisationen, Expertengruppen und Forschern auf der anderen Seite.

Die Benennung von Schlüsselfaktoren für die Vorhersage der Therapietreue kann den Ärzten und Patientenorganisationen potentiell dabei helfen, Patienten, die mehr Informationen benötigen, frühzeitig zu identifizieren und ihnen dabei zu helfen, mit der Erkrankung und deren Behandlung fertigzuwerden.

 

Tabelle 1: Deskriptive Statistik zur Therapietreue und Risikofaktoren

 

N

Morisky Adherence Scale

p

   

Gering

Mittel

Sehr gut

 

Gesamt

2546

528 (20.7%)

1185 (46.5%)

833 (3.7%)

-

Demographische Faktoren

Altersmedian (Jahre)

2533

44 (18-84)

51 (18-93)

55 (18-90)

<0.0001

Geschlecht

2546

       

Männlich

1334

18.1

46.1

35.8

0.0002

Weiblich

1212

23.6

47.0

29.4

 

Ausbildungszeit 1)

2536

       

< 8 Jahre

481

17.9 %

44.7 %

37.4 %

0.0018

9-12 Jahre

725

18.8 %

45.5 %

35.9 %

 

>12 Jahre

1330

22.9 %

47.7 %

29.4 %

 

Alleinlebend

2546

       

Nein

2195

25.6 %

39.6 %

34.8 %

0.0089

Ja

351

20.0 %

47.7 %

32.4 %

 

Krankheitsbezogene Faktoren

Erkrankungsphase

2405

       

Chronische Phase

2337

20.4 %

47.4 %

32.2 %

0.0593

Akzelerierte Phase / Blastenkrise

68

30.9 %

35.3 %

33.8 %

 

Jahre seit Diagnose

         

<2 Jahre

509

12.6 %

51.1 %

36.4 %

<0.0001

2-5 Jahre

984

22.4 %

47.2 %

30.5 %

 

> 5 Jahre

1041

23.3 %

43.6 %

33.1 %

 

Behandlungsbedingte Faktoren

Nebenwirkungen

2544

       

Ja

2358

21.1 %

46.7 %

32.2 %

0.0722

Nein

186

15.6 %

45.2 %

39.3 %

 

Nebenwirkungen

         

Keine oder gut behandelt

1295

16.7 %

42.4 %

40.9 %

<0.0001

Nicht gut behandelt

1249

24.9 %

50.9 %

24.2 %

 

Tägliche Dosis

2537

       

1

1767

18.3 %

45.9 %

35.8 %

<0.0001

2

700

26.7 %

48.9 %

24.4 %

 

3

19

26.3 %

57.9 %

15.8 %

 

4

27

22.2 %

29.6 %

48.2 %

 

Medikament

2537

       

Imatinib

1555

18.8 %

45.6 %

35.6 %

 

Nilotinib

554

27.1 %

47.7 %

25.3 %

 

Dasatinib

332

20.8 %

45.8 %

33.4 %

 

Andere

96

12.5 %

58.3 %

29.2 %

 

Andere Medikamente

2546

       

Ja

1215

19.5 %

45.5 %

35.0 %

0.0533

Nein

1331

21.9 %

47.5%

30.7 %

 

Klinische Studie

2387

       

Ja

567

18.7 %

47.4 %

33.9 %

0.4482

Nein

1820

21.2 %

46.2 %

32.7 5

 

Zufriedenheit mit dem Behandelnden Arzt

Zufriedenheit mit Information über CML

2546

       

Sehr zufrieden

1440

16.6 %

43.6 %

39.8 %

<0.0001

Etwas zufrieden

874

23.7 %

50.8 %

25.5 %

 

Etwas unzufrieden

174

36.8 %

48.3 %

14.9 %

 

Unzufrieden

58

31.0 %

50.0 %

19.0  %

 

Zugänglichkeit zur Diskussion von Problemen bei der Medikamenten-Einnahme

Nicht zugänglich

251

29.9 %

47.4 %

22.7 %

<0.0001

Etwas zugänglich

686

24.8 %

50.4 %

24.8 %

 

Gut zugänglich

1605

17.6 %

44. / %

37.7 %

 

Informiert über Risiken mangelnder Therapietreue

Ja

1509

21.1 %

45.7 %

33.2 %

0.6074

Nein / weiss nicht

1037

20.3 %

47.7 %

32.0 %

 

Medikamentenversorgung

Dauer der aktuellen Behandlung

2545

       

< 6 Monate

296

14.9 %

48.7 %

36.4 %

0.0008

6 Monate – 3 Jahre

983

21.0 %

50.3 %

28.8 %

 

> 3 Jahre

1293

21.8 %

43.3 %

34.9 %

 

Monatliche Zuzahlungen

2545

       

<50 Euro

2376

20.1 %

46.7 %

33.2 %

0.0088

>50 Euro

169

29.6 %

44.4 %

26.0 %

 

Nutzung von Erinnerungs-werkzeugen

2546

       

Ja

1931

21.3 %

47.6 %

31.0 %

0.053

Nein

615

18.9 %

43.1 %

38.1 %

 

Einnahme-Routine 2)

2094

       

Patient folgt keiner Routine

352

20.9 %

45.5 %

33.5 %

0.1743

Routine hilft sehr

1769

16.7 %

47.4 %

35.9 %

 

Region

         

Westeuropa

1366

19.3 %

46.3 %

34.5 %

0.0033

Osteuropa

368

16.3 %

50.4 %

33.4 %

 

Anglo-Amerika

198

26.8 %

49.0 %

24.2 %

 

Asien

249

27.3 %

40.6 %

32.1 %

 

Afrika

21

38.1 %

42.9 %

19.1 %

 

Lateinamerika

198

24.2 %

48.0 %

27.8 %

 

Naher und mittlerer Osten

138

19.6 %

45.7 %

34.8 %

 

Quelle

Online

2151

21.6 %

47.3 %

31.1 %

<0.0001

Papierversion

395

16.0 %

42.5 %

41.5 %

 

1) Alternative Ausbildungszeit-Bereiche: Deutschland: <11/11-13/>13. Finnland: <9/10-12/>12.

