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Die meisten Berichte zur Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie (CML) mit Tyrosinkinasehemmern (TKI) fokussieren sich auf die Wirksamkeit, insbesondere auf molekulares Ansprechen und das Behandlungsergebnis. Im Gegensatz dazu werden Nebenwirkungen oft als selten, unbedeutend, erträglich und beherrschbar beschrieben, aber sie werden zunehmend bedeutend, weil die Behandlung möglicherweise lebenslänglich ist und eine Vielzahl von TKI verfügbar sind. Aus diesem Grund präsentiert das European LeukemiaNet-Expertenpanel für die Behandlung der CML eine erschöpfende und kritische Zusammenfassung von Nebenwirkungen, die während der Behandlung der CML auftreten, um bei deren Verständnis, Behandlung und Vermeidung zu helfen. Es gibt fünf wesentliche Schlussfolgerungen.

  1. Erstens ist das wichtigste Ziel der Behandlung die Wirksamkeit gegenüber der Leukämie. Eine suboptimale Behandlung der Nebenwirkungen darf dieses Ziel nicht in Frage stellen.
  2. Zweitens werden die meisten Patienten Nebenwirkungen erfahren, normalerweise zu einem frühen Zeitpunkt, meistens mild bis mässig, die sich entweder spontan auflösen oder mit einfachen Mitteln leicht zu beherrschen sind.
  3. Drittens darf eine Reduktion oder Unterbrechung der Behandlung nur vorgenommen werden, wenn eine optimale Beherrschung der Nebenwirkungen nicht auf andere Weise erreicht werden kann, eine engmaschige Überwachung ist nötig, um die Auflösung der Nebenwirkungen so früh wie möglich nachzuweisen.
  4. Viertens muss Begleiterkrankungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Aufmerksamkeit gewidmet werden, und auf neue Vorfälle ohne Bezug zu den TKI geachtet werden, die während einer so langen Behandlungsdauer unvermeidbar sind.
  5. Fünftens haben sich einige Nebenwirkungen der TKI entwickelt, die in früheren Studien nicht vorhergesehen oder nicht festgestellt wurden, möglicherweise wegen suboptimaler Aufmerksamkeit oder deren Abwesenheit in den präklinischen Daten.

Insgesamt hat Imatinib ein gutes Langzeit-Sicherheitsprofil gezeigt, obwohl neuere Befunde auf eine Unterschätzung der Schwere der Symptome durch die Ärzte hindeuten. Die TKI der zweiten und dritten Generation haben höhere Ansprechraten gezeigt, sie haben aber auch zu unerwarteten Problemen geführt,von denen einige irreversibel sein könnten. Die Autoren hoffen, dass diese Empfehlungen dabei helfen, die Nebenwirkungen zu minimieren und glauben, dass eine optimale Beherrschung der Nebenwirkung mit besserer Therapietreue belohnt wird und so zu besseren Behandlungsergebnissen führt, zusammen mit einer besseren Lebensqualität.

[Hier nun die Veröffentlichung im Volltext, inoffiziell übersetzt durch Niko]

Einleitung

Obwohl es wahrscheinlich ist, dass die erfolgreiche pharmakologische Behandlung der CML heutzutage zu einer nahezu normalen Lebenserwartung führt, wird mindestens ein Viertel der Patienten mindestens ein Mal im Leben den TKI wechseln, entweder wegen inadäquaten Ansprechens oder wegen Intoleranz. Die klinischen Imperative für eine kontinuierliche tägliche Behandlung während vieler Jahre werden durch die begleitenden langanhaltenden Nebenwirkungen und einer daraus resultierenden Beeinträchtigung der Lebensqualität belastet. Die Aufmerksamkeit der wissenschaftlichen Gemeinschaft auf die Nebenwirkungen ist in den letzten Jahren gewachsen, aber das Verständnis ist noch gering. Wir habe kein Wissen darüber, warum nur einige (und nicht alle) Patienten spezielle Nebenwirkungen entwickeln, was auf vielfältige Faktoren zurückzuführen sein könnte, einschliesslich Polymorphismen der Gene, die die Beweglichkeit und und Verstoffwechselung der TKI beeinflussen. Generell sind Publikationen über die Prävention und Behandlung von Nebenwirkungen der TKI spärlich. Obwohl dieses Problem vor mehreren Jahren vom Europarat angesprochen wurde, war die Verbreitung und Implementierung dieser Empfehlungen suboptimal.

Im Hinblick auf diese Betrachtungen hat die CML-Arbeitsgruppe des European LeukemiaNet die Autoren JLS und REC um die Zusammenstellung eines Panels von Mitgliedern gebeten, die bereits zur CML publiziert und/oder ein Interesse an Nebenwirkung hatten. Die Mitglieder des Panels wurden darum gebeten, die in ihrem Interessengebiet verfügten Daten zusammenzufassen und Empfehlungen abzugeben, wann bestimmte TKI optimal verwendet oder vermieden werden sollten. Diese Publikation repräsentiert ein Konsensdokument aus Email-Korrespondenz und einer Serie von Treffen während der Jahre 2014 und 2015.

Generelle Betrachtungen und Grenzen dieser Empfehlungen

Die CML weist etwas simplere Gegebenheiten als viele andere Erkrankungen auf, teilweise wegen der Verwöhntheit mit den Nebenwirkungen der TKI und der verschiedenen resultierenden Veröffentlichungen. Das könnte regulatorischen Problemen zugeschrieben werden, mehr Einsatz der pharmazeutischen Industrie und wachsendem Interesse der Hämatologen und anderer Krankenversorger. Jedoch unterliegen die aktuellen Empfehlungen mehreren Einschränkungen. Die wichtigste Einschränkung ist die Spärlichkeit von Belegen über die Behandlung spezifischer Komplikationen. Zusätzlich könnte die Einfachheit der Überwachung einiger Laborparameter (z.B. Blutuntersuchungen, biochemische Veränderungen der Leber- und Nierenfunktion) und die protokollierte Empfehlung, bei Abnormalitäten die Behandlung mit TKI abzusetzen oder den TKI zu wechseln, zu einer Unterschätzung des wahren Ausmasses einer Nebenwirkungen der TKI geführt haben.

Im Gegensatz dazu könnten die Schwierigkeiten der Überwachungen anderer Systeme (z,B. Endothel und Nervensystem) zur Schwere einiger Nebenwirkungen beitragen, besonders, wenn sie sich nach Jahren der TKI-Behandlung zeigen. Schliesslich sind mehr Informationen über Langzeit-Nebenwirkungen zu Imatinib verfügbar als über andere TKI, betreffend Art, Häufigkeit, Zeitpunkt des Auftretens und Schwere der Nebenwirkungen. Langzeit-Beobachtungen liegen nur für Imatinib vor, und wir haben gelernt, dass ein verzögertes Auftreten für jede Art der Nebenwirkung möglich sein könnte.

Die Vorbeugung von Nebenwirkungen der TKI-Behandlung der CML ist nur marginal in randomisierten Studien betrachtet worden. Zwei Ursachen liegen dem zu Grunde: erstens, weil es nicht das Ziel dieser Art von Studien ist, und zweitens, weil in den zentralen randomisierten Studien das Spektrum der Nebenwirkungen immer noch neu entdeckt wird und nach längerer Überwachungszeit unvorhergesehene späte Nebenwirkungen entdeckt werden. Dieses Thema kann auch in retrospektiven Studien nicht angemessen untersucht werden. Die Informationen über die Kinetik des Auftretens von Nebenwirkungen sind spärlich. Die Entwicklung der Nebenwirkungen kann entsprechend TKI, Dosierung, Zeitplan, Krankheitsphase, begleitenden Medikamenten und Körpergrösse bestimmt werden.

Unsere aktuellen Empfehlungen umfassen drei Arten der Information. Erstens die Kinetik des Auftretens der Nebenwirkungen, um den Leser darüber zu informieren, wann mehr Vorsicht geboten ist. Zweitens, die Bedingungen vor oder während der TKI-Behandlung, die eine Prädisposition für TKI-Toxizität darstellen. Hierbei ist es wichtig, zur Kenntnis zu nehmen, während es sinnvoll ist, Begleiterkrankungen optimal zu behandeln (z.B. die Kontrolle der Hyperlipidämie) oder die Ernährung und die Lebensweise zu ändern, nur sehr spärliche Daten darüber vorliegen, ob dies die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen lindern kann. Drittens die von den Autoren in ihren Untersuchungen angebotenen Hypothesen. Wegen der Abwesenheit von Nachweisen zur Prävention von Nebenwirkungen basieren unsere Empfehlungen auf der Grundlage der Ars Medica, in Wiedergabe der Meinungen der Autoren der systemspezifischen Sektionen und der Reviewer der Panels und deren Mitglieder.

Genereller Ansatz zur Behandlung der Nebenwirkungen

Frühe und prompte Erkennung ist für die optimale Behandlung wesentlich, ohne die Kontinuität der Behandlung zu kompromittieren. Zuerst ist die Schulung der Patienten über mögliche Nebenwirkungen entscheidend, zusammen mit einer präventiven Behandlung zur Reduktion des Risikos von Nebenwirkungen (z.B. Loperamid zur Vorbeugung des mit Bosutinib in Verbindung stehenden Durchfalls). Die meisten der Studienprotokolle haben die „National Cancer Institute common toxicity criteria“ (NCI-CTC) zur Klassifikation der Schwere der Nebenwirkungen benutzt, und es gibt Analogien bei der Behandlung der Nebenwirkungen über verschiedene Studien hinweg. Es sei darauf hingewiesen, dass die NCI-CTC-Kriterien nicht immer präzise genug sind, um die Schwere der Nebenwirkungen zu quantifizieren.

Allerdings wurde der Erfolg dieser Strategien nicht tiefgehend untersucht. Aspekte wie die Reversibilität, Häufigkeit von Rückfällen und Schwere sind nur für eine begrenzte Anzahl der Nebenwirkungen bekannt. Unsere generelle Herangehensweise für die Behandlung der Nebenwirkungen ist wie folgt, abhängig vom Schweregrad:

Grad 1 Nebenwirkungen: Keine Änderung der TKI-Behandlung und -Dosis notwendig, obwohl die Nebenwirkung eine spezifische Behandlung erfordern kann.

Grad 2 Nebenwirkungen: Zurückhalten des TKI, bis die Schwere auf <2 zurückgeht, ist die bevorzugte Herangehensweise. Trotzdem kann es sinnvoll sein, die Behandlung zunächst eine Woche unter angemessener Behandlung soweit möglich fortzusetzen, und dann, wenn es keine Besserung gibt, den TKI bis zur Reduktion auf einen Schweregrad <2 zurückzuhalten, mit wöchentlicher Überwachung. Für den Fall von zwei oder drei solcher Episoden empfehlen wir eine Dosisreduktion auf das nächstniedrigere Level.

Grad 3 Nebenwirkungen: Zurückhalten des TKI, bis die Schwere auf <3 fällt, ist die empfohlene Herangehensweise,und dann Wiederaufnahme auf dem nächsttieferen Dosislevel. Eine andere vernünftige Option ist die Zurückhaltung des Medikamentes, bis der Schweregrad auf <2 fällt, und dann Wiederaufnahme mit der gleichen Dosis. Wenn nach 4 Wochen keine Lösung erfolgt ist, Absetzen des TKI und soweit angemessen Wechsel auf einen anderen TKI. Im Fall einer dritten Episode mit Schweregrad 3 ist Absetzen und Wechsel des TKI die beste Option.

Grad 4 Nebenwirkungen: Absetzen des TKI und soweit angemessen Wechsel auf einen anderen TKI. Eine Warnung ist hier sachdienlich. In allen Studien mit TKI, besonders den von den Firmen finanzierten Studien, wurde die Toxizität manchmal als „beherrschbar“ bezeichnet, gleichbedeutend mit einer Balance zwischen Dosisunterbrechung, Dosisreduktion und symptomatischer Behandlung, die es ermöglichten, dass die meisten Patienten die Behandlung mit diesem TKI fortsetzen konnten. Der Ausdruck „beherrschbar“ ergibt Sinn, wenn es aus irgendeinem Grund nicht möglich ist, auf einen anderen TKI zu wechseln. In allen anderen Fällen sollte das Konzept „Beherrschbar“ revidiert werden, und für und wieder der Fortsetzung der Behandlung mit dem selben TKI gegen das für und wieder eines Wechsels abgewogen werden.

Zusätzlich haben wir folgende Terminologie verwendet:

Nicht Empfohlen“ bedeutet, dass es klug ist, einen anderen TKI oder eine andere Strategie in Betracht zu ziehen, ausser dass es eine überzeugende klinische Begründung dafür gibt, davon abzusehen.

Nicht Ratsam“ bedeutet, dass es höchst unklug ist, diese Strategie zu verfolgen, und dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass es ein klinisches Szenario gibt, auf welches dieses nicht zutrifft.

In der Praxis können diese Empfehlungen nicht dogmatisch sein, und müssen durch viele Variable wie Phase der Erkrankung, Anzahl der vorausgegangenen Behandlungslinien und Verfügbarkeit von TKI und Stammzelltransplantation begründet werden. Spezifische Massnahmen werden für spezielle Situationen empfohlen, die in den folgenden System-spezifischen Sektionen angesprochen werden.

Spezifische Systeme

Gefäss-Nebenwirkungen

Nebenwirkungen auf die Gefässe, die zu koronarer Herzerkrankung („ischemic heart disease, IHD), Durchblutungsstörungen im Gehirn (ischemic cerebrovascular events, ICVE) oder peripherer arterieller Verschlusserkrankung (peripheral arterial occlusive disease, PAOD) führen, sind eine aufkommende neue Art der Toxizität für CML-Patienten, die mit Ponatinib oder Nilotinib behandelt werden. Zusammengefasste Daten aus mehreren Studien zeigen die Bedeutung der Dosisintensität von Ponatinib für das Auftreten von Gefäss-Nebenwirkungen, die auch – im Gegensatz zu Nilotinib – ein erhöhtes Risiko für venöse Thrombosen einschliessen. Die Gefässe betreffende Nebenwirkungen durch Ponatinib scheinen deshalb häufiger zu sein und sich qualitativ von den durch Nilotinib verursachten Nebenwirkungen zu unterscheiden; eine sequentielle Behandlung mit diesen beiden Medikamenten könnte das grösste Risiko darstellen. Die vorhandenen Daten weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko von arteriellen Nebenwirkungen für mit Imatinib, Bosutinib oder Dasatinib innerhalb irgendeiner Phase-3-Studie behandelte Patienten hin.

Periphere arterielle Verschlusserkrankung

Häufigkeit und Schweregrad: Obwohl keine Daten direkter Vergleiche zwischen den TKI der 2. Generation vorliegen, weisen die Daten randomisierter Studien dieser Medikamente gegen Imatinib darauf hin, dass das erhöhte Risiko peripherer arterieller Verschlusserkrankungen für Ponatinib am grössten erscheint, dann mit Nilotinib, und für den Rest fast vernachlässigbar erscheint. Die tatsächliche Erhöhung des Risikos ist unbekannt, weil die Studien nicht darauf angelegt waren, diesen Punkt zu bewerten, und weil Gefässrisikofaktoren bevor oder während der Behandlung nicht richtig bewertet wurden (Tabelle1).

Prädisposition und Kinetik: Sowohl Ponatinib als auch Nilotinib scheinen bei höheren Dosierungen ein erhöhtes Risiko zu zeigen. Zusätzlich haben Patienten, die PAOD entwickeln, häufig (aber nicht immer) bereits vorher vorhandene Herzkreislauf-Risikofaktoren. Obwohl die überwiegende Mehrheit der dokumentierten Fälle von PAOD innerhalb der ersten 48 Behandlungsmonate auftraten, wurden manche bereits nach vier Monaten oder erst nach 5 Jahren festgestellt.

Präventivmassnahmen: Weil PAOD irreversibel sein kann, sind die Prävention und ein früher Nachweis wichtig. Der Herzkreislauf-Risikoscore sollte vor und während der Behandlung auf Basis nationaler oder internationaler Leitlinien dokumentiert werden und die Palpitation der peripheren Pulse einschliessen. Wir empfehlen dringend, entweder den Knöchel-Arm-Index (ABI) oder Duplex-Ultraschalluntersuchungen durchzuführen, um asymptomatische PAOD bei neu diagnostizierten Patienten im Alter über 65 Jahren festzustellen, und bei jüngeren Patienten bei vorhandenen Herzkreislauf-Risikofaktoren oder Symptomen, die auf Schaufensterkrankheit hinweisen.

