CML-Abstracts und Notizen zum ASH 2015 von Steve O'Brien von der Newcastle University

Ein Bericht über CML aus Sicht eines englischen Arztes vom ASH 2015, gefunden von Cornelia und auf Wunsch übersetzt.

Highlights

Der Fortschritt der Entwicklungen für CML zeigte am ASH 2015 im (nicht so sonnigen Orlando) keinerlei Anzeichen einer Verlangsamung. Ich habe es in den folgenden 9 Themen zusammengefasst.

Warum sprechen einige Patienten sehr gut an und andere nicht?

Wäre es nicht nützlich, wenn man einem neu diagnostizierten Patienten gegenübersteht, eine Reihe von Untersuchungen und Analysen durchführen zu können, die eine zuverlässige Prognose, Indikation und Abschätzung möglicher Nebenwirkungen ermöglichte, die anzeigen könnten, welche Behandlung mit welcher Dosis wir auswählen sollten mit welchem wahrscheinlichen Ansprechen? Die Erfüllung dieses einfachen Wunsches entwischt uns immer wieder, aber wir kommen der Sache näher. Wir sehen immer mehr Untersuchungen des Genoms, weil die Kosten für eine Sequenzierung sinken. Am ASH wurden einige sehr umfangreiche prognostische Arbeiten vorgestellt [803], wohl in einer wesentlich komplexeren Landschaft der Mutationen. Eine potentiell verwirrende Vielfalt von Informationen über CML bricht sich Bahn, und obwohl sehr grosse Mengen komplexer Daten generiert werden, bleibt es schwierig, deren Bedeutung zu erkennen und die beherrschenden Themen zu entdecken.

Es scheint, dass die Gen-Expressions-“Signatur“ von 20 Genen einen Fehlschlag beim Erreichen frühen molekularen Ansprechens prognostizieren [596], und die Wahrscheinlichkeit einer Transformation in eine Blastenkrise kann durch das Muster der Mutationen einer Reihe von mit Krebs in Verbindung stehenden Gene (ASXL1, BCORL1, RUNX1, GATA2, MLL und UBE2A) [600] abgeschätzt werden. Die auf Expression des hämatopoetischen Zellzyklusregulators MS4A3 auf niedrigem Niveau korreliert nicht nur mit primärer TKI-Resistenz, sondern auch mit einem kürzeren Gesamtüberleben [14]. BIM-Polymorphismen (häufiger bei asiatischen Patientengruppen) wurden vor ein paar Jahren als Prognosefaktor für das Ansprechen auf Imatinib identifiziert, und am ASH dieses Jahres haben wir gehört, dass Keimbahn-Variationen sowohl bei BIM als auch ASXL1 eine Prognose für das Ansprechen auf Imatinib und Therapieversagen besonders bei Patienten mit hohem Sokal-Risikoscore erlauben [475]. Es wird behauptet, dass die PTCH1-Expression bei Diagnose dabei helfen könnte, das richtige Medikament auszuwählen [2971].

Es ist eine alte Geschichte, und es gibt Ungereimtheiten zwischen den Studien, aber eine Reihe neuer Untersuchungen deutet darauf hin, dass die Art des BCR-ABL-Transkriptes bedeutend sein könnte [597, 598]. Patienten mit B2A2 (in „neuer Währung“ e13a2 genannt) sprechen nicht so gut an. Ich bin nicht sicher, was mit solchen eher widersprüchlichen Daten anzufangen ist, und ich glaube nicht, dass auf der Basis derartiger Daten Entscheidungen über die Behandlung gefällt werden sollten.

Es geht nicht nur um Gene. Anscheinend ist der (neue) EUTOS Survival Score besser für eine Prognose geeignet als der Sokal-Risikoscore [595], obwohl ich mir die Frage stelle, ob es nicht schon zu viele Risiko-Scores gibt. Die Messung der Aktivität des Wirkstofftransporters ABCB1 direkt nach Aufnahme der Behandlung könnte bedeutend sein [348], und Faktoren der Mikroumgebung des Knochenmarks könnten eine Rolle bei der Bestimmung des Ansprechens spielen [1570].