2) Patienten, die angaben, dass ihnen eine Routine bei der Einnahme keine Hilfe sei, wurden ausgeschlossen, weil die Antwort bereits impliziert, dass sie Schwierigkeiten mit der Therapietreue haben.

 

Tabelle 2: Ergebnisse der multiplen binären logistischenn Regressionsanalysen zur Modellierungder Wahrscheinlichkeitt, mindestens mittlere Therapietreue zu erreichen.

Ansprechen: Mindestens mittlere Therapie-treue

Referenz-kategorie oder Inkrement

Volles Modell (n=2358; 490 mit geringer Therapie-treue

Finales Modell (n= 2491; 502 mit geringer Therapietreue)

   

OR

95% CI für OR

p

OR

95% CI für OR

p

Alter

pro Jahr

1.043

1.033-1.052

<0.0001

1.045

1.036-1.054

<0.0001

Geschlecht

Weiblich

1.395

1.120-1.712

0.026

1.389

1.130-1.707

0.0018

Alleinlebend

 

1.381

1.030-1.851

0.031

1.345

1.005-1.773

0.04

Chronische Phase

Nein

1.796

0.999-1.13

0.0502

-

-

-

Jahre seit Diagnose

<2

0.386

0.272-0.547

<0.0001

0.324

0.239-0.438

<0.0001

Behandlung Nebenwirkungen

Schlecht behandelt (vs. Keine oder gut behandelt

1.348

1.054-1.723

0.0174

1.299

1.023-1.649

0.0321

Dosen

> eine

1.979

1.569-2.496

<0.0001

1.888

1-520-2.344

<0.0001

Andere Medikamente

Nein

1.282

1.023-1.609

<0.0001

1.255

1.007-1.565

0.0433

Behandlungsdauer

< 6m (vs. 6m-3a)

0.712

0.436-1.103

0.1255

-

-

-

Behandlungsdauer

< 6m (vs. >3a)

0.693

0.436-1.103

0.1220

-

-

-

Zuzahlungs-verpflichtung

<50 Euro

1.611

1.098-2.364

0.0147

1.616

1.112-2.349

0.0119

Erinnerungs-werkzeuge

Nein

1.040

0.808-1.340

0.7593

-

-

-

Über Risiken informiert

Nein

0.934

0.750-1.163

0.5412

-

-

-

Zufrieden mit CML-Info

4 Stadien (gar nicht bis sehr)

1.278

1.105-1.508

0.0026

1.279

1.097-1.492

0.0017

 

Tabelle 3 Ergebnisse der multiplen binären logistischen Regressionsanalyse zur Modellierung der Wahrscheinlichlichkeit einer Zugehörigkeit zur Gruppe mit sehr guter Therapietreue

Ansprechen: sehr gute Therapietreue

Referenzkategorie oder Inkrement

Gesamtmodell

N=2358; 756 mit sehr guter Therapietreue

Finale Modellierung

N=2491; 808 mit sehr guter Therapietreue

   

OR

95% CI für OR

p

OR

95% CI für OR

p

Alter

Pro Jahr

1.025

1.018-1.033

<0.0001

1022

1.018-1.032

<0.0001

Geschlecht

Weiblich

1.341

1.116-1.611

0.0017

1.302

1.093-1.558

0.0032

Zusammenlebend

Nein

0.940

0.720-1.227

0.65

-

-

-

Chronische Phase

Nein

0.897

0.521-1.547

0.6965

-

-

-

Jahre seit Diagnose

<2

0.561

0.424-0.744

<0.0001

0.592

0.475-0.739

<0.0001

Behandlung der Nebenwirkungen

Nicht ausreichend behandelt (vs. Keine oder gut behandelt)

1.589

1.284-1.967

<0.0001

1.679

1.366-2.064

<0.0001

Dosen

>1mal täglich

1.736

1.399-2.155

<0.0001

1.800

1.468-2.206

<0.0001

Dauer der aktuellen Behandlung

<6 Monate (vs. 6 monate bis 3 Jahre)

0.759

0.544-1.059

0.1053

-

-

-

 

<6 Monate (vs. >3 Jahre)

0.964

0.644-1.401

0.8487

-

-

-

Persönliche Zuzahlungen

<50 Euro

1.260

0.861-1.842

0.2340

-

-

-

Nutzung von Erinnerungs-werkzeugen

Nein

0.756

0.613-0.932

0.0089

0.740

0.604-0.907

0.036

Informiert über Risiken

Nein

1.007

0.833-1.218

0.9394

-

-

-

Zufrieden mit den Informationen über CML

4 Stufen von „überhaupt nicht“ bis „sehr“

1.388

1.178-1.634

0.0001

1.388

1.186-1.625

<0.0001

 


Quellen

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