Wir empfehlen, die Basislinien für nüchternen Blutzucker, HbA1C, Blutfette (Cholesterin, HDL und LDL und Triglyceride), und Kreatinin zu bestimmen und diese Messungen alle 6-12 Monate zu wiederholen, wenn eine Behandlung mit Ponatinib oder Nilotinib ausgewählt wurde. Die Frequenz der Überwachung hängt von den Ergebnissen der Basislinienmessung ab, wir empfehlen die Wiederholung des Knöchel-Arm-Index (oder der Duplex-Ultraschalluntersuchung) alle 6-12 Monate für Patienten, die mit Ponatinib oder Nilotinib behandelt werden, falls nötig unter der Leitung eines Gefässchirurgen oder eines ähnlichen Spezialisten. Diabetiker benötigen einen noch sorgfältigeren Ansatz. Statine oder niedrig dosiertes Aspirin sollten nur gegeben werden, wenn es sich um eine klassische Herzkreislauf-Indikation handelt.

Koronare Herzerkrankung (IHD) und Durchblutungsstörungen (ICVE) des Gehirns.

Die aktuell publizierten Daten zu IHD oder ICVE bei TKI-Empfängern sind spärlich. Weil sowohl IHD als auch ICVE mit ähnlicher Häufigkeit bei Patienten auftreten, die irgendeinen der aktuellen Erstlinien-TKI erhalten (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib), kann eine Empfehlung, irgendeines dieser Medikamente von der Erstlinienbehandlung von Patienten mit einer Vorgeschichte von IHD oder ICVE auszunehmen, nicht gegeben werden. Unter Berücksichtigung der ähnlichen Pathogenese von PAOD, IHD und ICVE müssen Hämatologen, die Ponatinib oder Nilotinib verschreiben, sich des höheren Herzkreislauf-Risikoprofils dieser Medikamente bewusst sein und diese mit Vorsicht einsetzen.

Auswahl des TKI in Abhängigkeit von Herzkreislauf-Risikofaktoren. Es gibt keine absolute Kontraindikation für die Nutzung irgendeines TKI, wenn die Begleiterkrankungen in Betracht gezogen werden. Bei fortgeschrittener Erkrankung ändert sich die Balance zwischen Wirksamkeit und Toxizität, was die Auswahl des TKI beeinflussen kann. Je fortgeschrittener die Erkrankung ist, desto bedeutender wird die Wirksamkeit als wichtigste Variable bei der Auswahl des TKI. Bei der Erstlinien-Behandlung der CML in chronischer Phase von Patienten mit sehr hohem Herzkreislauf-Risiko sind Imatinib oder Dasatinib die bevorzugten Optionen. Für solche Patienten ist Nilotinib nicht Empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Abwägung der Risikofaktoren, Schweregrad und erwartetem Nutzen der Behandlung indiziert werden. Bei Patienten mit niedrigem oder mässigem Herzkreislauf-Risiko kann jeder TKI in Betracht gezogen werden. Für Patienten, bei denen PAOD vor der TKI-Behandlung bekannt ist, ist ein verbreitetes Einstufungssystem die Rutherford-Klassifizierung, die milde, mässige und schwere Formen der PAOD definiert. Die Gabe von Ponatinib ist in jedem der Rutherford-Stadien nicht ratsam, und auch die Gabe von Nilotinib ist nicht ratsam, wenn die PAOD bereits schwerwiegend ist. Allerdings kann Nilotinib bei Patienten mit milder oder mässiger vorausgehender PAOD vorsichtig und nach Abwägung des individuellen Risikoprofils alternativer TKI verschrieben werden. In allen Fällen wird die Korrektur der Herzkreislauf-Risikofaktoren empfohlen, obwohl es keinen Beweis dafür gibt, dass so das Risiko für Gefässnebenwirkungen von Ponatinib oder Nilotinib verringert oder zum Verschwinden gebracht wird. Auf keinen Fall darf die Behandlung mit TKI verzögert werden.

Behandlung der Gefässprobleme. Die Behandlungsempfehlungen zu arteriellen Erkrankungen sollten als provisorisch betrachtet werden. Sie werden sowohl von der potentiell irreversiblen Art der Arterienschädigung (weshalb diese Komplikationen vermieden werden müssen) und ausserdem vom gegenwärtigen und voraussichtlichen Datenmangel aus prospektiven klinischen Studien zur Beherrschung von Gefässproblemen getrieben. Wir empfehlen, das Ansprechen, den BCR-ABL1-Mutationsstatus (z.B. die Gegenwart der T315I-Mutation) und die Schwere und Geschichte der PAOD sowie Informationen über vorausgegangene Herzkreislauf-Erkrankungen zu berücksichtigen.

Behandlung durch die Behandlung mit TKI verursachter PAOD. Die optimale Behandlung von neu auftretender PAOD unter Behandlung mit TKI wird durch das Ansprechen und den Schweregrad der PAOD beeinflusst. Zum Zweck der hier vorgeschlagenen verschiedenen Behandlungsstrategien definieren wir schwere PAOD als jede Art der Erkrankung, die medizinische Behandlung und Eingriffe erfordert. Im Hinblick auf das Ansprechen definieren wir hier ein stabiles tiefes molekulares Ansprechen als MR4 (BCR-ABL1 0.01% auf der internationalen Skala (IS) oder besseres Ansprechen während mindestens 18 Monaten. Diese Einteilung basiert auf der Tatsache, dass die meisten der laufenden oder anstehenden Studien zum Absetzen der Behandlung MR4 oder MR4.5 (BCR-ABL1 ≤0.0032%IS) als Eintrittskriterium verwenden.

Bei Patienten mit entstehender milder PAOD und Ponatinib- oder Nilotinib-Behandlung wird der Wechsel auf einen alternativen TKI empfohlen, entsprechend des Ansprechens des Patienten und seiner Begleiterkrankungen. Wenn die PAOD moderat oder schwer verläuft, sollte der Wechsel ohne Verzögerungen durchgeführt werden. Zusätzlich sollten medizinische oder invasive Behandlungen der PAOD bei diesen Patienten den lokalen Leitlinien folgen. Weil es keine Daten gibt, die Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von PAOD bei CML-Patienten gibt, die mit Imatinib, Dasatinib oder Bosutinib behandelt werden, empfehlen wir zur Zeit keinerlei spezifischen Modifikationen der TKI-Behandlung von diesen Patienten, bei denen sich eine PAOD entwickelt. Bei diesen Patienten sollte die PAOD ausschliesslich entsprechend der lokalen Leitlinien behandelt werden.

Behandlungsempfehlungen für auftretende IHD und ICVE. Bei Patienten, bei denen IHD oder ICVE unter Behandlung mit irgendeinem TKI auftreten, muss eine optimale Versorgung für die Herz- oder Gehirnnebenwirkungen gewährleistet werden. EKG zum Ausgangspunkt und zur späteren Kontrolle sowie Echokardiographie sind ratsam, und ein Wechsel auf einen alternative TKI kann in Betracht gezogen werden, wenn der aktuelle TKI als Auslöser der Probleme unter Verdacht steht.

Kardiologische Nebenwirkungen

Herzfunktion. Trotz eines ersten Berichtes über in Vitro- Imatinib-induzierte Schädigung von Herzmyozyten gelang es verschiedenen klinischen Studien mit mehreren tausend Patienten nicht, eine erhöhte Häufigkeit von Kardiomyopathie bei TKI-Empfängern mit entweder CML oder GIST festzustellen. Die klinischen Studien sind in Tabelle 2 aufgelistet. Bisher haben klinische Studien mit Nilotinib und Dasatinib keine direkten kardiotoxischen Effekt aufgedeckt. Ponatinib hat eine“Black Box-Warnung“ wegen der Häufigkeit von 8% für Herzversagen.

Herzrhythmusstörungen. Eine Zusammenfassung der Wirkung von TKI auf das QT-Intervall wurde 2013 publiziert. TKI haben das Potential, das QT-Intervall im EKG durch die Hemmung der hERG-Untereinheit des Kaliumkanals zu verlängern, obwohl über in Vivo-Effekte vor allem für Imatinib und Nilotinib berichtet wurde. Die Ausnahme scheint Ponatinib zu sein, das hERG in Konzentrationen ab 1µM hemmt, deutlich oberhalb der maximalen „steady-state“-Konzentrationen, die in Patienten mit der klinischen Dosis von 45mg behandelt werden, beobachtet wurden. Ein Update der Daten zu TKI in klinischen Studien findet sich in Tabelle 3. Die Ergebnisse einer QT-Studie an gesunden Freiwilligen zeigte eine Verbindung zwischen der Nilotinib-Konzentration im Serum und der QtcF-Intervallverlängerung. Bis jetzt wurde nichts über Fälle von „Torsade de Point“ berichtet aber einige in den klinischen Studien aufgetretene Todesfälle stehen möglicherweise mit diesem Effekt in Verbindung, was zu einer vorübergehenden „Box-Warnung“ in den USA führte.

Prävention von Herzproblemen

Überwachung der Herzfunktion: Zur Zeit gibt es keine Notwendigkeit, die Herzfunktion während der Behandlung mit Imatinib zu überwachen. Bei Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib ist Vorsicht geboten., weil Berichte über Herztoxizität noch auftauchen können. Mit Echokardiographie lässt sich die subklinische Toxizität nur schlecht nachweisen, aber das Brain Natriuretic Peptid ist ein exzellenternegativer Vorhersagewert für Herzversagen, ein normaler Wert kann informativ für die klinische Praxis sein.Bei der Behandlung mit Ponatinib muss die Herzfunktion zwingend überwacht werden (siehe oben).

EKG-Überwachung: Es ist sinnvoll, ein EKG vor Therapiebeginn mit TKI aufzunehmen, weil die meisten TKI das QT-Intervall beeinflussen, und weil es eine hohe individuelle Variabilität der Veränderungen bei Qtc gibt. Für den Fall einer Qtc-Verlängerung von >440ms, oder wenn Ponatinib verwendet wird, ist eine häufige Überwachung empfohlen, die in Intervallen von 3-6 Monaten beibehalten werden sollten, wenn eine Verlängerung von >30ms gegenüber dem Ausgangszustand vorliegt. Im Fall einer Verlängerung von >50ms gegenüber dem Ausgangszustand, oder einer Qtc von >500ms ist eine Unterbrechung der Behandlung und kardiologischer Rat empfohlen. Weil die begleitende Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren die Plasmakonzentration der TKI signifikant erhöht, ist ein angemessenes Management der begleitenden Medikamente notwendig.

Nilotinib sollte bei „langen QT-Syndrom“ vermieden werden, oder wenn begleitende Medikamente, die das QT-Intervall verlängern, gegeben werden. Kaliummangel oder Magnesiummangel sollten vor Behandlungsbeginn mit Nilotinib korrigiert werden, und diese Elektrolyte sollten periodisch überwacht werden. Ein EKG sollte im Ausgangszustand aufgenommen werden, um die QTc zu überwachen, dann 7 Tage nach dem Therapiebeginn, nach Dosiserhöhungen und periodisch. Nahrungsaufnahme sollte 2h vor und 1h nach der Einnahme. Patienten mit einem Risiko für Arhythmien sollten nicht mit Nilotinib behadelt werden.

Behandlung von Herznebenwirkungen

Behandlung von Rhythmusstörungen und Qtc-Verlängerung: Die Entwicklung von Arrhythmien sollte die Unterbrechung der TKI-Behandlung nach sich ziehen und eine Konsultation eines Kardiologen. Im Fall von Nilotinib muss es permanent abgesetzt werden.

Auftretende Qtc-Verlängerungen sollten eine Überprüfung potentieller Wechselwirkungen und Bestimmung der Elektrolyte auslösen. Für den Fall einer Qtc >440ms oder einer Verlängerung um >30ms gegenüber dem Ausgangszustand ist eine strikte Überwachung empfohlen (mindestens wöchentlich), Für den Fall einer Qtc oder einer Verlängerung um >50 ms gegenüber dem Ausgangszustand ist eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen, gefolgt von wöchentlichen EKG und Wiederaufnahme der Behandlung, wenn die QTc ≤ 450 ms in zwei aufeinander folgenden EKG fällt. Im Fall einer Nilotinib-Behandlung ist die Wiederaufnahme der Behandlung mit geringerer Dosis empfohlen, wenn das EKG sich wie beschrieben verhält, mit anschliessender Re-Eskalation.

Andere Herzprobleme und Bluthochdruck: Die anderen Herzprobleme sollten entsprechend den bereits erwähnten generellen Regeln für nicht-hämatologische Toxizität behandelt werden. Periphere Ödeme könnten ein Zeichen für eine Herzerkrankung sein, und die Behandlung sollte auf Grundlage der Ätiologie erfolgen. Allerdings stehen die meisten Fälle von Flüssigkeitsretention nicht mit einer Herzerkrankung in Verbindung, sie sind normalerweise mit Diuretika beherrschbar und reversibel. Arterielle Hypertension muss aktiv behandelt werden, speziell bei mit Ponatinib behandelten Patienten. Ponatinib wurde bei 9% der Empfänger mit Bluthochdruck, 2% davon mit schwerem Bluthochdruck, nach 12 Monaten in Verbindung gebracht. In allen Fällen ist eine frühe Detektion und Behandlung des Bluthochdrucks entsprechend lokaler/nationaler Leitlinien wichtig.

Nebenwirkungen an der Lunge

Pleuraergüsse. Häufigkeit und Schweregrad: Das Risiko von Pleuraergüssen existiert für alle derzeit für die Behandlung der CML in erster Linie zugelassenen TKI (Imatinib, Dasatinib und Nilotinib), aber es ist viel höher für Dasatinib. Verbreitete Symptome der Ergüsse schliessen erheblichen trockenen Husten, Fatigue, Brustschmerzen und Atemnot ein. Unter Imatinib-Behandlung wurde nur über sehr wenige Fälle berichtet, üblicherweise mit Perikardergüssen oder bei fortgeschrittener Phase und Dosierungen von mehr als 400 mg Imatinib pro Tag. Das Risiko von Pleuraergüssen ist auch mit Nilotinib in erster Linie sehr gering. Mit Dasatinib bei gegenüber Imatinib resistenten Patienten beträgt die Häufigkeit von Pleuraergüssen zwischen 14% und 39%, und ist in fortgeschritteneren Phasen höher. Die Häufigkeit scheint dosisabhängig zu sein, sowohl in fortgeschrittener als auch in chronischer Phase. In der Dasision-Studie betrug die Häufigkeit 28% nach fünf Jahren, im Vergleich dazu bei Imatinib <1%. Das Risiko des Auftretens von Pleuraergüssen bei Dasatinib-Patienten scheint sich mit der Zeit nicht zu reduzieren. Ausserdem beträgt die Häufigkeit des Wiederauftretens etwa 70% der Fälle. Allerdings sind die meisten Pleuraergüsse mild oder mässig, über Grad 3-4 wird nur in 4% der Fälle berichtet, die Raten des Absetzens von Dasatinib während des ersten Jahres wegen dieser Nebenwirkung sind gering. Bei in zweiter Linie mit Bosutinib behandelten Patienten betrug die Häufigkeit der Pleuraergüsse 4% nach zwei Jahren.

Kinetik: Pleuraergüsse erfordern langfristige Aufmerksamkeit. In der Zweitlinienbehandlung mit Dasatinib ist die mittlere Zeit bis zum Auftreten 5-11 Monate, das Auftreten kann sich aber auch auf bis zu drei Jahre verzögern. In der Erstlinienbehandlung war die mittlere Zeit bis zum Pleuraerguss 10 Monate, die meisten Vorfälle (89%) traten mehr als 8 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Obwohl das Risiko mit der Zeit abnimmt, kann ein Pleuraerguss während der gesamten Behandlungsdauer auftreten.

Prädisposition: In der Zweitliniennutzung scheinen Herzerkrankungen und Bluthochdruck die häufigsten prädisponierenden Faktoren zu sein. Auch die zweimal tägliche Dosierung, fortgeschrittene Phasen, Hypercholesterinämie, eine Vorgeschichte mit Autoimmunerkrankungen und Hautausschläge während der Imatinib-Behandlung wurden als Risikofaktoren identifiziert. Höheres Alter wird auch mit Pleuraergüssen in Verbindung gebracht. Bei über 60-jährigen Patienten ist die Gegenwart von begleitenden Lungenerkrankungen, die initiale tägliche Dosis Dasatinib (140mg vs. 100mg) und ein höherer Begleiterkrankungsindex mit Pleuraergüssen in Verbindung gebracht worden. Die Ärzte und Patienten müssen nicht nur die Situationen kennen, die das Risiko eines Pleuraergusses erhöhen, sondern bei Husten, Atemnot und Brustschmerzen wachsam sein, derartige Symptome sollten eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs nach sich ziehen.