Das 10% PCR nach 3 Monaten / frühes molekulares Ansprechen (EMR) – Thema hat sich mittlerweile ziemlich gut etabliert, und es gab keine substantiell neuen Studien zu diesem Thema. Es ist breit akzeptiert worden, dass frühes molekulares Ansprechen wichtig für die Prognose des Behandlungsergebnisses ist.

Warum entwickeln manche Patienten Resistenzen?

(Auch hier geht es nicht nur um Mutationen....)

Die Sequenzierung der zweiten Generation (Next Generation Sequencing, NGS) scheint eine grössere Empfindlichkeit als die konventionelle Sanger-Sequenzierung zu bieten und kann für Patienten mit TKI-Resistenzen klinisch bedeutende Mutationen häufiger nachweisen [364]. Allerdings hat NGS auch Grenzen. Nahezu alle Studien haben Dutzende von PCR-Amplifikationszyklen zur Anreicherung des ABL-Gens vor der Mutationsanalyse durchgeführt, und dadurch können tausende von Fehlern über das gesamte Gen verteilt eingeführt werden, wodurch eine akkurate Identifikation „echter“ Mutationen zur Herausforderung wird. Die Nutzung der Sequenzierung mit gepaarten Enden (Paired End Tag Sequencing, PETS, auchh als Duplex-Sequencing bekannt) bietet grösseren Empfindlichkeit beim Nachweis von Mutationen, sogar bei geringen Levels der Leukämie [4021]. Gewöhnliche Mutationen sind komplementär auf der gleichen Position beider Stränge vorhanden, wohingegen aus der Amplifikation stammende Artefakte oder Sequenzierfehler nur auf einem Strang nachgewiesen und nicht berücksichtigt werden. Eine von diesem Ansatz Gebrauch machende Studie konnte diverse Mutationen tragende Sub-Klone genau definieren [478], es scheint sich um eine verlässlichere Herangehensweise zu handeln.

Die Sequenzierung des gesamten Exons deutet darauf hin, dass DNMT3 und ASXL1-Mutationen an Resistenzen beteiligt sein könnten [1568], und eine elegante, das Transkriptom einzelner Zellen untersuchende Studie [13] definierte eine Signatur, die mit Resistenz in Verbindung steht. In einer Studie wurden 121 Patienten unabhängig von ihrem Ansprechen sequenziert [347]. Nach 5 Jahren der Behandlung zeigten 21% der Patienten mittels NGS nachweisbare Mutationen, 7.5% zeigten eine klinisch relevante Mutation. Nach 3 Monaten der Behandlung fand sich bei 4 von 41 untersuchten Patienten (9.7%) eine Mutation; alle diese Patienten erlitten eine Progression. Einer von diesen Patienten sprach gut an, sein BCR-ABL-PCR-Ergebnis war <10%. Möglicherweise kann der frühe Nachweis von Mutationen einen zusätzlichen Nutzen zum frühen molekularen Ansprechen bringen [2771].

Auch mit den empfindlichsten Methoden stellen Mutationen anscheinend bei einem Teil der Patienten nicht der Resistenzmechanismus dar (zumindest nicht, soweit wir sie mit den zur Verfügung stehenden Technologie nachweisen können). Es gibt noch viel zu erforschen.