Behandlung der Pleuraergüsse: Die Behandlung der von Dasatinib verursachten Pleuraergüsse umfasst die Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduktionen, mit oder ohne Steroide und Diuretika. In seltenen Fällen, normalerweise des Grades 3-4, sind invasive Massnahmen wie eine Pleurapunktion zur Auflösung des Ergusses notwendig. Pleuraergüsse sind potentiell reversibel nach Absetzen von Dasatinib und der Gabe von Steroiden und Diuretika. Sie können auch wiederauftreten. Während nach Lösung der ersten Episode das Medikament mit der gleichen Dosierung wiederaufgenommen werden kann, ist es im Fall einer zweiten Episode ratsam, die Dosis auf das nächst tiefere Level zu reduzieren (z.B. auf 80 mg von 100 mg/Tag). Im Fall weiterer Rückfälle sind entweder eine stufenweise Reduktion der Dosis auf bis zu 50 mg/Tag oder der Wechsel auf einen anderen TKI vernünftige Optionen. Wenn der Rückfall symptomatisch ist, auch während des ersten Auftretens eines Ergusses, ist der Wechsel des Medikamentes die bevorzugte Option. Ein Dosierungsschema mit 5 Tagen Medikamentengabe und 2 Tagen ohne wird gerade untersucht.

Pulmonaler arterieller Bluthochdruck (PAH)

Häufigkeit und Schweregrad: Über pulmonalen arteriellen Bluthochdruck wurde bei der Benutzung von Dasatinib mit einer geschätzten Häufigkeit von 0.45% berichtet, und einer mittleren Zeit zwischen dem Behandlungsbeginn und der PAH-Diagnose von 34 Monaten (Bereich 8-48 Monate). Zum Zeitpunkt der PAH-Diagnose hatten die meisten Patienten ernste klinische, funktionale und hämodynamische Anzeichen des Versagens, einige von ihnen benötigten vasoaktive Medikamente und Behandlungen auf der Intensivstation. Klinische und funktionale Verbesserungen wurde üblicherweise nach dem Absetzen von Dasatinib beobachtet, allerdings erreichte die Mehrzahl der Patienten keine komplette hämodynamische Erholung, und zwei Patienten verstarben während der Nachsorge.

Prävention und Behandlung: Atemnot und Synkopen, die nicht durch einen Pleuraerguss erklärt werden können, sollten den Verdacht einer PAH erwecken. Obwohl selten, ist es potentiell tödlich. Ein schneller Rückzug des Dasatinib kann einen vollständigen oder partiellen Rückgang der PAH ergeben, aber eine medikamentöse Behandlung kann notwendig sein, und eine Überweisung an einen passenden Spezialisten ist zwingend erforderlich.

Pneumonitis. Pneumonitis ist eine ziemlich seltene Komplikation, die vor allem bei Imatinib in asiatischen Ländern beschrieben wurde. Sie kann reversibel sein, oder auch nicht. Sowohl allergische Pneumonitis als auch eosinophile Typen sind beschrieben worden. In der Zweitlinienbehandlung mit Dasatinib 70mg zweimal täglich entwickelten 17% Veränderungen des Lungenparenchyms (entweder mit „ground glass“, „alvolar opacities“ or „septal thickening“). Die Behandlung einer Imatinib-induzierten Pneumonitis ist das Absetzen des Medikaments und die Gabe von Glucocorticoiden. Auch, wenn es einige wenige Fälle einer erfolgreichen Wiederaufnahme der Behandlung mit Imatinib gab, ist ein Wechsel auf Bosutinib oder Nilotinib die bevorzugte Option, wenn die Pneumonitis nicht milder Natur war.

Nebenwirkungen der Leber

Eine umfassende Metaanalyse von 12 veröffentlichten Studien zeigte, dass es einen signifikanten Anstieg der Chance bei der Behandlung von Krebs mit TKI gibt, schwere (Grad 3 oder darüber) Lebertoxizität zu entwickeln. In Studien vor der Zulassung manifestierte sich die Lebertoxizität als niedriggradige Anstiege des Serum-Alanins (ALT) und/oder der Aspartat-Transaminasen (AST) bei 25-35% der Patienten und als hochgradige (Grad 3 oder darüber) Anstiege dieser Transaminasen bei etwa 2%. Wie in den Tabellen 4, 5a und 5b gezeigt, variieren die Häufigkeiten sowohl aller Grade als auch hochgradige Transaminase-Anstiege stark zwischen den einzelnen Medikamenten. Das Potential ernster Lebertoxizität wird bei Ponatinib als hoch genug angesehen, dass eine „Boxed Warning“ nötig wurde.

Tabelle 4 zeigt eine Zusammenfassung der Kinetik der Haupt-(Registrierungs)Studien für die Lebertoxizität. In der Mehrheit der Fälle ist die Zeit bis zum Anstieg der ALT und AST 2-8 Wochen nach Beginn der Behandlung. Ausnahmsweise kann es auch verzögert auftreten, wie in ein paar Fällen mit Imatinibbehandlung festgestellt. Die mittlere Zeit bis zum Anstieg von ALT oder AST unter Ponatinib betrug 46 Tage (Bereich 1-334 Tage).

Es gab wenige Berichte über Leberversagen mit einigen TKI, Todesfälle wegen der Lebertoxizität der TKI sind generell selten und bisher für Imatinib und Ponatinib bekannt. Bei den meisten dieser Patienten zeigten Läsionen eine nekrotische Hepatitis in Verbindung mit einem unspezifischen entzündlichen Infiltrat; Patienten mit fulminanter Hepatitis zeigten eine massive, einer viralen Hepatitis ähnliche Nekrose mit einem entzündlichen idiosynkratischen Mechanismus.

Hyperbilirubinämie ist die häufigste mit Nilotinib beobachtete Labor-Nebenwirkung, die aber in den meisten Fällen keine wahre Lebertoxizität darstellt. Pharmakogenetische Untersuchungen zeigten, dass genotypische Unterschiede für ein erhöhtes Risiko einer Hyperbilirubinämie bei einigen Nilotinib-Patienten verantwortlich sein könnten.

Prävention: Imatinib wird vom Cytochrom P450 metabolisiert, speziell CYP3A4 und (wo funktional) CYP3A5. Deshalb kann ein Anstieg toxischer Metaboliten auftreten, wenn begleitend Enzym-Induktoren wie Alkohol oder Medikamente wie Roxythromycin hinzukommen. Nilotinib und in geringeren Ausmass die anderen TKI haben das Potential, UDP-Glucuronosyltransferase A1 (UGT1A1) zu hemmen, was zu einer mit den TKI zusammenhängenden nicht konjugierten Hyperbilirubinämie beitragen könnte. Diese Tatsache muss bei Patienten mit Gilbert-Syndrom beachtet werden, bei denen der Bilirubin-Transporter von Geburt an beeinträchtigt ist. Wenn die Acetaminophen (Paracetamol)-Glucuronisierung beeinträchtigt ist, ist auch das Risiko einer Acetaminophen-Lebertoxizität höher. Vorsicht ist auch bei der Nutzung von Imatinib zusammen mit Acetaminophen geboten.

Behandlung: Die Behandlung der TKI-induzierten Lebertoxizität sollte mit generellen Prinzipien in Einklang stehen. Für den Fall einer Toxizität des Grades 3 ziehen wir es vor, die Behandlung zurückzuhalten, bis der Grad auf <2 gefallen ist, und anschliessend die Behandlung mit geringerer Dosis wiederaufzunehmen oder auf einen anderen TKI zu wechseln. Angesichts einer Toxizität des Grades 4 ist ein Wechsel auf einen anderen TKI zwingend notwendig.

Nach der Behandlungsunterbrechung mit Imatinib wegen Lebertoxizität normalisiert sich die Leberfunktion vollständig unter Normalisierung der Leberwerte innerhalb von 7 Wochen (2 bis 20 Wochen). Trotzdem sind tödliche Leberverletzungen bei einigen Patienten aufgetreten, besonders bei solchen, die mit Acetaminophen behandelt werden oder mit einer Hepatitis-B-Infektion. In mehreren publizierten Fällen hat die frühe Gabe einer Glucocortikoidtherapie (Prednison oder Methylprednison) schnelle vollständige Erholung der Leber ergeben, und in einigen Fällen die Wiederaufnahme der Behandlung mit Imatinib in meist niedrigerer Dosierung ermöglicht, die eine wiederkehrende Lebertoxizität entwickelt haben. Die Steroide waren in diesen Fällen oral verabreichtes Prednison mit 25.30mg/Tag mit allmählicher Reduktion während 5-8 Monaten. In potentiell tödlichen Fällen waren Lebertransplantationen erforderlich.

Kreuzunverträglichkeiten: Zu Kreuzunverträglichkeiten der Lebertoxizität sind nur spärliche Daten vorhanden. Bei Patienten, die unter Imatinib-Behandlung Lebertoxizität des Grades 3-4 oder dauerhafte Lebertoxizität des Grades 2 erlitten, entwickelte keiner diesen Grad der Lebertoxizität unter Nilotinib-Behandlung. Nilotinib wurde ohne Lebertoxizität bei einem Patienten angewandt, der sich wegen Imatinib-verursachten Leberversagens einer Lebertransplantation unterziehen musste. Dasatinib konnte sicher verwendet werden, nachdem ein Patient unter Imatinib Lebertoxizität entwickelte und erfolgreich mit Glucocorticoiden behandelt wurde.

Endokrine- und Stoffwechselabnormalitäten

Hyperglykämie und Glukosestoffwechsel

Häufigkeit und Schweregrad. Bei Patienten, die gegenüber Imatinib-Behandlung resistent oder intolerant waren und mit Nilotinib behandelt wurden, wurde über Hyperglykämie in 12% der Patienten in chronischer Phase und 6.7% der Patienten in akzelerierter Phase der Phase-II-Studien berichtet. In der Enact-Studie trat Hyperglykämie 7 Tage nach Beginn der Nilotinib-Behandlung mit einer mittleren Dauer von 21 Tagen auf. In der Erstlinien-Behandlung haben randomisierte Studien gezeigt, dass die Häufigkeit der Hyperglykämie mit Nilotinib ungefähr 6% gegenüber 0% mit Imatinib beträgt. Bei Patienten mit Diabetes, die mit Nilotinib behandelt wurden, änderten 31% die Diabetes-Behandlung und 60% entwickelten Hyperglykämie des Grades 3-4, aber keiner entwickelte eine Ketoazidose, hyperosmolare Vorfälle oder Herzkreislauf-Komplikationen. Bei normalen Patienten, unter Ausschluss von Patienten mit Diabetes zum Behandlungsbeginn, entwickelten 20.1% eine Diabetes innerhalb von 3 Jahren gegenüber 8.9% mit Imatinib. In dieser Reihe von Patienten hatte keiner wegen dieser Nebenwirkung die Behandlung abgesetzt, und bei weniger als 2% wurde eine Diabetesbehandlung aufgenommen. Im Gegensatz dazu hat Dasatinib eher eine Reduktion der nüchternen Glukosewerte gezeigt.

Prävention der Glukoseveränderungen: Während der Behandlung mit Nilotinib wird während der ersten 2-3 Wochen häufig Hyperglykämie beobachtet, und auch der hypoglykämische Effekt von Dasatinib wurde als früh auftretende Nebenwirkung beschrieben. Bei Diabetes-Patienten, die mit TKI behandelt werden, muss die Diabetes häufiger kontrolliert werden, falls die Diabetesbehandlung angepasst werden muss. Patienten mit kontrollierter Typ II Diabetes oder prä-Diabetes können mit Nilotinib oder anderen TKI behandelt werden, aber nur bei strikter Kontrolle der nüchternen Glukosewerte und des glykosylierten Hämoglobins sowie der Überwachung der Behandlung durch einen Spezialisten. Im Fall persistenter nüchterner Glucoselevels von über 126 mg/dl (7mmol/l) oder einen Level des glykosylierten Hämoglobins von mehr als 6.5% ist eine temporäre Reduktion oder die Unterbrechung der Behandlung und die Konsultation eines Spezialisten empfohlen.

Behandlung bei Diabetes Mellitus: Generelle Empfehlungen gelten für die Behandlung von während der TKI-Behandlung auftretender Diabetes, mit besonderer Aufmerksamkeit, wenn der Patient mit Nilotinib behandelt wird. Es ist bemerkenswert, dass Patienten mit Diabetes, die Nilotinib als Erstlinienbehandlung erhalten, eine fast gleichbleibende Hyperglykämie entwickelten, die Hälfte von ihnen des Grades 3-4, es wurden aber keine wesentlichen durch die Diabetes verursachten Komplikationen (wie hyperosmolares Koma, Ketoazidose, Hospitalisierung) beobachtet, und 74% nahmen keine Änderung der Diabetes-Behandlung vor. Die Beobachtungsdauer zwar aber kurz, aber keiner der Patienten entwickelte eine Herzkreislaufkomplikation.

Wirkung auf den Fettstoffwechsel

Auftreten und Schweregrad: In der ENESTnd – Studie für die Erstlinien-Behandlung, wurde Nilotinib mit Hypercholesterinämie bei 22% der Patienten in Verbindung gebracht, im Vergleich zu 3% der Imatinib-Empfänger; tatsächlich kann Imatinib den Spiegel von Cholesterol und Triglyceriden reduzieren. Es gab keine Fälle von Hypercholesterinämie der Grade 3-4 in beiden Armen. In einer aktuellen kleinen Studie betrug der mediane Anstieg des LDL-Cholesterols nach Nilotinib-Behandlung 33mg/dl nach 3 Monaten. Die mittlere Abnahme der Triglyceridwerte bewegte sich in der gleichen Grössenordnung während dieses Zeitraumes. In der Phase-1-Studie von Ponatinib bei resistenter Erkrankung wurde Hypertriglyceridämie wurde bei 12% der Patienten beobachtet, aber keiner der Patienten erlitt diese Nebenwirkung mit den Graden 3-4. Es gab bisher keine Berichte über den Nachweis eines beeinträchtigten Fettstoffwechsels mit Dasatinib oder Bosutinib.

Prävention und Behandlung: Über erhöhte Cholesterol-Spiegel unter Behandlung mit Nilotinib wurde als früher Effekt berichtet und mit PAOD in Verbindung gebracht. Deswegen wird nahegelegt, das Lipidprofil vor Behandlungsbeginn zu bestimmen und während der Behandlung zu verfolgen, und im Falle einer persistenten Hypercholesterinämie (über 240mg/dl, 6.2mmol/l), was gemäss der American Association of Endocrinologists (AACE) -Guidelines als Hochrisiko betrachtet wird, ein angemessenes Statin entsprechend der regionalen/nationalen Leitlinien zu geben.

Phosphat- und Kalzium-Metabolismus

Häufigkeit und Schweregrad: Hypophosphatämie wurde zuerst bei Imatinib-Behandlung beschrieben, mit einem frühen Einsetzen bei mit höheren Dosen behandelten jüngeren Patienten. Als Konsequenz der Hypophosphatämie wurde über reduzierte Kalziumspiegel im Serum und erhöhte Phosphatausscheidungen der Nieren berichtet. Langfristig haben 50% der Erwachsenen eine reduzierte Mineraldichte der Knochen entwickelt. In den Erstlinien-Studien ENESTnd und Dasision wurde meist milde Hypophosphatämie bei 49% und 25% der mit Imatinib behandelten Patienten bzw. bei 33% der mit Nilotinib und 7% der mit Dasatinib behandelten Patienten beobachtet. Hypocalcämie ist seltener als Hypophosphatämie.

Prävention und Behandlung: Serum-Phosphat und Kalziumspiegel sollten vor und während der Behandlung mit Imatinib und Nilotinib monatlich während der ersten 3 Monate bestimmt werden, anschliessend alle 3-6 Monate. Schnelle Korrektur der Hypophosphatämie und Hypocalcämie kann nötig sein, wenn klinisch angezeigt. Langanhaltenden Hypophosphatämie und Hyperprarathyroismus sind Indikationen für eine Knochendichtemessung.

Weitere endokrine Abnormalitäten. Bei mit Imatinib, Nilotinib und Dasatinib behandelten Patienten wurden bei je 25%, 55% und 70% Abnormalitäten der Schilddrüse festgestellt. Hypothyreose ist häufiger als Hyperaktivität, und spricht auf Hormontherapie an. Gynäkomastie wurde bei 6% der Imatinib-Patienten beobachtet und am häufigsten auf die Verringerung des Testosteronspiegels und Dasatinib zurückgeführt.

Hämatologische Nebenwirkungen

Myelosuppression

Generelle Bemerkungen. Die Entwicklung einer Myelosuppression während der TKI-Behandlung mit TKI ist sehr häufig. Sie entsteht wegen des kombinierten Effektes der Unterdrückung des leukämischen Klons und der Hemmung der nicht-leukämischen Blutbildung, die bei Diagnose der CML stark reduziert ist. Nach der Reduktion der leukämischen Blutbildung durch den TKI brauchen die normalen Stamm- und Progenitorzellen Zeit zur Erholung nach der Unterdrückung durch den malignen Klon und zur Wiederbesiedelung des Knochenmarks.

Diese Interpretation wird durch mehrere Beobachtungen gestützt: Erstens ist die Myelosuppression fast immer auf die ersten Wochen bis Monate der Behandlung begrenzt. Zweitens ist die Häufigkeit von Myelosuppression der Grade 3-4 am grössten zu Beginn der Behandlung und nimmt substantiell mit längerer Exposition gegenüber irgendeinem TKI ab. Drittens sind hämatologische Nebenwirkungen der TKI (meistens) Dosisabhängig, reversibel beim Absetzen der Behandlung oder Dosisreduktion, und betreffen alle drei Linien in unterschiedlichem Ausmass. Also ist die Myelosuppression eher ein Merkmal der Wirksamkeit als wirkliche Toxizität, und selten, wenn eine Remission erreicht wurde. Trotzdem ist die hämatologische Toxizität bedeutend, weil sie der wichtigste Anlass für Unterbrechungen und Absetzen der Behandlung ist, denn ein Patient mit CML in chronischer Phase darf nicht dem Risiko ausgesetzt werden, an Infektionen oder Blutungen zu sterben. So liegt die Behandlung von Zytopenien hauptsächlich in der Überwachung des Blutbildes.

Häufigkeit der Myelosuppression

Grenzen dieser Untersuchung: In vielen Veröffentlichungen wurde über die hämatologische Toxizität der TKI berichtet, in verschiedenen Phasen der Erkrankung (chronische oder fortgeschrittene Erkrankung), in verschiedenen Therapielinien und bei verschiedenen Dosierungen. Während es in chronischer Phase Studien gibt, die Imatinib mit den anderen TKI vergleichen, gibt es keine Vergleichsstudien zwischen den einzelnen TKI der zweiten Generation. Das gilt auch für Studien für Zweitlinienbehandlung und weitere Linien. Für die fortgeschrittenen Phasen ist die Datenlage spärlich, und Myelosuppression, obwohl verbreiteter, ist schwer zu interpretieren, weil sie in diesen Phasen per se sehr häufig ist.

Bedauerlicherweise wurde über Myelosuppression als ein Prozentsatz von Patienten mit Grad 1-2 und 3-4 berichtet, was nicht sehr nützlich ist, weil Grad 1 irrelevant ist, während länger anhaltende Myelosuppression des Grades 2 bedeutender sein kann als zwischendurch Grad 3. Die berichteten Häufigkeiten der Toxizitäten variieren über einen so weiten Bereich, von 2% bis 90%, dass die Häufigkeitsdaten aller Grade der Toxizität schwer zu interpretieren sind.

Verfügbare Daten: Für Patienten in chronischer Phase sind Daten zur hämatologischen Toxizität aus mindestens 20 vor Firmen gesponsorten und 10 von Forschern gesponsorten Studien verfügbar, mit Berichten über insgesamt 8417 Patienten. Es gibt Schwankungen um das Dreifache bei der Häufigkeit von Toxizitäten der Grade 3 und 4, deshalb haben wir die Daten verschiedener Studien zusammengefasst, um einen umfassenden Überblick zu hämatologischen Toxizitäten bieten zu können (Tabelle 6). Die Ergebnisse der randomisierten Erstlinien-Studien, die Imatinib mit anderen TKI vergleichen, sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Myelosuppression der Grade 3 und 4, die zu einer vorübergehenden (selten permanenten) Unterbrechung der Behandlung führen, war häufiger bei Patienten mit resistenter Erkrankung, bei denen das Reservoir der blutbildenden Progenitorzellen vermindert sein könnte. Neutropenien sind am häufigsten, gefolgt von Thrombozytopenien und Anämie. Die klinischen Eigenschaften, die mit einem grösseren Risiko einer Myelosuppression in Verbindung stehen, schliessen einen erhöhten Anteil von Blasten im Knochenmark und einen niedrigeren Hämoglobinwert ein. In der Zweit- und Drittlinienbehandlung bewegte sich die Häufigkeit von Anämien des Grades 3-4 zwischen 5.9% (Ponatinib 45mg/d) und 19.2% (Dasatinib, 70 mg 2x täglich oder 140 mg/d), die Häufigkeit von Thrombozytopenien zwischen 23.5% (Nilotinib 400mg 2x täglich) und 47.2% (Dasatinib 70 mg 2 x täglich oder 140mg/d), und die Häufigkeit der Neutropenien der Grade 3-4 zwischen 17.0% (Bosutinib 500mg/d) und 45.8% (Dasatinib 70 mg 2 x täglich oder 140mg/d).

In der Erstlinien-Behandlung können wir zusammenfassen, dass Imatinib 400mg/d zu mehr Neutropenien als Nilotinib (mit 300mg oder 400mg 2x täglich) oder Bosutinib (500mg/d) führt, und etwas weniger als Dasatinib mit 100mg/d. Eine unterschiedliche Wirkung zwischen TKI in anderen Linien ist weniger klar, obwohl Imatinib etwas weniger Thrombozytopenien und Anämien als Dasatinib zu verursachen scheint. Die Daten in Tabelle 6 sollten mit Vorsicht betrachtet werden und können nicht mit einem klassischen Chi-Quadrat-Test verglichen werden. Trotzdem scheint es so, dass Dasatinib eine grössere hämatologische Toxizität zeigt, und dass seine Toxizität Dosis- und Dosierungsplanabhängig ist, wie sich auch in prospektiven Studien gezeigt hat.

Weitere, mit Zytopenien in Verbindung stehende Variable: Im Gegensatz zu Beobachtungen bei GIST ist die hämatologische Toxizität von Imatinib bei CML in chronischer Phase wahrscheinlich dosisabhängig, und steht in Verbindung mit der Plasmakonzentration des Medikamentes. Interessanterweise sind mit Nilotinib in erster Linie Neutropenien häufiger bei 2x300mg/d als bei der höheren Dosierung von 2x400mg/d, möglicherweise auch deswegen, weil Patienten mit 2x400mg/d wegen anderer Nebenwirkungen häufiger die Dosis reduzieren oder die Behandlung unterbrechen mussten. Die hämatologische Toxizität scheint bei über 65-jährigen Patienten nicht höher zu sein.

Kinetik der Zytopenien: Hämatologische Toxizität ist fast immer auf die ersten Wochen oder Monate der Behandlung begrenzt, es wurden aber auch späte Zytopenien beobachtet. Bei Patienten in chronischer Phase ist der Peak der Häufigkeit der Myelosuppression etwa 4-6 Wochen nach Behandlungsbeginn, der Abfall der Blutplättchen tritt üblicherweise 1-2 Wochen nach der Abnahme der Neutrophilen auf. Die Häufigkeit von Zytopenien der Grade 3-4 ist zu Beginn der Behandlung am grössten und nimmt substantiell mit der Expositionszeit gegenüber allen TKI ab. Tatsächlich ist das Inkrement der Häufigkeit der Zytopenien nach dem ersten Behandlungsjahr im Bereich von 1-2 Prozentpunkten, das gilt für Imatinib, Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib.

Konsequenzen der Zytopenien: Die hämatologische Toxitzität kann Infektionen und Blutungen verursachen, die tödlich verlaufen können. Die Todesursachen in chronischer Phase sind nicht in allen Berichten genannt worden. Sterblichkeitsziffern für Todesfälle wegen Sepsis oder Blutungen sollten als Schätzung betrachtet werden, weil einige Todesfälle nach Progressionen aufgetreten sein könnten und weil in den meisten Studien die Beobachtungsdauer kurz war.

Infektionen: In der Erstlinien-Behandlung betrafen Todesfälle mit Dasatinib oder Imatinib 1.9% und 0.4%, während sie 0% mit Nilotinib und Bosutinib betrugen. In der Zweit- und Drittlinienbehandlung wurde über Todesfälle in Folge von Infektionen unter Dasatinib und Nilotinib in 1% und 0.07% der Fälle berichtet. Im Gegensatz dazu gab es keine Berichte über Todesfälle wegen Infektionen unter Bosutinib oder Ponatinib. Dasatinib steht häufiger mit Todesfällen wegen Sepsis in Verbindung als die anderen TKI, und das trifft auch für die Dosierung von 100mg/d zu. Es ist bemerkenswert, dass Dasatinib die pro-inflammatorischen Funktionen der reifen Neutrophilen hemmt. Alle TKI haben einen potentiell immunsuppressiven Effekt.

Blutungen: In der IRIS.Studie wurde berichtet, dass die Häufigkeit von Blutungen jedes Grades 20% betrug, sowohl im Imatinib- als auch im Interferon+araC-Arm. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war fast Null. In anderen Erstlinien-Studien betrug der Anteil von Todesfällen wegen Blutungen 0.4%. Im Gegensatz dazu gab es keine Todesfälle bei Dasatinib, Nilotinib oder Bosutinib. In der Zweitlinienbehandlung wurden klinisch relevante Blutungen bei Dasatinib mit Thrombozytopenien und fortgeschrittener Erkrankung assoziiert, bei Häufigkeiten von 25% und schweren Blutungen bei 3%. Mit Bosutinib sind die entsprechenden Zahlen 5% und 1%. Im Fall von Ponatinib wurden Blutungen bei 11% beobachtet, die meisten Episoden mit Blutungen standen nicht in direkter Beziehung zum Medikament.

In der Zweit- und Drittlinienbehandlung wurden 0.9% und 0.8% Todesfälle nach Blutungen nach Behandlung mit Dasatinib und Nilotinib berichtet, währen es 0.4% bei Bosutinib und 0% bei Ponatinib waren. Es muss berücksichtigt werden, dass Dasatinib und in geringerem Ausmass auch Imatinib und Ponatinib eine Dysfunktion der Blutplättchen induzieren.

Langfristige Auswirkungen: Die langfristigen Konsequenzen von Zytopenien sind nicht genau bekannt. Bei Patienten, die vorher mit Interferon behandelt wurden, wurde eine in den ersten drei Monaten der TKI-Behandlung entwickelte Neutropenie mit einem geringeren progressionsfreien Überleben in Verbindung gebracht. Für mit Imatinib behandelte Patienten, die eine Anämie und andere Manifestationen einer Myelosuppression entwickelten, wurde ein signifikant schlechteres Behandlungsergebnis festgestellt als für solche mit isolierter Anämie.

Überwachung: In der chronischen Phase sollten während der ersten 4-6 Wochen die Blutkontrollen wöchentlich stattfinden. Später und bei Abwesenheit von relevanten (Grad 2-4) Zytopenien kann die Frequenz auf alle 2 Wochen bis monatlich bis zum dritten Monat reduziert werden, abhängig von der Stabilität der Blutbilder. Nach dem dritten Monat ist eine Überwachung im dreimonatigen Rhythmus ratsam. Zu häufigerer Überwachung wird Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung geraten, besonders, wenn die Dosisintensität entscheidend für ein optimales Ansprechen ist.

Behandlung der Myelosuppression: Ein generelles Prinzip der Behandlung der TKI-induzierten Myelosuppression ist die Balance zwischen Nutzen und Risiken entsprechend der Aggressivität der CML. Darüber hinaus hängt die Häufigkeit schwerer Zytopenien vom verwendeten TKI ab. Die Konsequenz ist, dass die Empfehlungen zur Behandlung der Myelosuppression sich je nach verwendetem TKI und zwischen chronischer und fortgeschrittener Phase leicht unterscheiden. Tabelle 8 fasst Vorschläge zur Behandlung schwerer Zytopenien entsprechend der Verschreibungsinformationen und Studienprotokolle zusammen.

Behandlung in chronischer Phase: Für alle TKI gilt, dass im Fall von Zytopenien der Grade 3 und 4 das Medikament bei der ersten Episode zurückgehalten werden muss. Im Fall eines Wiederauftretens und abhängig von der Dauer der ersten Episode einer Zytopenie muss die Behandlung mit geringerer Dosis wiederaufgenommen werden, aber wenn ein stabiles Ansprechen erreicht wurde, sollte die Reeskalation der Dosis auf die Zieldosis in Betracht gezogen werden.Bei wiederkehrenden Zytopenien der Grade 3-4, besonders in der Erstlinien-Behandlung der chronischen Phase, kann ein Wechsel auf einen alternativen TKI in Betracht gezogen werden, obwohl das Risiko ähnlicher Probleme auch bei alternativen TKI hoch ist.

Behandlung in fortgeschrittener Phase: Bei Patienten in fortgeschrittener Phase der Erkrankung folgt die Behandlung schwerwiegender Myelosuppression (Tabelle 8) dem generellen Konzept, eine höhere Dosisintensität als in der chronischen Phase zu halten. In Gegenwart einer anhaltenden Zytopenie kann eine Untersuchung des Knochenmarks nützlich sein, um die Persistenz der Leukämie von einer zu geringen Zellenzahl unterscheiden zu können, besonders, wenn der Patient mit Imatinib oder Dasatinib behandelt wird. Es ist unklar, ob die Fortsetzung der Behandlung trotz Myelosuppression die Ansprechraten verbessert oder lediglich zu erhöhter Sterblichkeit führt (Komplikationen mit Infektionen und oder Blutungen). CML in fortgeschrittener Phase stellt einen vor sehr variable hämatologische und klinische Probleme, und deshalb sollte die Dosierung des TKI auf individueller Basis für einzelnen Patienten angepasst werden.

Nutzung von Wachstumsfaktoren: Die Häufigkeit ernster Infektionen im Verlauf der Behandlung mit TKI ist gering. Länger anhaltende durch die Behandlung verursachte Myelosuppression kann trotzdem das Risiko schwerwiegender Infektionen erhöhen. Die begleitende Gabe von G-CSF und und die Erythropoese unterstützende Mittel ist wirksam und scheint nicht mit einem geringeren Ansprechen oder TKI-Versagen verbunden zu sein.

Febrile Neutropenie: Wenn der Patient sich in chronischer Phase befindet und TKI als Erstlinien-Behandlung erhält, sollte im Fall von Grad 3 die TKI-Gabe unterbrochen werden, die Infektion angemessen behandelt werden und die TKI-Gabe wiederaufgenommen werden, wenn der Grad wieder auf <3 sinkt. Die gleiche Strategie wird für Grad 4 empfohlen, ausser, dass G-CSF zusammen mit einem Wechsel auf einen anderen TKI in Betracht gezogen werden, sobald der Grad auf <3 sinkt. Wenn der Patient sich in Zweitlinienbehandlung befindet oder in fortgeschrittener Phase, ist eine schrittweise Verringerung der Dosis berechtigt.

Prävention und Behandlung von Blutungen: Dasatinib, und in geringerem Ausmass auch Imatinib und Ponatinib, induziert eine Funktionsstörung der Blutplättchen. Gerinnungshemmer müssen in Gegenwart von TKI mit Vorsicht eingesetzt werden, besonders, wenn Dasatinib oder Ponatinib als Zweitlinienbehandlung verwendet werden. Zusätzlich ist die Anpassung der Dosis von Warfarin oder Acenocumarol ratsam, weil Imatinib ihre Serumspiegel erhöhen kann.

Kreuzunverträglichkeiten: Nilotinib mit einer Dosis von 2x400mg/d und Dasatinib in verschiedenen Dosen sind als Zweitlinienbehandlung bei hämatologischer Unverträglichkeit von Imatinib verwendet worden, die eine Kombination von Toxizität und Resistenz gegenüber Imatinib darstellt. Wiederkehrende Zytopenien der Grade 3-4 nach dem Wechsel scheinen bei Dasatinib (86%) häufiger als mit Nilotinib (55%), aber die Häufigkeit eines Absetzens wegen wiederkehrender hämatologischer Toxizität ist ähnlich (16% vs. 23%).