Stammzellen - immer noch eine Herausforderung

Die Anstrengungen zur Vernichtung der letzten Leukämie-Reste durch Stammzelltargeting gehen weiter. CD93 scheint ein neuer Stammzellmarker zu sein [49], und eine Gruppe präsentierte eine Nachweis, dass TFN-alpha-Targeting mit Infliximab nützlich sein könnte [15]. Andere Ansätze zur Eliminierung von Leukämie- Stammzellen umfassten die Nutzung von DNA-Reparaturinhibitoren Olaparib (gegen PARP1) und RAD52smi (RAD52) [50]; Knock-Down von Mir-126 [51] und der WNT-Signalweg mit dem Porcupine-Inhibitor WNT974 [54]. Ich bin noch nicht davon überzeugt, dass es unerlässlich ist, die Stammzellen vollständig zu eliminieren – möglicherweise kann man mit wenigen davon leben, solange sie vom Immunsystem in Schach gehalten werden (Siehe Absetzen). Könnten wir diese fehlerhaften Stammzellen reparieren, anstatt sie zu eliminieren (siehe Genomic Editing)?

Absetzen der Behandlung – Reife Ergebnisse

Mittlerweile ist eine Fülle von Daten verfügbar, und unser Verständnis, welche Patienten das Absetzen der Behandlung versuchen könnten, verbessert sich ständig. Es gab ein Update der ersten Imatinib-Absetzstudie, STIM [34]. 100 Patienten wurden in STIM zwischen 2007 und 2009 eingeschrieben, und jetzt, nach einer mittleren Beobachtungsdauer von mehr als 5 Jahren, ist es ziemlich klar, dass wenn man die ersten 2 Jahre ohne molekularen Rückfall übersteht, dieser nicht mehr auftreten wird. Die meisten Rückfälle treten innerhalb der ersten 6 Monate nach dem Absetzen auf, und die Kurve pendelt sich bei etwa 40% der Patienten ohne Rückfall ein. Alles ziemlich beruhigend.

Die EUROSKI-Absetzstudie wird fortgesetzt, mittlerweile sind 648 Patienten eingeschrieben, obwohl die mittlere Beobachtungsdauer noch ziemlich kurz ist. Patienten, die erfolgreich Imatinib absetzten, wiesen eine höhere Zahl von reifen adaptiven NK-Zellen im Vergleich mit rückfälligen Patienten im peripheren Blut auf, mit der Fähigkeit zur Sekretion der Zytokine TNF alpha /IFN gamma [343]. Eine weitere Studie lässt darauf schliessen, dass die chronische Aktivität des T-cell inhibitory checkpoint receptor CTLA-4 durch einen Überschuss von CD86+-dendritischer Plamazellen die von T-Zellen abhängige Kontrolle des CML-Stammzellüberlebens nach Absetzen des TKI behindert. Antikörper wie Ipilimumab, die CTLA-4 blockieren, könnten deshalb eine Rolle spielen [599]. Es scheint auch, dass erhöhte Effektor-Immunantworten von NK- und LAA-spezifischen CTLs von einer Reduktion der immununterdrückenden Aktivität begleitet werden, und so die Rate tiefen molekularen Ansprechens auf TKI bei CML erhöhen könnten [18].

Obwohl eines der Ziele des Absetzens der Behandlung mit TKI die Minimierung der Nebenwirkungen ist, entwickeln paradoxerweise einige Patienten nach dem Absetzen Muskel- und Knochenschmerzen. Der erste derartige Bericht stammt aus Schweden, und dieses „TKI-Entzugssyndrom“ tritt bei 30% der Patienten auf und verschwindet üblicherweise wieder. Eine Studie an 428 Patienten aus STIM2 und EUORSKI [137] bestätigte diese Beobachtung; 23.8% der Patienten litten unter derartigen Symptomen, die oft über mehrere Monate anhielten. Das mittlere Intervall bis zum Einsetzen der Nebenwirkungen betrug 21 Tage, 67% litten an Schulter- und Rückenschmerzen. Die Nebenwirkungen traten häufiger auf, wenn die Patienten über längere Zeit mit TKI behandelt worden waren und schon vorher an Knochenschmerzen gelitten hatten. Es wird interessant zu sehen, was nach einer Dosishalbierung vor dem vollständigen Absetzen in der im Vereinigten Königreich laufenden DESTINY-Studie (174 Patienten, voll rekrutiert) geschehen wird. Wir werde das 2016 hören.