Probleme des Verdauungstraktes

Häufigkeit und Schweregrad. Verdauungsprobleme werden häufig als Toxizität der TKI genannt. Tabelle 9 fasst die veröffentlichten Daten grosser Studien zusammen. Bei Imatinib und Nilotinib sind Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen und Erbrechen die häufigsten Nebenwirkungen; Dyspepsie und Verstopfung sind seltener. In der überwiegenden Mehrheit der Patienten sind diese Nebenwirkungen nur ersten oder zweiten Grades. Die Verträglichkeit von Dasatinib für den Verdauungstrakt ist generell gut. Durchfall war die Ursache für eine Behandlungsunterbrechung bei 1%-3% der Patienten, und Durchfall oder Dyspepsie waren jeweils für eine Dosisreduktion bei 0-2% der Patienten verantwortlich.

Die Verdauungsprobleme mit Bosutinib sind ähnlich, mit Ausnahme von Durchfall, der häufiger vorkommt und störend ist. Es beginnt typischerweise in den ersten 4 Wochen, im Mittel 1.5-3 Tage und die Mittlere Dauer ist 2-7 Tage. Die Grade 3-4 werden bei 8%-11% beobachtet. Von denjenigen, die Durchfälle erlitten, erforderten 21% bzw. 8% eine Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion. Im Protokoll war vorgesehen, beim ersten Anzeichen von Durchfall Medikamente die Diphenoxylat / Atropin oder Loperamid nach Bedarf zu nutzen, womit in den meisten Fällen Durchfälle wirksam unter Kontrolle zu bringen waren. Eine derartige begleitende Behandlung war in 67% der Patienten erforderlich. Absetzen wegen Durchfällen kam selten vor. Bei Ponatinib sind Toxizitäten des Verdauungstraktes normalerweise kein grösseres Problem. Einige Patienten klagten über Übelkeit, Bauchschmerzen oder Verstopfung.

Kinetik und Prävention. Die meisten Probleme des Verdauungstraktes treten während des ersten Monats der Behandlung auf, deshalb sind präventive Massnahmen zu diesem Zeitpunkt angemessen. Es muss aber in Betracht gezogen werden, dass von Bosutinib ausgelöster Durchfall auch noch 18 Monate nach Behandlungsbeginn auftreten kann. Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, waren während drei Jahren nur in 72% bzw. 57% der Fälle frei von Übelkeit bzw. Durchfall, obwohl sie sich im ersten Jahr häufen.

Wenige Daten sind zu Präventivmassnahmen verfügbar. Um Übelkeit und Erbrechen zu vermeiden oder zu verringern, sollte Imatinib zusammen mit einer Mahlzeit genommen werden, z.B. mit der grössten Mahlzeit des Tages. Eine andere Strategie beinhaltet die Aufteilung der Dosierung und deren Einnahme mit separaten Mahlzeiten. Alternativ nehmen einige Patienten den TKI vor der Schlafenszeit ein, um die Belastung durch Übelkeit während der Wachzeiten zu vermeiden.

Behandlung: Milde und vorübergehende Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle erfordern keine Behandlungen ausser Erleichterung der Symptome und Veränderungen der Ernährung, solange sie die Lebensqualität nicht beeinträchtigen. Für schwerere Fälle sollten Medikamente gegen Erbrechen und Übelkeit oder gegen Durchfälle verwendet werden, besondere Aufmerksamkeit sollte auf Wechselwirkungen und Dehydrierung gelegt werden, und die generellen Regeln für die Beherrschung von Nebenwirkungen sollten angewandt werden. Bei Behandlungen mit Bosutinib empfehlen wir, die Behandlung mit Diphenoxylat/Atropin oder Loperamid beim ersten Anzeichen von Durchfall zu beginnen.

Bei Bauchschmerzen sollten Magen- und Bauchspeicheldrüsen ausgeschlossen werden. Protonenpumpenhemmer können hilfreich sein, aber ihre Einnahme sollte von der Einnahme von Dasatinib mit 12h Abstand stattfinden.

Blutungen im Verdauungstrakt: Blutungen im Verdauungstrakt können bei Dasatinib-Patienten häufiger auftreten, besonders in der Zweitlinienbehandlung, mit einer Häufigkeit von 17% während aller Phasen. Die Untersuchung der Blutgerinnung ergab bei 97% der Patienten normale Werte. 63% dieser Vorkommnisse traten bei Blutplättchenzahlen ≤ 100x109 /l auf, Thrombozytopenie und CML in fortgeschrittener Phase waren unabhängige Risikofaktoren für Blutungen. In der Zweitlinienbehandlung der chronischen Phase traten sie bei 2%-5% der Patienten auf. Es gab keine derartigen Berichte für die Erstlinien-Behandlung. Die Behandlung sollte Untersuchungen zur Lokalisierung der Quelle der Blutungen einschliessen, Untersuchungen der Blutgerinnung und Unterbrechung der Behandlung mit dem TKI. Ein Wechsel des TKI kann notwendig sein, besonders bei Behandlung mit Dasatinib und wahrscheinlich bei Ponatinib.

Probleme der Bauchspeicheldrüse

Häufigkeit und Schweregrad: Es ist wichtig, zu beachten, dass Erhöhungen der Lipase oder Amylase auch in Abwesenheit eines Nachweises einer Pankreatitis und mit allen TKI auftreten können, aber besondere Aufmerksamkeit bei Patienten geboten ist, die mit Nilotinib oder Ponatinib behandelt werden. Bei mit Nilotinib behandelten Patienten wurde über Erhöhungen der Lipase mit einer Häufigkeit von 29%-47% berichtet, mit Erhöhungen der Grade 3-4 zwischen 6% und 18%, und den höheren Werten in der Zweitlinienbehandlung. Pankreatitis trat selten auf, zwischen 0.9% und 2%. Bei mit Ponatinib behandelten Patienten in chronischer Phase, oder bei Zweitlinienbehandlung oder weiteren Linien wurden Erhöhungen der Lipase bei 20% der Patienten festgestellt (10% der Grade 3-4). Pankreatitis trat bei 7% auf, meistens früh (mittlere Dauer bis zum Einsetzen 14 Tage, 69% der Fälle traten im ersten Monat auf, und 17% im zweiten Monat) und war reversibel (die meisten Fälle lösten sich innerhalb einer Woche). Alle Patienten mit einer Pankreatitis nahmen die Behandlung mit Ponatinib wieder auf, drei Patienten erlitten eine Wiederkehr (mehrfaches Wiederkehren bei einem Patienten). Nur ein Patient setzte die Behandlung wegen Pankreatitis ab.

Behandlung: Der Verdacht auf Pankreatitis erfordert immer ein Eingreifen, und der Rat eines versierten Gastroenterologen oder Chirurgen kann notwendig sein. Wenn der Patient mit einem Lipase- / Amylaseantieg asymptomatisch ist, ist die Unterbrechung der Behandlung bis zum Rückgang auf einen Grad <2 die empfohlene Herangehensweise. Wenn die volle Erholung mehr als vier Wochen benötigt, sollte die Therapie gestoppt werden. Im Fall von Symptomen wird zu einem CT-Scan geraten; und wen dieser Scan positiv oder die Pankreatitis Grad 3 ist, ist das Absetzen von Nilotinib zwingend erforderlich, während im Fall von Ponatinib (das normalerweise verwendet wird, wenn andere Optionen wirkungslos oder kontraindiziert sind) eine Unterbrechung der Behandlung und Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis vernünftig sein kann. Ein Therapiestop ist bei einer Pankreatitis des Grades 4 zwingend, gleichgültig, welcher der TKI als Ursache angenommen wird.

Hautprobleme

Häufigkeit und Schweregrad:

Imatinib: Nebenwirkungen der Haut sind normal mit Imatinib und treten bei 7%-89% der Patienten über verschiedene Serien auf. Insbesondere, in einer grossen Reihe von 532 Patienten in chronischer Phase war die Häufigkeit 32%, meistens beschrieben als Eruption der Haut. Bei Patienten in fortgeschrittenen Phasen traten Nebenwirkungen der Haut in 23% der Fälle auf. Sie treten hauptsächlich während der ersten 3-4 Wochen der Behandlung auf. Der Schweregrad ist dosisabhängig mit einem Anteil von 7% Hautnebenwirkungen bei Patienten mit der Standarddosis Imatinib (400mg/d) im Vergleich mit einem variablen Anteil zwischen 20% und 88% bei Patienten, die mit höheren Dosen behandelt werden. Die Manifestationen sind sehr unterschiedlich. Die häufigsten Manifestationen schliessen periphere Ödeme, maculopapuläre Erytheme, papulosquamöse Eruptionen und Pigmentveränderungen. Die meisten Ausschläge sind gut behandelbar und selbstbegrenzend. Hypopigmentierung, die genereller Natur oder fleckig sein kann, kann eine Ergrauung des Haars einschliessen und ist nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Weniger häufig sind Brüchigkeit der Haut, Dermatofibrome und Verschlechterungen einer Porphyrio Cutanea Tarda. Photosensibilität und neutrophile Dermatosen sind selten.

Nilotinib: Obwohl Fluidretention bei Behandlung mit Nilotinib vorkommt, mit einer Häufigkeit von 17% in der Erstlinien-Behandlung während der ersten 3 Jahre, sind periorbitale Ödeme relativ selten, und Ödeme sind weniger verbreitet als unter Imatinib. Ausschläge sind mit Nilotinib etwa doppelt so häufig wie mit Imatinib, die Häufigkeit scheint in der Zweitlinienbehandlung geringer zu sein. Die Ausschläge lokalisieren sich üblicherweise am Rumpf, Gesicht und der Kopfhaut. Andere Nebenwirkungen sind Juckreiz (24%), trockene Haut (10%) und selten Alopecia (6%).Ein Sweet-Syndrom ist ungewöhnlich.

Dasatinib: Die Häufigkeit peripherer Fluidretention ist in der Erstlinien-Behandlung (19%) und Zweitlinienbehandlung (26%) ähnlich und weniger häufig als mit Imatinib. Hautausschläge wurde bei 11% in Erstlinien-Behandlung, 18% nach 36 Monaten und 33% nach 6 Jahren beschrieben. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse zeigte, dass die Häufigkeit von Ausschlägen mit Dasatinib geringer ist als mit Nilotinib.

Bosutinib: Fluidretention wurde bei 15% der Patienten in Zweitlinienbehandlung und bei weniger als 10% in Erstlinien-Behandlung beschrieben. Ein Ausschlag wurde bei 43% (6% mit Grad 3-4) in der Zweitlinienbehandlung von gegenüber Imatinib resistenten/ intoleranten Patienten beschrieben. In der Erstlinien-Behandlung erfuhren 20% der Patienten einen Ausschlag, aber nur 1% als Grad 3-4.

Ponatinib: Insgesamt war in der PACE-Studie die Häufigkeit von Ausschlägen 34% und 32% in der Phase I-Studie, bei 3-4% mit dem Schweregrad 3-4. Die Ausschläge wurden als frühe Nebenwirkungen beschrieben, ohne Nachweis für verzögerte Auswirkungen auf die Haut.

Bedingungen, die Nebenwirkungen der Haut erleichtern: Die meisten Hautnebenwirkungen sind wahrscheinlich eine direkte Auswirkung des Medikamentes. Verschiedenen Bedingungen können zum Auftreten von Hautnebenwirkungen beitragen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern. Herzkreislauf-Erkrankungen, höheres Alter und höhere Dosierungen prädisponieren für Ödeme. Ausschläge sind häufiger bei höherer Dosierung, bei Medikamenten mit CYP3A4-Wechselwirkungen, Dehydrierung und salziger Nahrung, Sonnenbrand und Hautquetschungen.

Behandlung: Der Schweregrad der Nebenwirkungen auf die Haut ist dosisabhängig, aber meistens mild bis mässig und selbst begrenzend. Ein Dermatologe kann zur direkten Behandlung notwendig sein. Milde bis mässige Nebenwirkungen können durch lokale Therapien (Lotionen oder Glucocorticoide), systemische Therapien mit Antihistaminika oder kurzen Gaben von systemischen Steroiden behandelt werden. Schwere Fälle erfordern immer eine Unterbrechung der Behandlung oder eine zeitweilige Reduktion der Dosis. Seltene Fälle sehr schwerer Hautreaktionen erfordern das permanente Absetzen des ursächlichen TKI.

Im Falle einer Behandlungsunterbrechung sollte eine wöchentliche Überwachung gestartet und Prednison (1 mg/kg täglich) mit der graduellen Wiederaufnahme der TKI-Behandlung mit reduzierter Dosis gegeben werden. Oft tritt der Hautausschlag nicht wieder auf, wenn die Behandlung mit dem gleichen TKI wiederaufgenommen wird, insbesondere bei geringerer Dosierung. Wenn sich trotz aller unterstützenden Massnahmen der Hautausschlag nicht auflöst, sollte der Patient als Intolerant gegenüber diesem TKI angesehen werden, und ein Wechsel auf einen anderen TKI in Betracht gezogen werden. Patienten, die unter Imatinib einen Ausschlag entwickeln, scheinen keine Wiederkehr dieser Nebenwirkung unter Dasatinib oder anderen TKI zu erfahren. Wenn keine anderen Möglichkeiten zur Kontrolle der CML verfügbar sind, kann die Behandlung der CML unter begleitender oraler Steroidbehandlung trotz anhaltender Hautreaktion fortgesetzt werden.

Immunologische Veränderungen und Infektionen

Häufigkeit und Schweregrad. Alle TKI haben eine potentiell immunsuppressive Wirkung (Übersichten in 15,144,146 und 147). In Vitro-Untersuchungen zeigen, dass Imatinib, Dasatinib und Nilotinib hemmende Wirkung auf die T-Zell- Proliferation und -Aktivierung haben. In Vitro wurde eine ausgeprägtere Wirkung von Dasatinib festgestellt, wahrscheinlich wegen stärkerer „off-Target“-Hemmung und einem breiteren Spektrum gehemmter Kinasen. Unter Imatinib scheinen opportunistische und Virusinfektionen kein grösseres Problem zu sein. In einer Reihe von 771 Patienten war die Häufigkeit gering, (2%), und nur einer mit Varicella. Reaktivierungen der Hepatitis B sind unter Imatinib beschrieben worden. Reaktivierungen von Lungentuberkulose sind während der Behandlung mit Imatinib beschrieben worden.Auch zwei Fälle von Granulomatous Lymphadenitis wurden beschrieben. Allerdings entwickelt einer von vier älteren mit Imatinib behandelten Patienten Infektionen.

In Hinblick auf die TKI der zweiten Generation, für Patienten in chronischer Phase, die in der Zweitlinienbehandlung Nilotinib erhalten, sind Infektionen eine der häufigsten Nebenwirkungen, aber milder Natur. Febrile Neutropenie ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten in fortgeschrittener Phase, die eine Zweitlinienbehandlung mit Nilotinib erhalten. Dasatinib in höheren Dosierungen in der Zweitlinienbehandlung wurde mit einer etwa 50% Häufigkeit von Infektionen in Verbindung gebracht, wenn es bei einer BCR-ABL1-positiven ALL verwendet wurde, oder bei vorausgegangener ara-C- oder Rapamycin- Behandlung, oder Behandlungen mit anderen antineoplastischen Mitteln oder Glucocortikoiden. Infektionen wurden nicht häufig in Zweitlinienbehandlung oder weiteren Linien mit Ponatinib in Verbindung gebracht. In grossen Phase II/III-Studien mit Dasatinib, Nilotinib oder Bosutinib in erster Linie wurden keine signifikant erhöhten Raten von Infektionen im Vergleich zu Imatinib berichtet. Deshalb scheint die Häufigkeit von Infektionen trotz der immunsuppressiven In Vitro-Effekte leicht erhöht in der Zweitlinienbehandlung, fortgeschrittener Phase und älteren Patienten. In der Erstlinien-Behandlung gibt es keinen signifikanten Unterschied zwischen Imatinib und anderen TKI, obwohl die Häufigkeit mit Dasatinib höher zu sein scheint, auch bei 100mg/d.

Prävention und Behandlung. Aufmerksamkeit ist bei älteren Patienten am nötigsten, bei Patienten, die mit Dasatinib behandelt werden und in Gegenwart einer Neutropenie (siehe oben). Das Ansprechen auf Impfungen gegen Grippe oder Pneumokokken ist schwächer bei TKI-Patienten. Die begleitende Nutzung von antiviralen Medikamenten sollte zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung empfohlen werden. Aufmerksamkeit ist ratsam bei Patienten, die eine Tuberkulose hatten. Bei mit Dasatinib behandelten Patienten sollte an eine mögliche Reaktivierung des Zytomegalievirus bei einer grossen granulären Lymphozytose (LGL) oder Colitis gedacht werden.

Dasatinib und Lymphozytose. Bei mit Dasatinib behandelten CML- und Philadelphia-positiven ALL-Patienten wurde eine oszillierende LGL beobachtet. Dieses Phänomen wurde nicht für andere TKI beschrieben, und seine Häufigkeit in zweiter Linie beträgt etwa 50%. Der Zeitpunkt des Auftretens ist typischerweise nach 4-5 Monaten der Behandlung. Diese LGL wird meistens durch schnelle Mobilisierung zytotoxischer CD8+-T-Zellen und NK-Zellen im Blut 1-2h nach Einnahme von Dasatinib verursacht. Die tatsächliche Häufigkeit der LGL in der Erstlinien-Behandlung ist unbekannt, obwohl in der DASISION-Studie die kumulierte 2-Jahres-Wahrscheinlichkeit für eine Lymphozytose 26% ist (gegenüber 6% mit Imatinib). Lymphozytose (Total oder LGL) scheint häufiger bei Patienten mit Pleuraergüssen, Colitis oder besserem Ansprechen zu sein. In einigen Fällen wurde die Reaktivierung des Zytomegalievirus mit einer LGL in Verbindung gebracht.

Muskel- und Skeletteffekte

Häufigkeit und Schweregrad. Unter dieser Überschrift haben wir solche Nebenwirkungen wie Muskel- und Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie und Muskelkrämpfe zusammengefasst. In der IRIS-Studie, in der Muskelschmerzen, Myalgie und Arthralgie seltener mit Imatinib als unter Interferon plus ara-C auftraten, war das Gegenteil der Fall für Muskelkrämpfe (38% vs.11%). Als Imatinib mit Dasatinib in der Erstlinien-Behandlung verglichen wurde, war die Häufigkeit einer Myalgie grösser mit Imatinib (1. Jahr: 34.5% vs. 19.8%). Die Häufigkeit einer Myalgie scheint ungefähr gleich für Imatinib und Nilotinib zu sein, während Muskelkrämpfe mit Imatinib häufiger sind (24% vs. 7%). Trotzdem sind Muskelkrämpfe störend und beeinträchtigen die Lebensqualität. Ihre Pathogenese ist unbekannt, obwohl sie mit niedrigen Kalzium-Spiegeln verbunden wurden.

Prävention und Behandlung. Ausser einer Erleichterung der Symptome gibt es keine definitive Behandlung. Die Serumelektrolyte sollten überwacht und bei Bedarf korrigiert werden. Einige Patienten finden mit Chinin-haltigen Getränken Erleichterung.

Nebenwirkungen des Auges

Häufigkeit und Schweregrad. Es wurde über ein ganzes Spektrum ophtamologischer Nebenwirkungen der Behandlung mit TKI berichtet, hauptsächlich unbedeutend und selbstlimitierend. Trotz der mehren TKI gemeinsamen Hemmung von Signalwegen, tritt der Hauptanteil der Nebewnirkungen auf das Auge bei Imatinib auf. Periorobitale Ödeme sind die häufigste das Auge betreffende Nebenwirkung von Imatinib, und können bei bis zu 70% der Patienten aufgetreten, wahrscheinlich wegen der Hemmung des Platelet derived Growth Factors. Epiphora (exzessives Tränen des Auges) tritt bei ungefähr 20% der Patienten auf, als Ergebnis einer konjunktiven Chemosis. Blutunterlaufene Augen wurde für 11% der Patienten berichtet, bei Abwesenheit von Zytopenien oder hämorrhagischer Diathese. Seltene und reversible Imatinib-verursachte Optic Disc- Ödeme und Fehlfunktion des Augennerves und Neuritis wurde beschrieben.

Für Nilotinib mangelt es an publizierten Daten. Von Nilotinib verursachte Nebenwirkungen auf das Auge (≥1/100-<1/10) schliessen Periorbitale Ödeme, Augenjuckreiz und Trockenheit einschliesslich Xerophtalmie ein. Seltener treten Sehstörungen, blutunterlaufene Augen und Augenreizungen auf. Stauungspapillen und Entzündungen des Sehnervs wurden nicht berichtet. Literatur zur Dasatinib-induzierten opthalmischen Toxizität gibt es nicht, aber oft dokumentierte Nebenwirkungen einschliesslich Augentrockenheit, Sehstörungen und Reduktion der Sehschärfe. Selten traten (≥ 1/1000 bis <1/100) Lichtempfindlichkeit und exzessives Tränen auf. Über Nebenwirkungen des Auges gibt es zu Bosutinib keine Berichte. Auch, wenn es keine publizierten Berichte zu Ponatinib-bezogenen opthalmischen Nebenwirkungen gibt, waren häufig berichtete Augenstörungen getrübte Sicht, Trockenheit des Auges, und periorbitale Ödeme. Berichte über Arterielle Thrombosen / Verschlüsse unter Ponatinib sind ungewöhnlich, wie auch Verschlusserkrankungen der Retina-Venen.

Prävention und Behandlung. Der Verlust der Sehschärfe sollte eine Untersuchung auf Imatinib-induzierte Optic Disc Oedema auslösen, oder auf Dysfunktionion des Sehnervs und Neuritis, selten aber ernste Erkrankungen, die nach Absetzen der TKI oder zusätzlicher systemischer Steroidbehandlungen reversibel sind.

Die Behandlung mit Diuretika hat nur einen begrenzten Nutzen bei periorbitalen Ödemen, seine Behandlung erfordert Dosismodifikationen oder einen Wechsel des TKI. Eine chirurgische Reduktion wurde beschrieben, ist aber selten angemessen. Epiphora können auf Diuretika und Steroide ansprechen. Blutunterlaufene Augen sind normalerweise selbstlimitierend, störende Fälle sprechen manchmal auf topische Steroide an.

Gynäkologische Nebenwirkungen.

Häufigkeit und Schweregrad. In nicht-klinischen Tierstudien schien die Fruchtbarkeit durch Imatinib und Nilotinib nicht beeinflusst worden zu sein.

Es wurden aber keine formellen klinischen Studien zur Untersuchung der Fruchtbarkeit und Gametogenese unternommen. Auf Basis nicht-klinischer Befunde hat Bosutinib das Potential, die Reproduktionsfähigkeit und Fruchtbarkeit am Menschen zu beeinträchtigen. Die Auswirkungen von Dasatinib und Ponatinib auf die Fruchtbarkeit sind noch unbekannt. Während der Behandlung mit Imatinib wurde über Menorrhagie und irreguläre Menstruationszyklen als ungewöhnliche Ereignisse berichtet, aber in der Praxis werden solche Probleme oft zu selten berichtet, deshalb ist die tatsächliche Häufigkeit wahrscheinlich höher. Weitere seltene Nebenwirkungen sind Gelbkörperblutungen oder Blutungen von Ovarialzysten. Dasatinib wurde häufig mit irregulärer Menstruation in Verbindung gebracht, es scheint aber keine Beschreibungen von Auswirkungen von Nilotinib oder Bosutinib auf den Menstruationszyklus zu geben. Begrenzte Blutungsepisoden unter Ponatinib sind bemerkt worden, Menorrhagie wurde nicht in Abwesenheit anderer hämostatischer Herausforderungen beschrieben.

Prävention und Behandlung. Der wichtigste Rat an Frauen, die in der Lage sind Kinder bekommen zu können, ist die Verwendung einer wirksamen Verhütungsmethode während der gesamten Behandlungsdauer mit TKI und deren dokumentierter Teratogenität, und das Vermeiden des Stillens unter TKI-Behandlung.

Neurologische Nebenwirkungen

Häufigkeit und Schweregrad. Kopfschmerz ist eine sehr häufige neurologische Nebenwirkung aller TKI. Vorsicht ist in Hinblick auf eine kausale Beziehung zwischen Kopfschmerzen und der TKI-Behandlung geboten, wegen der grossen Häufigkeit von von Kopfschmerzen in der Normalbevölkerung und der grossen Bandbreite der in den verschiedenen klinischen Studien beobachteten Häufigkeit. Zum Beispiel wurde für mit Imatinib 400mg/d behandelte neu diagnostizierte Patienten in chronischer Phase über Kopfschmerzen in 31%, 23% und 10% und 8% der Fälle berichtet. Bei neu diagnostizierten mit Nilotinib 2x täglich behandelten Patienten in chronischer Phase, Dasatinib 100mg/d oder Bosutinib 500mg/d wurden Kopfschmerzen bei 39%, 12% und 10% der Fälle beobachtet. Mit Ponatinib 45mg/d in zweiter oder späterer Linie wurde über Kopfschmerzen in 23% der Patienten in chronischer Phase berichtet, aber nur wenige Fälle wurden auf das Medikament zurückgeführt. Unglücklicherweise fehlen beschreibende Merkmale der Kopfschmerzen, wie Episoden oder chronische Natur, Dauer und Art. Andere Nebenwirkungen der TKI auf das Nervensystem sind seltener und müssen von anderen Fällen neurologischer Erkrankungen unterschieden werden (einschliesslich solcher durch andere Medikamente verursachter Probleme). Periphere Neuropathie wurde während der Behandlung mit allen TKI beschrieben und wurde als ungewöhnlich (Häufigkeit ≥1/1000 bis <1/100) bis verbreitet (Häufigkeit ≥1/100 bis <1/10) beschrieben. Wegen der wenigen, auf Imainib-behandelte Patienten beschränkte Fallberichte ist die Bestimmung einer kausalen Beziehung zwischen peripheren Nebenwirkungen und der Behandlung TKI genauso wie die Beschreibung klinischer Merkmale begrenzt.

Periphere Neuropathie ist eine wichtige Diagnose, weil es die Lebensqualität einschränkt und zu wesentlichen Behinderungen führen kann. Ausserdem kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen des TKI eine bedeutende Verbesserung herbeiführen. Die meisten der bei CML-Patienten beschriebenen Neuropathien konnten begleitenden oder vorausgegangenen Erkrankungen (Diabetes, von Interferon ausgelöste Autoimmun-Phänomene usw.) zugerechnet werden. Beeinträchtigungen des Gedächnis kann bei Patienten, die mit Imatinib, Dasatinib und Nilotinib behandelt werden, auftreten. Die genaue Häufigkeit ist auf Basis der Verfügbaren Daten schwer abzuschätzen. Ob Beeinträchtigungen des Gedächnis auch unter Behandlung mit Bosutinib oder Ponatinib auftreten kann, ist unbekannt. Andere seltene neurologische Komplikationen wie Lähmungen des Kranialnervs, Sehnerventzündungen und „Optic Disc Oedema“ können mit der Behandlung mit Imatinib oder Dasatinib zusammenhängen, ihre Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden. Es gab einen isolierten Fall eines zerebralen Ödems an einem mit Imatinib behandelten Patienten. Hirndurchblutungsstörungen unter Ponatinib- oder Nilotinibbehandlung werden im Abschnitt über Gefässnebenwirkungen abgehandelt. Hirnblutungen beschränken sich auf Patienten mit Thrombozytopenie oder CML in fortgeschrittener Phase.

Prävention und Behandlung. Kopfschmerzen, die in der normalen Bevölkerung ziemlich häufig sind, sind eine häufige Nebenwirkung bei TKI-Empfängern. Bluthochdruck muss ausgeschlossen werden, besonders bei Ponatinib. Im Fall peripherer Neuropathie liegen meist andere Ursachen als die Behandlung mit TKI zu Grunde. Wenn der TKI ursächlich erscheint, kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen des TKI deutliche Verbesserungen herbeiführen.

Nebenwirkungen auf die Nieren.

Zuerst wurde über Nierenversagen wegen Imatinib als seltener Vorfall berichtet, der sich bei <1% der Patienten in den Dosiseskalationsstudien für CML in chronischer Phase und Blastenkrise zeigte. Ähnlich berichtet die Novartis Oncology Medical Information Website (www.oncologymedicalservices.com) Abnormalitäten der Nierenfunktion bei 1.6% der 1234 CML-Patienten, und es gab keine Berichte über Nierenversagen unter den 533 neu diagnostizierten, mit Imatinib behandelten CML-Patienten der IRIS-Studie, nach bis zu 6 Jahren Beobachtungsdauer.

Es ist mittlerweile klar, dass die Behandlung mit Imatinib selten mit akuten, potentiell irreversiblen Verletzungen der Nieren in Verbindung steht, und dass die Langzeitbehandlung eine klinisch relevante Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate verursachen kann. An 105 Patienten, die Imatinib nach Interferon erhielten, erlitten 7% eine akute Verletzung der Nieren, die mittlere Abnahme der glomerulären Filtrationsrate war 2.77 ml/min bei 173m2 , pro Jahr, und 12 % der Patienten entwickelten chronisches Nierenversagen. In anderen Fällen zeigte sich Nierenversagen unter Imatinib-Behandlung oft als reversibel, obwohl eine Dialyse manchmal nötig war. Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, akute tubuläre Nekrose, Tubuläre Vakuolisation und partielles Fanconi-Syndrom wurden alle als Folge der Behandlung mit Imatinib festgestellt.

Nierenversagen wurde nicht in den Dasatinib Phase I-III -Studien beschrieben. Trotzdem gibt es Berichte über Nierenversagen unter Dasatinib-Behandlung, und ein Wechsel auf Nilotinib in der Blastenkrise hat eine akute Nierenverletzung wieder rückgängig gemacht, bei Erhaltung stabiler Nierenfunktion. Es wurde berichtet, dass Dasatinib in seltenen Fällen thrombotic thrombocytopenic purpura / hämolytisches urämisches Syndrom entweder durch einen Autoimmun-Mechanismus oder durch direkte endotheliale Toxizität / akute tubuläre Nekrose auslösen kann, was durch eine Nierentransplantation gelöst werden kann.

Keiner der mit Nilotinib behandelten Patienten der Phase I und II-Studien für CML und Ph+-ALL entwickelte ein Nierenversagen, obwohl ein Tumorlysesyndrom eine Möglichkeit bleibt. Nilotinib wurde als vorteilhaft bei Nierenfehlfunktion beschrieben, wegen der Auflösung von Fibrosen bei chronischen Nierenerkrankungen. Bei Bosutinib-Behandlung wurden Anstiege des Serumkreatinins und Nierenversagen (<5%) beobachtet.

Prävention und Behandlung. In den ersten paar Tagen der Behandlung muss bei allen TKI zwingend auf ein Tumorlysesyndrom geachtet werden. Bei chronischer Erkrankung muss das Serumkreatinin bei Patienten überwacht werden, die mit Imatinib behandelt werden, und weniger streng überwacht werden bei Patienten mit Dasatinib und Bosutinib. Es besteht kein solcher Bedarf bei Patienten, die mit Nilotinib behandelt werden, und es ist im Fall von Ponatinib unsicher. Bei Niereninsuffizienz (von Nierenfehlfunktion bis zu Dialyse) wird als maximale Startdosis 400mg Imatinib angeraten. Mit Dasatinib, Nilotinib oder Ponatinib wurden keine klinischen Studien an Patienten mit reduzierter Nierenfunktion (> das Dreifache der Obergrenze des Normalbereichs) durchgeführt, aber minimale oder nicht vorhandenen Nierenausscheidung dieser beiden Medikamente macht eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz unnötig. Die Behandlung mit Dasatinib bei Nierenschädigung hat zu keiner Verschlechterung der Nierenfunktion geführt. Nilotinib kann Dialysepatienten sicher verabreicht werden. Bei Bosutinib ist Vorsicht wegen beobachteter Anstiege des Serumkreatinins und Nierenversagens (<5%) geboten. Vorsicht ist auch geboten bei der Gabe von Ponatinib an Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von <50ml/min oder Nierenerkrankungen im Endstadium.