Sollten wir jetzt das Absetzen der Behandlung ausserhalb klinischer Studien in Betracht ziehen? Ich persönlich denke, dass wir genügend Beweise dafür haben, das Absetzen als Routine betrachten zu können, besonders für Patienten mit beeinträchtigenden Nebenwirkungen. Die 2016 revidierten ELN-Leitlinien könnten z.B. vorschlagen, dass nach mindestens 5 Jahren der Behandlung ein Absetzen in Frage käme. Monatliche Überwachung während mindestens 6-9 Monaten erscheinen klug für den Fall, dass das Medikament abgesetzt wird. Es scheint so, dass einige Patienten tatsächlich „geheilt“ werden können (wie auch immer Heilung zu definieren ist) durch die einfache Einnahme der TKI – vor ein paar Jahren hätte ich das nicht für möglich gehalten.

Es gab sehr wenige Daten zum Absetzen der Medikamente der zweiten Generation (und sehr wenige derartige Patienten sind in EUROSKI eingeschrieben), obwohl es Daten zu Ponatinib gab [1580]. Die Annahme, dass mehr Patienten in den Genuss der behandlungsfreien Remission nach Absetzen der TKI der zweiten Generation kommen könnten als nach Imatinib, muss erst noch bestätigt werden.

Obwohl wir alle glauben könnten, dass das Absetzen der TKI eine gute Idee sei, stimmen nicht alle Patienten zu. Eine interessante Studie aus New York zeigte, dass nur 42% von 84 betrachteten Patienten das Absetzen in Erwägung zogen [1584], und dass Alter und finanzielle Belastung eine Rolle spielen [1585].

Personalisierung der Behandlung

Seit wir mit der Nutzung der TKI begonnen haben, war die allgemeine Ansicht, dass jeder Patient mit der gleichen Dosis zu behandeln sei, was aber zunehmend in Frage gestellt wird. Wenn jemand ein sehr gutes Ansprechen zeigt, aber gleichzeitig mit Nebenwirkungen kämpft, warum wird dann nicht die Dosis reduziert? Andererseits könnten 400mg Imatinib nicht ausreichend sein. Die OPTIM-Imatinib-Studie [133] zeigt, dass zwei Drittel der Patienten eine höhere Dosis benötigen, und wenn sie diese Dosis erhalten, entsprechen die Raten des Ansprechens derer der TKI der zweiten Generation ohne Zunahme der Nebenwirkungen. Eine wichtige Untersuchung, gerade weil durch die Verfügbarkeit von generischem Imatinib selektive höhere Dosierungen finanziell machbar werden. Eine ähnliche Studie zur Optimierung wurde mit Dasatinib und Nilotinib durchgeführt [344]. Ich glaube, dass individuell massgeschneiderte Dosierungen viel mehr Aufmerksamkeit gewidmet werden wird.

Updates zu Studien: Neues und Bekanntes

Die altbekannten vergleichenden Industriestudien, z.B. DASISION, BELA und ENESTnd erhielten dieses Jahr nicht viel Aufmerksamkeit, obwohl die Information, dass ältere Patienten genauso gut ansprechen wie jüngere Patienten nützlich war [479, 1598], und dass begleitende Medikamente die Dinge nicht zu sehr durcheinanderbringen [1582]. Es gibt immer noch keinen Unterschied beim Gesamtüberleben (und ich glaube auch nicht, dass es je einen Unterschied bei längerer Beobachtungsdauer geben wird), obwohl die Raten molekularen Ansprechens signifikant besser sind mit den Medikamenten der 2. Generation.

Wir hörten Updates zu langfristiger Imatinib-Behandlungng [2794], Nilotinib [1593, 2781, 2796 4040] einschliesslich Dosisoptimierung [344], Dasatinibib bei späten suboptimalen Ansprechen [4015], Bosutinib [2786], Radotinib (nur in Korea verfügbar) [476, 4053] und Ponatinib [4025, [4039] bei fortgeschrittener Erkrankung [480]. Ponatinib erscheint vielversprechenddd mit Hyper-CVAD bei Ph-positiver ALL, wie gerade erst in Lancet Oncology publiziert wurde. Obwohl keine Studie, gab es ein nützliches Update über die 2904 Patienten in der EUTOS-Datenbank [2780].

Es gab am ASH 2015 nicht viel Informationen zu TKI und Herzkreislauf-Risiken, es bleibt aber eine generelle Sorge [2785, 2798, 4031, 4046], und niemand hat bis jetzt wirklich die Mechanismen dieser Probleme aufgeklärt.

Im Vereinigten Königreich haben wir IFN vor langer Zeit aufgegeben, aber unsere französischen und skandinavischen Kollegen hielten durch und berichteten über Studien von IFN in Kombination mit Dasatinib [134 & 477]. Gutes Ansprechen bei den 61 bzw. 40 Patienten wurde bei diesen einarmigen Studien beobachtet. Interessanterweise traten weniger Pleuraergüsse auf, aber die Beobachtungsdauer ist noch kurz, und ich bin mir über die Bedeutung noch unsicher. Ich bin aber immer noch neugierig, was herauskommt - Pleuraergüsse unter Dasatinib alleine treten bei etwa 25% der Patienten auf und können auch spät vorkommen [4024]. Kann IFN diese Häufigkeit tatsächlich irgendwie reduzieren?

Die ersten klinischen Daten zum allosterischen ABL-Inhibitor ABL001 [1565] wurden vorgestellt [138]. Dieses Medikament sollte wie Ponatinib theoretisch in der Lage sein, auch T315I zu hemmen. 59 Patienten mit vorausgehender Resistenz gegenüber mindestens zwei TKI wurden bis jetzt eingeschrieben. Der Wirkstoff scheint vielversprechende Wirksamkeit zu zeigen, aber es ist noch sehr früh und die Dosisfindung ist noch nicht angeschlossen. Obwohl ABL001 gut bei T315I funktionieren sollte, hat mindestens ein Patient eine Resistenz entwickelt, und Mutationen der Myristoyl-Bindungstasche (V468H, I502L) könnten zu Resistenzen führen.

PCR-Überwachung – Entwicklung der Technologie

Das System der Firma Cepheid entwickelt sich weiter und wird kompakter [2776, 2793]. Digitale PCR (die eine einzelne BCR-ABL-Kopie nachweisen kann[2784]), wird bei der Überwachung von BCR-ABL populärer. Es sind 4 Systeme erhältlich: BioRad, Raindance, Life Technologies und Fluidigm. dPCR könnte robuster und empfindlicher als RQ-PCR sein [4028, 4043, 136], aber es ist noch nicht klare, wie die Ergebnisse der dPCR im Vergleich mit denjenigen der RQ-PCR interpretiert werden müssen [136]. Ich denke, dass sich die dPCR zügig durchsetzen wird.

Trotz der ständig zunehmenden Zahl der Prognosen, speziell um frühes molekulares Ansprechen herum, gibt es keinen richtigen Beweis, ob der Wechsel der Behandlung zu einem stärkeren/besseren Medikament ein schlechtes oder mässiges Ansprechen verbessert. Und es gilt die Balance zwischen Wirksamkeit und Toxizität zu halten. Sie werden sich erinnern, dass es immer noch Sorgen wegen der Herzkreislauf-Toxizität von Nilotinib und Ponatinib, gastrointestinaler Toxizität bei Bosutinib und Pleuraergüssen bei Dasatinib gibt. Kommende Studien wie SPIRIT3 werden sich mit diesen Fragen beschäftigen.