Schlussfolgerungen

Zusammengefasst, und trotz der in der Einleitung erwähnten Einschränkungen ist eine Reihe von Dingen in der näheren Vergangenheit gelernt worden. Erstens ist das wichtigste Ziel der CML-Behandlung die antileukämische Wirksamkeit und damit die Minimierung der Sterblichkeit durch diese Erkrankung. Suboptimale Behandlung der Nebenwirkungen dürfen dieses erste Ziel nicht in Frage stellen. Zweitens werden die meisten Patienten Nebenwirkungen erleiden, normalerweise zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung, meist milder bis mässiger Natur, die sich spontan wieder auflösen oder mit einfachen Mitteln im Griff zu halten sind. Drittens darf eine Reduktion oder Unterbrechung der Behandlung nur durchgeführt werden, wenn eine optimale Behandlung der Nebenwirkungen nicht erwartet oder erreicht wird. Dosisreduktionen und Unterbrechungen müssen auf ein Minimum reduziert bleiben, und eine häufige Überwachung der Patienten könnte in diesem Zusammenhang hilfreich sein, um die Auflösung der Nebenwirkungen so früh wie möglich wahrzunehmen. Viertens muss strikte Aufmerksamkeit auf Begleiterkrankungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten gerichtet sein, und neue nicht mit dem TKI in Verbindung stehende Erkrankungen sind während einer derart langen (lebenslangen) Behandlungsdauer unvermeidlich; diese neuen Erkrankungen können die Auswahl des TKI beeinflussen. Fünftens sind einige Nebenwirkungen der TKI aufgetaucht, die in früheren Studien nicht vorhergesehen oder beachtet wurden, möglicherweise wegen einer suboptimalen Aufmerksamkeit oder nicht vorhandener klinischer Daten. Insgesamt hat Imatinib eines gutes langfristiges Sicherheitsprofil gezeigt, obwohl neuere Befunde eine Unterschätzung der Schwere der Symptome durch die Ärzte suggerieren. Die TKI der zweiten und dritten Generation mögen höhere Ansprechraten zeigen, stehen aber mit unerwarteten, möglicherweise irreversiblen Lungen- und Gefässerkrankungen in Zusammenhang.

Wir hoffen, dass diese Empfehlungen dabei helfen, Nebenwirkungen zu minimieren und glauben, dass eine optimale Behandlung der Nebenwirkungen mit besseren Therapieergebnissen und besserer Lebensqualität belohnt werden.

Quelle: European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia, Leukemia (2016), 124

J.L. Steegmann, M. Baccarani, M. Breccia, L.F. Casado, V. García-Gutiérrez, A. Hochhaus, D.-W.Kim, T.D. Kim, H.J. Khoury, P. Le Coutre, J. Mayer, D. Milojkovic, K. Porkka, D. Rea, G. Rosti, S. Saussele, R. Hehlmann, und R.E. Clark

http://www.nature.com/leu/journal/v30/n8/full/leu2016104a.html

Übersetzt von NL, ohne Gewähr für die Richtigkeit

Tabelle 1: Arterielle Probleme von TKI-Patienten

Referenz

Studiendesign

Anzahl

Behandlung

Beobachtungs-dauer

Herzkreislauf-Erkrankungen

IHD

ICVE

PAOD

Andere

Mittlere Zeit bis zum Vorfall (Bereich)

Aichberger et al. Retrospektive Kohortenanalyse (monozentrisch)

24

Nilotinib

24 Monate

6 (25%)

1 (4%)

NR

4 (16.7%)

1 (4%)

11 (10-39) Monate

Tefferi et al. Fallbericht

2

Nilotinib

NR

NR

NR

NR

2

NR

NR

Le Coutre et al. Retrospektive multizentrische Kohortenanalyse

179

Nilotinib

NR

NR

NR

NR

11 (6.2%

NR

24 (4-53) Monate

Quintas-Cardama et al. Retrospektive Kohortenanalyse monozentrisch

233

Nilotinib

NR

NR

NR

1 (0.4%)

3 (1.3%)

1 (0.4%)

NR

Labussiere-Wallet et al. Prospektives Kohortenscreening monozentrisch

54

Nilotinib

NR

NR

1 (1.9%)

2 (3.7%)

4 (7.4%)

NR

31 (7-53 ) Monate

Giles et al. Retrospektive Kohortenanalyse multizentrisch, pooled trials

556

Nilotinib

NR

NR

NR

NR

7 (1.2%)

NR

NR

1301

Imatinib

NR

NR

NR

NR

2 (0.2%)

NR

NR

533

Interferon

NR

NR

NR

NR

3 (0.6%)

NR

NR

Kim et al. Retrospektive Kohortenanalyse multizentrisch / prospektives Kohortenscreening monozentrisch

66

Nilotinib

NR

NR

NR

NR

7 (10.6%)

NR

40 (21-56) Monate

54

Imatinib

NR

NR

NR

NR

1 (1.7%)

NR

NR

Levato et al, retrospektive Kohortenanalyse monozentrisch

27

Nilotinib

NR

NR

1 (3.7%)

1 (3.7%)

2 (7.4%)

NR

NR

Giles et al (ENESTnd), prospektive Phase IIIb multizentrisch

819

Nilotinib

NR

NR

31 (3.8%)

4 (0.5%)

13 (1.6%)

NR

NR

Jeon et al. Prospektives Kohortenscreening monozentrisch

88

Nilotinib

NR

NR

NR

NR

3 (3.4%)

NR

NR

Le Coutre et al. Retrospektive Kohor (multizentrisch, pooled trials

2705

Dasatinib

NR

NR

NR

NR

6 (0.2%)

NR

20 (2-53) Monate

Cortes et al. (PACE), Prospektive Phase II multizentrisch

449

Ponatinib

3 Jahre

99 (22%)

52 (12%)

37 (8%)

37 (8%)

NR

NR

Larson et al. (ENESTnd), Prospektive Phase III multizentrisch

279

Nilotinib 2x 300mg/d

72 Monate

28 (10%)

14 (5%)

4 (1.4%)

12 (4.3%)

4 (1.4%

30 (6-78) Monate

277

Nilotinin 2x 400mg/d

 

44 (15.9%)

18 (10.1%)

9 (3.2%)

9 (3.2%)

3 (1.1%)

36 (6-90) Monate

280

Imatinib 400mg

 

7 (2.5%)

6 (2.1%)

1 (0.4%)

0

0

42 (6-78) Monate

Gugliotta et al. (GIMEMA), prospektive Phase II multizentrisch

215

Nilotinib

57 Monate

13 (6%)

3 (1.4%)

NR

4 (1.9%)

NR

37 Monate

Gora-Tybor et al. Retrospektive Kohortenanalyse multizentrisch

50

Dasatinib

28 Monate

2 (4%)

1 (2%)

1 (2%)

0

0

20 (19-22) Monate

55

Nilotinib

 

6 (11%)

2 (3.6%)

1 (1.8%)

1 (1.8%)

2 (3.6%)

15 (6-69) Monate

Hadzijusufovic et al. Retrospektive Kohortenanalyse monozentrisch

36

Nilotinib

44 Monate

NR

NR

NR

16 (44.4%)

NR

NR

Fossard et al. Prospektive Kohortenanalyse multizentrisch

114

Nilotinib

NR

21 (18.5%)

NR

NR

NR

NR

47 (8-82) Monate

Gilbert et al. Retrospektive Kohortenanalyse monozentrisch

183

Nilotinib

NR

20 (10.9%)

9 (5%)

4 (2%)

7 (4%)

NR

NR

Rea et al. Retrospektive Kohortenanalyse monozentrisch

57

Nilotinib

47 Monate

13 (23%)

3 (5%)

2 (4%)

8 (14%)

NR

28 (9-50) Monate

Cortes et al. DASISION prospektive Phase II multizentrisch

259

Dasatinib

60 Monate

12 (5%)

10 (3.9%)

2 (.9%)

0

NR

NR

Hochhaus et al. Prospektive Kohortenanalyse multizentrisch

1089

Nilotinib 600

24 Monate

65 (6%)

37 (3.4%)

9 (0.8%)

21 (1.9%)

NR

NR

Hochhaus et a. Prospektive Kohortenanalyse multizentrisch

279

Nilotinib 600

60 Monate

21 (7.5%)

11 (3.9%)

4 (1.4%)

7 (2.5%)

NR

NR

Hochhaus et a. Prospektive Kohortenanalyse multizentrisch

277

Nilotinib 800

60 Monate

37 (13.4%)

24 (8.7%)

9 (3.2%)

7 (2.5%)

NR

NR

Hochhaus et a. Prospektive Kohortenanalyse multizentrisch

280

Imatinib 400

60 Monate

6 (2.1%)

5 (1.8%)

1 (0.4%)

0

NR

NR

IHD: Ischaemic Heart Disease; ICVE Ischaemic Cerebrovascular Event; PAOD Peripheral Arterial Occlusive Disease; NR: Nicht aufgezeichnet

Tabelle 2. Herzerkrankungen bei mit TKI behandelten CML-Patienten

CML

Studiendesign

Methode

Ergebnis

Schlussfolgerung

Rosti et al.

Retrospektiv; 833 Patienten, 296 Patienten in später chronischer Phase (LCP), 537 Patienten in früher chronischer Phase (ECP), 400mg oder 800mg Imatinib, mittlere Beobachtungsdauer 64 Monate (LCP) bzw. 18 Monate (ECP)

Schätzung der Herztodesfälle und schwerwiegender Herznebenwirkungen

77 Todesfälle aufgezeichnet. 68 in der Gruppe der 296 LCP-Patienten (22.9%), 9 in der Gruppe der 537 ECP-Patienten (1.6%). Drei wurden aufgezeichnet und bestätigt.

Gesamte Herzsterblichkeitsrate 0.3%

Atallah et al.

Retrospektiv 1276 Patienten. Mittlere Beobachtungs-dauer 5 Jahre

Die Auswahlkriterien schlossen Patienten mit Herzproblemen aus (z.B. der Klassen III und IV gemäss NYHAC); Routineuntersuchungen

22 Patientn hatten Symptome einer CHF, 18 Patientn hatten bereits bestehende medizinische Probleme, die sie für Herzerkrankungen prädisponierten

CHF in Verbindung mit Imatinib war nur bei 7 von 1276 beobachteten Patienten (0.5%) eindeutig.

Hatfield et al.

Retrospektiv. Novartis Clinikal Database von 6 Studien, 2327 Patienten einschliesslich fortgeschrittener CML (n=553), und CML in chronischer Phase (n=1442) ; GIST (n=147) und weiterer Krebserkrankungen (n=185)

Nebenwirkungen und schwerwiegende Nebenwirkungen wurden von den Forschern in allen Studien aufgezeichnet

12 Fälle von CHF (0.5%) wurden als Störfälle betrachtet (ohne vorherige Geschichte von CHF oder Linksherzinsuffizienz).

Häufigkeit der CHF ist 0.2% pro Jahr über alle Studien hinweg.

Gambacorti-Passerini et al.

Retrospektiv 103 Patienten, Altersmedian 51, mittlere Überwachungszeit 48 Monate

Jährliches EKG und echokardiographische Untersuchungen.

3 nicht CML-Bezogene Todesfälle, 2 plötzliche Todesfälle. Kein CHF entwickelt

Kein signifikanter Abfall der „mean ejection fraction values“.

Estabragh et al.

Prospektive Bewertung, 59 CML-Patienten, mittlere Beobachtungsdauer 3.4 Jahre

EKG, MUGA-Scanning

 

Kein Nachweis myokardialen Abbaus

Marcolino et al.

Retrospektiv 90 CML-Patienten, mittlere Beobachtungsdauer 3.3 Jahre

Klinische Beurteilung, EKG, Echokardiographie, BNP und Troponin I - Messungen

Mean Ejection fraction 68%; medianer BNP-level 9.6 pg/ml. 2 Patienten mit entweder erhöhter BNP oder depressen ejection fraction

Durch Imatinib verursachte Herztoxizität ist ein auch während langfristiger Behandlung ungewöhnlicher Vorfall.

Marcolino et al.

Prospektiv, 12 CML-Patienten

Elektrokardiographische Abnormalitäten, Echokardiographie, BNP-Level

Median ejection fraction at Baseline 67%, (Median der Änderung beim Patienten 0.5%), Median der BNP-Levels 8.3 vs. 7.3 pg.

Es ist vermutlich sicher, die Herzfunktion einmal jählich zu überwachen

Atallah et al.

Retrospektiv, 1276 Patienten, Altersmedian 70 Jahre, Median der Behandlungsdauer mit Imatinib 162 Tage

Übersicht über alle ernsten Vorfälle mit Herznebenwirkungen

Bei 22 Patienten (1.7%) wurden Symptome, die auf systolisches Herzversagen zurückgeführt wurden, 8 (0.6%) wurden als möglicherweise oder wahrscheinlich von Imatinib verursacht betrachtet

Imatinibbehandlung als Ursache für CHF ist ungewöhnlich

Ribeiro et al.

Prospektiv, 103 CML-Patienten mit Imatinib und 57 MPN nicht mit Imatinib behandelt

BNP-Levels und Echokardiographie für Imatinib und Kontrollgruppe

4 Patienten der Imatinib-Gruppe zeigten BNP-Levels >100 pg/ml, einer von ihnen mit reduziertem LVEF

Keine statistische Differenz

Abkürzungen: BNP: Brain Natriuretic Peptide; CHF: Herzinsuffizienz (Congestive Heart Failure); ECP: frühe chronische Phase; FU: Follow Up, LCP: späte chronische Phase; MUGA: Multigated Acquisition Scan; NYHAC: Nye York Heart Assiciation Criteria.

Tabelle 3: Daten zur Verlängerung der QTc bei TKI

TKI

Studien

Verlängerung QT-Intervall

Ergebnis absoluter Wert

Schlussfolgerung

Imatinib

ENESTnd Imatinib 400 mg (n=280)

 

>480 ms: 0.7%

>500ms: 0.4%

Symptomatische Verlängerung bei 2.5%

Nilotinib

2101 CP und AP a)

>30 ms: 29.4%

>60 ms: 1.3%

>450 ms: 10.2%

>480 ms: 1.1%

>500ms: 0.5%

Keine Torsade de Pointes -Episode

Nilotinib

ENESTnd, Nilotinib 300mg (n=279)

 

>480 oder 500ms: 0%

Symptomatische Verlängerung bei 1.8%

Bosutinib

Gesunde Erwachsene und BELA-Studie

Keine Änderung gegenüber der Basislinie >30 ms

Kein Patient mit QtcB, QtcF, QtcI oder QtcN >450 ms

Keine beobachtete klinisch relevante PK/PD-Beziehung zwischen Bosutinib-Konzentration und QTc. BELA: Keine Daten.

Ponatinib

Phase I-Studiem AP243534-07-101

Dosierung 30mg: Abnahme der QT

Dosierung 45 mg: Anstieg um 3.3 ms

 

Geringes Risiko für QT-Verlängerung

Dasatinib

2440 Patienten

Maximale mittlere Änderungen der QtcF (90% upper bound CI) von der Basislinie im Bereich zwischen 7.0 bis 13.4 ms

>500 ms: 1%

 

Abkürzungen: AP: Akzelerierte Phase, CP: Chronische Phase. a) aus der Forscherbroschüre entnommen

Tabelle 4: Lebertoxizität (Shah et al. modifiziert)

Medikament

Hauptindikation

Häufigkeit der ALAT/ASAT-Anstiege a)

Latenzzeit bis zum Einsetzen der Leberschäden

Fälle von Leberversagen

Fälle tödlichen Leberversagens

Alle Grade

Grade 3-4

Imatinib

CML

ALL

HS

GIST

6% - 12%

3% - 6%

Median 12-77 Tage

Ja

Ja

Dasatinib

CML

ALL

50%

1% - 9%

Keine Information

Nein

Nein

Nilotinib

CML

35% - 62%

1% - 4%

Keine Information

Ja

Nein

Bosutinib

CML

20%

4% - 9%

Median 30-33 Tage

Ja

Nein

Ponatinib

CML

ALL

56%

8%

Innerhalb 1 Woche

Ja

Ja

Abkürzungen: ALAT: Alanin-Aminotransferase, ALL: Akute Lymphoblastische Leukämie, ASAT: Aspartat-Aminotransferase, CML: Chronisch Myeloische Leukämie, GIST: Gastrointestinale Stromatumore; HS: Hypereosinophiles Syndrom. Nebenwirkungen: Grade entsprechend der NCI-CTC (Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute). a): Die Werte sind die besten Abschätzungen aus Berechnungen vor der Zulassung durch die EMEA.