Medikamente/Inhibitoren – einige neue Ansätze

In keiner besonderen Reihenfolge aufgelistet gab es Untersuchungen im Reagenzglas zur Hemmung von: IRS1/2 [2772], Gas6-Axl-Achse durch den Axl-Inhibitor BGB324 (BerGenBio) [1569], Epigenetic reader BRD4[1571], Ubiquitin-spezifische Protease USP47[1572], Aurorakinase A (AKA) [1673], ABL mit dem allosterischen Inhibitor GNF-5[17]. Auch PDF1-Inhibitoren werden untersucht [1572], Axitinib [2770] und Inecalcitol [4020]. Klinisch bleiben uns die fünf Haupt-TKI (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und Ponatinib) und ich persönlich glaube nicht an eine Erweiterung in nächster Zeit., vor allem, weil Imatinib ziemlich gut ist und der Patentschutz fast überall im nächsten Jahr ablaufen wird.

Genom-Editing

Ich war von der Explosion des Interesses an Technologien zum Genom-Editing während der letzten zwei Jahre. Zink-Finger und TAL-Proteinmodifizierte Endonuklease-Methoden gibt es schon seit einer Weile und wurden zur Herstellung elegant modifizierter CAR-T-Zellen benutzt (TALEN) [2046], wie auch kürzlich berichtet wurde. Das Aufkommen des CRISPR-Cas9-Genom-Editing im August 2012 (und jetzt Cpf1) hat es sehr einfach gemacht, mit Genen herumzubasteln und fehlerhafte Sequenzen herauszuschneiden oder zu ersetzen. Es gab über 80 Abstracts zu CRISPR-Cas9 am ASH 2015 – vor allem zur Nutzung als experimentelles Werkzeug in Vitro [2764]. Können wir Fehler in CML-Stammzellen beheben, diese dann züchten und Patienten transplantieren? Das ist zur Zeit noch Sciencefiction, aber die Möglichkeiten dieser Editing-Technik sind ziemliche bemerkenswert. Es wird auf dem Weg noch etliche ethische Dilemmas geben, und es ist es wert, Jennifer Doudna (eine der Erfinderinnen) bei ihrem TED-Gespräch für Einblicke zuzuhören.

Zusammenfassung

Ich fand, dass dieses Jahr mehr über die Biologie des Ansprechens und der Resistenz berichtet wurde als über irgendeine wesentliche Neuentwicklung der Therapie (alle TKI sind ziemlich gut), und über das neu aufkommende Thema der Personalisierung. Die nächsten ein oder zwei Jahre der CML-Forschung werden sehr interessant werden. Wir werden sowohl die laufende wissenschaftliche Entwicklung beobachten als auch die breite Einführung generischen Imatinibs sehen. Die Patente in Kanada, Polen, der Türkei und einer Reihe anderer Länder sind bereits ausgelaufen. Generika [2778] werden in den USA ab Februar 2016 (zuerst Sun Pharma) und im Vereinigten Königreich und weiteren Ländern ab Dezember 2016 verfügbar sein. Unter der Voraussetzung, dass bisher keines der Medikamente der zweiten Generation einen Überlebensvorteil gegenüber Imatinib gezeigt hat, ist es möglich, dass die Krankenversicherer auf der Verwendung von Imatinib als Erstlinientherapie bestehen könnten; es ist aber auch klar, dass Imatinib nicht für jeden funktioniert und noch viel Arbeit zur Findung der richtigen Dosierungen des jeweils richtigen Medikamentes für die richtige Behandlungsdauer eines jeden Patienten zu tun ist

Die SPIRIT3-Studie, die im ersten Quartal 2016 eröffnet wird, umfasst alle fünf verfügbaren TKI und könnte uns helfen, den kostengünstigsten Weg zur besten „personalisierten“ Behandlung zu finden.

Oh, und Leukämie-Zellen können Fettkiller sein – darauf wäre ich nie gekommen.

Quelle: Steve O'Brien, http://www.spirit-cml.org/media/99627/ash-cml-report-2015.pdf

Übersetzt von NL, ohne Gewähr für die Richtigkeit