Tabelle 5a: Lebertoxizität von TKI in der Erstlinientherapie (Imatinib, Nilotinib, Bosutinib und Dasatinib)

Quelle:

IRIS

TKI, Dosierung (n)

Imatinib 400mg/d, (n=553)

Mittlere Dauer

Bei 18 Monaten

Jahr 1-2

Jahr 3-4

>4 Jahre

Bei 5 Jahren

Grade 3-4

 

Nebenwirkungsgrad

Alle Grade

Grade 3-4

Grade 3-4

Grade 3-4

Grade 3-4

 

 

ALT-Anstieg

43.2%

5.1%

5%

<1%

0%

5%

 

AST-Anstieg

 

 

 

 

 

 

 

Quelle

ENESTnd

BELA

DASISION

TKI, Dosierung (n)

Nilotinib 300mg 2x tägl.

(n=279)

Nilotinib 400 mg 2x tägl.

(n=277)

Imatinib 400mg/d (n=280)

Bosutinib 500mg/d (n=248)

Imatinib 400mg/d (n=251)

Dasatinib 100mg/d (n=258)

Imatinib 400mg/d (n=258)

Mediane Dauer

14 Monate

14 Monate

24 Monate

Nebenwirkungsgrad

Alle

3-4

Alle

3-4

Alle

3-4

Alle

3-4

Alle

3-4

Alle

3-4

Alle

3-4

ALAT-Anstieg

66%

4%

73%

9%

20%

2%

69%

22%

29%

3%

-

0.5%

-

2%

ASAT-Anstieg

40%

1%

48%

3%

23%

1%

56%

11%

27%

3%

-

0.5%

-

1%

Gesamtbilirubin-Anstieg

53%

4%

62%

8%

10%

<1%

-

-

-

-

-

-

-

-

Abkürzungen: ALAT, Alanin-Aminotransferase; ASAT, Aspartat-Aminotransferase; Nebenwirkungsgrade entsprechend NCI-CTC (Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute

Tabelle 5b Lebertoxizität von TKI in der Zweitlinientherapie

Quelle

CAMN107A2101

CA180034

3160A4-200-WW

3160A4-200-WW

TKI-Dosis (n)

Nilotinib 400mg 2x tägl. (n=321)

Dasatinib 100mg/d (n=165)

Bosutinib 500mg/d (n=286)

Bosutinib 500mg/d (n=118)

Mediane Dauer

24

22

25

9

Therapielinie

Zweitlinientherapie

Zwei

Zweitlinientherapie

Dritte und vierte Linie

Nebenwirkungsgrad

Alle Grade

Grad 3-4

Alle Grade

Grad 3-4

Alle Grade

Grad 3-4

Alle Grade

Grad 3-4

ALAT-Anstieg

69%

4%

-

-

22%

9%

15%

6%

ASAT-Anstieg

55%

3%

-

-

19%

4%

8%

3%

Gesamtbilirubin-Anstieg

72%

7%

-

-

-

-

-

-

Abkürzungen: ALAT, Alanin-Aminotransferase; ASAT, Aspartat-Aminotransferase; Nebenwirkungsgrade entsprechend NCI-CTC (Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute

Tabelle 6 Myelosuppression bei CML-Patienten unter TKI-Behandlung

Literatur

Behandlung

Nebenwirkung

Patientenzahl

Anzahl Patienten mit Nebenwirkungen Grad 3-4

1,2,4,6,22,155-157, 159

Imatinib 400mg/d, Erstlinientherapie

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

2232

2232

1911

109 (4.9%)

227 (10.2%)

330 (17.3%)

6,148,151,154,157

Imatinib 400mg 2x täglich, Erstlinientherapie

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

946

946

442

59 (6.2%)

152 (16.1%)

152 (34.4%)

2, 159

Nilotinib 300mg 2x täglich, Erstlinientherapie

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

412

412

412

14 (3.4%)

62 (15.0%)

61 (14.8%)

2, 159

Nilotinib 400mg 2x täglich, Erstlinientherapie

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

413

413

413

12 (2.9%)

42 (10.2%)

38 (9.2%)

4, 156, 158

Dasatinib 100mg/d, Erstlinientherapie

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

442

442

442

51 (11.5%)

77 (17.4%)

86 (19.4%)

22

Bosutinib 500mg/d, Erstlinientherapie

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

248

248

248

15 (6%)

35 (14.1%)

27 (10.8%)

105, 124,149

Nilotinib 400mg 2x täglich, Zweitlinientherapie

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

321

1743

1743

35 (10.9%)

409 (23.5%)

299 (17.2%)

87

Dasatinib 100mg/d, Zweitlinientherapie

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

166

166

166

16 (9.6%)

37 (22.3%)

55 (33.1%)

84, 87, 150

Dasatinib 2x70mg täglich oder 140 mg/d

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

717

818

818

138 (19.2%)

386 (47.2%)

376 (45.8%)

29

Bosutinib 500mg/d, Zweitlinientherapie

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

288

288

288

40 (13.9%)

69 (23.9%)

49 (17.0%)

107

Bosutinib 500mg/d, Drittlinientherapie

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

118

118

118

9 (7.6%)

30 (25.4%)

22 (18.6%)

23

Ponatinib 45mg/d, Drittlinientherapie

Anämie

Thrombozytopenie

Neutropenie

270

270

270

16 (5.9%)

86 (31.8%)

38 (17.8%)

Nebenwirkungsgrade entsprechend NCI-CTC (Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute

Tabelle 7 Myelosuppression in den wichtigsten randomisierten Erstlinienstudien

 

Neutropenie

Thrombozytopenie

Anämie

Alle Grade (%)

Grade 3-4 (%)

Alle Grade (%)

Grade 3-4 (%)

Alle Grade (%)

Grade 3-4 (%)

ENESTND

Nilotinib 300mg 2x täglich

43

12

48

10

38

3

Imatinib 400mg/d

68

20

56

9

47

5

DASISION

Dasatinib 100mg/d

65

21

70

19

90

10

Imatinib 400mg/d

52

20

62

10

84

7

BELA

Bosutinib 500mg/d

28

11

66

14

80

6

Imatinib 400mg/d

54

24

62

14

84

7

Nebenwirkungsgrade entsprechend NCI-CTC (Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute

Tabelle 8 Behandlung von Zytopenien

TKI

Bedingungen und Startdosis

Hämatopoetische Toxizität

Dosisanpassungen wegen Neutropenie und Thrombozytopenie

Imatinib

CP, 400mg/d

ANC <1.0x109/l und/oder Thrombozyten <50x109/l

(1) Stop der Imatinib-Behandlung, bis ANC >1.0x109/l und Thrombozyten >75x109/l. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit Startdosis.

(2) Wiederauftreten: Schritt 1 wiederholen und Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis von 300mg/d

AP und BP, 600 mg/d

ANC <0.5x109/l und/oder Thrombozyten <10x109/l

(1) Untersuchung, ob die Neutropenie mit der Leukämie zusammenhängt (Knochenmarksuntersuchung)

(2) Wenn KEIN Zusammenhang mit der Leukämie besteht, Dosisredukion auf 400mg/d

(3) Wenn die Zytopenie > 2 Wochen anhält, Dosisreduktion auf 300mg/d

Wenn die Zytopenie >4 Wochen anhält, und immer noch nicht mit der Leukämie zusammenhängt, Unterbrechung der Behandlung bis ANC >1.0x109/l und Thrombozyten >20x109/l und Wiederaufnahme mit 300mg/d

Nilotinib

CP, Erstlinientherapie, 300mg 2x täglich.

CP, Zweitlinientherapie, oder AP, 400mg 2x täglich

ANC <1.0x109/l und/oder Thrombozyten <50x109/l

(1) Stob der Nilotinibbehandlung bis ANC >1.0x109/l und Thrombozyten >75x10, dann Wiederaufnahme mit Startdosis.

(2) Wenn die Zytopenie >2 Wochen anhält, Wiederaufnahme mit 400mg/d

Dasatinib

CP, 100mg/d

ANC <0.5x109/l und/oder Thrombozyten <50x109/l

(1) Stop der Dasatinibbehandlung bisANC >1.0x109/l und Thrombozyten >50x109/l, dann Wiederaufnahme mit Startdosis

(2) Wenn Thrombozyten <25x109/l und/oder Wiederauftreten von ANC <0.5x109/l, Schritt 1 Wiederholen und Dasatinib bei einer reduzierten Dosis von 80 mg/d für die zweite Episode. Im Fall einer dritten Episode weitere Reduktion auf 50mg/d (neu diagnostizierte Patienten) oder Absetzen von Dasatinib (für resistente oder Patienten mit Intoleraz gegenüber der vorausgegangenen Behandlung einschliesslich Imatinib)

Dasatinib

AP, BP und Ph+ ALL, 140mg/d

ANC <0.5x109/l und/oder Thrombozyten <10x109/l

(1) Untersuchung, ob die Neutropenie mit der Leukeämie zusammenhängt (Knochenmarksuntersuchung)

(2) Wenn KEIN Zusammenhang mit der Leukämie besteht, Stop der Dasatinibbehandlung bis ANC >1.0x109/l und Thrombozyten >20x109/l, dann Wiederaufnahme mit der Startdosis.

(3) Wenn die Zytopenie wieder auftritt, Schritt 1 wiederholen und Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis von 100mg/d (zweite Episode) oder 80mg/d (dritte Episode)

(4) Wenn die Zytopenie mit der Leukämie zusammenhängt, ist eine Dosiseskalation auf 180mg/d in Betracht zu ziehen.

Bosutinib

CML, CP, AP und BP CML, 500mg/d

ANC <1.0x109/l und/oder Thrombozyten <50x109/l

(1) Bosutinib zurückhalten, bis ANC >1.0x109/l und/oder Thrombozyten >50x109/l

(2) Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosutinib in gleicher Dosis, wenn die Erholung innerhalb 2 Wochen eintritt. Wenn die Zytopenie > 2 Wochen anhält, Dosisreduktion um 100mg und Wiederaufnahme der Behandlung.

(3) Wenn die Zytopenie wiederkehrt, Dosisreduktion um zusätzliche 100mg nach Erholung und Wiederaufnahme der Behandlung

Ponatinib

CML, CP, AP und BP oder

Ph+ ALL, 45mg/d

ANC <1.0x109/l und/oder Thrombozyten <50x109/l

(1) Erste Episode: Stop der Ponatinibbehandlung, bis ANC >1.5x109/l und/oder Thrombozyten >75x109/l und Wiederaufnahme mit 45mg/d

(2) Zweite Episode: Stop der Ponatinibbehandlung, bis ANC >1.5x109/l und/oder Thrombozyten >75x109/l und Wiederaufnahme mit 30mg/d

(3) Dritte Episode: Stop der Ponatinibbehandlung, bis ANC >1.5x109/l und/oder Thrombozyten >75x109/l und Wiederaufnahme mit 15mg/d

Abkürzungen: ALL, Akute Lymphoblastische Leukämie; ANC, Absolute Neutrophilenzahl; AP, Akzelerierte Phase; BP, Blastenkrise, CML, Chronisch-myeloische Leukämie, CP, chronische Phase

Tabelle 9 Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen und Pankreatitis

Medikament / Nebenwirkungen in %

Studie

Übelkeit

Bauchschmerzen

Erbrechen

Dyspepsie

Durchfall

Verstopfung

Pankreatitis

Imatinib

 

 

 

 

 

 

 

O'Brien et al., Randomisiert, neu diagnostizierte CML CP-Patienten, geplante Dosis: 400mg/d, n=551

Alle Grade

43.7

27.7

16.9

16.2

32.8

8.5

NR

Grade 3-4

0.7

2.4

1.5

0

1.8

0.7

NR

Druker et al., IRIS-followup, Geplante Dosis 400mg/d, n=382

Alle Grade

50

37

NR

NR

45

NR

NR

Deininger et al. randomisiert, neu diagnostizierte CML CP-Patienten, geplante Dosen 400mg/d vs. 800mg/d, n = 145

Alle Grade, 400md/d vs. 800 mg/d

50 vs. 58

NR

15 vs. 28

Anorexie:

15 vs.22

39 vs. 56

NR

NR

Grade 3-4, 400mg/d vs. 800mg/d

3 vs. 3

NR

1 vs. 0

0 vs. 0

1 vs. 6

NR

NR

Nilotinib

Kanterjian et al., einarmige Phase II-Studie, Imatinib-resistente oder intolerante CP CML-Patienten, geplante Dosis: 2x 400mg täglich

Alle Grade

25

NR

13

NR

12

13

47 a)

Grade 3-4

<1

NR

<1

NR

2

>1

18 a)

Saglio et al., randomisiert, 3 Arme, neu diagnostizierte CML CP-Patienten, Imatinib vs. Nilotinib bei zwei unterschiedlichen Dosierungen, geplante Dosen; 300mg 2x täglich (n=282), 400mg 2x täglich (n=281)

Alle Grade, 2x300mg vs. 2x400mg

11 vs. 19

NR

5 vs. 9

NR

8 vs. 6

NR

24 vs. 29 a)

15 vs. 18 b)

Grade 3-4, 2x300mg vs. 2x400mg

<1 vs. 1

NR

0 vs.1

NR

1 vs. 0

NR

6 vs. 6 a)

<1 vs. 1 b)

Dasatinib

Kanterjian et al. randomisiert, neu diagnostizierte CML CP Patienten, Imatinib vs. Dasatinib, geplante Dosis 100mg/d, n=258

Alle Grade

8

NR

5

NR

17

NR

NR

Grade 3-4

0

NR

0

NR

<1

NR

NR

Shah et al. randomisiert, CML CP Patienten mit Resistenz, suboptimalen Ansprechen oder Intoleranz gegenüber Imatinib. Geplante Dosen 100mg einmal täglich vs. 2X50 mg täglich vs. 140mg einmal täglich vs. 2X70mg täglich, n = 760

Alle Grade, 100mg einmal täglich vs. 2X50 mg täglich vs. 140mg einmal täglich vs. 2X70mg täglich

18 vs. 20 vs. 24 vs. 29

12 vs. 12 vs.13 vs. 10

7 vs. 10 vs. 10 vs.13

5 vs.3 vs.10 vs.7

25 vs.31 vs. 29 vs. 27

9 vs. 10 vs. 3

vs. 2

NR

Grade 3-4, 100mg einmal täglich vs. 2X50 mg täglich vs. 140mg einmal täglich vs. 2X70mg täglich

1 vs. 1 vs. 1 vs.1

1 vs. 0 vs. 1 vs.1

1 vs. 1 vs. 1 vs.

0vs. 0 vs. 0 vs. 0

1 vs. 2 vs. 4 vs. 4

1 vs. 0 vs. 0 vs. 0

NR

Bosutinib

Khoury et al. Phase II Studie an CML CP Patienten nach Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib-Versagen, Geplante Dosis: 500mg/d, n=118

Alle Grade

43

15 (Oberbauch-schmerzen 13%)

32

NR

81

NR

24 c)

Grade 3-4

0

0

1

NR

8

NR

7 c)

Cortes et al. randomisiert, neu diagnostizierte CML CP Ptienten, Imatinib vs. Bosutinib, geplante Dosis 500mg/d n = 248

Alle Grade

31

11 (+ Oberbauch-schmerzen 12%)

32

NR

68

NR

38 a)

Grade 3-4

1

1 (Oberbauch-schmerzen 0%)

3

NR

11

NR

9 a)

Ponatinib

Cortes et al, Phase II-Studie mit Ph+-Leukämies (6 verschiedene Kohorten von CML und Ph+ ALL, geplante Dosis: 45 mg/d, n = 449

Alle Grade

3-19 je nach Kohorte

10-27 je nach Kohorte

NR

NR

NR

5-20 je nach Kohorte

0-8% je nach Kohorte d)

Grade 3-4

0-<1 je nach Kohorte

2-7 je nach Kohorte

NR

NR

NR

0-3 je nach Khorte

0-6 je nach Kohorte d)

Abkürzungen: ALL, Akute Lymphoblastische Leukämie, CML Chronisch-myeloische Leukämie, CP chronische Phase, NR nicht aufgezeichnet, Nebenwirkungsgrade entsprechend NCI-CTC (Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute, a) als erhöhte Lipasewerte berichtet, b) als erhöhte Amylasewerte berichtet, c) als erhöhte Lipase berichtet, und als bei 6% der Fälle als Basislinie, d) erhöhte Lipase irgendeines Grades separat bei 9-21% der Patienten in verschiedenen Kohorten (21% in der grössten Kohorte, CP CML n=270), und der Grade 3-4 bei 6-13% der Patienten unterschiedlicher Kohorten (10% in der grössten Kohorte CP CML, n = 270)

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