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DSC06638 Longitudinal growth pediatric TAUERAuf der ASH-Jahrestagung 2014 wurden neue Daten zur CML bei Kindern und Jugendlichen vorgestellt. Haupptthemen waren die Beobachtungen der Auswirkungen von Tyrosinkinasehemmern auf das Längenwachstum von Kindern, sowie die prognostische Relevanz weiterer Chromosomenveränderungen zum Diagnosezeitpunkt sowie der Sokal/Euro- Risiko-Scores. Die Daten zeigen, dass Kinder und Jugendliche mit CML klinische und biologische Unterschiede im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit CML zeigen, und  dass Wachstumsverzögerung eine erhebliche Nebenwirkung von Imatinib bei Kindern mit CML im vorpubertären Alter ist.Cornelia hat die "Abstracts", die Kurzzusammenfassungen der ASH-Präsentationen, für uns übersetzt (Danke!).


ASH-Abstract 3137:
Auswirkungen zusätzlicher zytogenetischer Veränderungen und t(9;22)-Varianten zum Diagnosezeitpunkt auf die Prognose von kindlicher chronisch myeloischer Leukämie: Die Erfahrung der Internationalen Registerstudie für CML bei Kindern und Jugendlichen (I-CML-Ped-Studie)

DSC06618 I CML PED MillotFrédéric Millot, Joelle Guilhot , Meinolf Suttorp, Pietr Sedlacek , Eveline SJM de Bont, Chi Kong Li, Krzysztof Kalwak , Birgitte Lausen, Culic Srdjana, Marie-Francoise Dresse , Andrea Biondi, André Baruchel , Françoise Brizard

Einleitung: Chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine sehr seltene Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen. Die internationale Registrierungsstudie von CML bei Kindern und Jugendlichen gibt uns die Möglichkeit, die prognostische Bedeutung der t(9;22)-Varianten und zusätzlichen zytogenetische Veränderungen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung auf die Prognose zu beurteilen.

Patienten und Methoden: Wir verwendeten klinische und biologische Merkmale und deren Auswirkungen bei 239 Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, um den Einfluss zusätzlicher zytogenetischer Veränderungen und t(9; 22)-Varianten auf den Anteil und die Zeit bis zum Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) zu beurteilen. Die zytogenetischen Analysen wurden an 24- oder 48-Stunden-Kulturen auf G-gebänderten Metaphasen durchgeführt.

Ergebnisse: Insgesamt hatten 17/239 Kinder (7,1%) zusätzliche zytogenetische Befunde bei der Diagnose: 5/239 Kinder (2,1%) hatten eine Variante von t(9;22), 10 Kinder (4,2%) hatten andere zusätzliche zytogenetische Veränderungen (ACA) in Anzahl/Struktur und 2/239 (0,8%) hatten beides. Die Merkmale der Patienten und die Phase der Erkrankung sind in Tabelle 1 gezeigt. Bei den 7 Patienten mit t(9;22)-Varianten waren bei 6 ein zusätzliches Chromosom (Chromosom 1 bei 3 Patienten, Chromosom 8 bei zwei Patienten und Chromosom 14 bei einem Patient) und bei einem Patienten zwei zusätzlichen Chromsomen (Chromosom 8 und 17) betroffen. DSC06626Bei den 12 Patienten mit zusätzlichen Chromosomenveränderungen haben 9 Patienten eine Art Chromosomenveränderung, 2 Patienten 2 Arten von Chromosomenveränderungen und ein Patient hatte 3 Arten Chromosomenveränderung. In Bezug auf die Patienten in chronischer Phase zum Zeitpunkt der Diagnose (n = 219), betrug die kumulative Inzidenz kompletter zytogenetischer Remission nach 18 Monaten 88% (95% CI: 82% - 93%) und 70% (95% CI: 42% - 93 %) bei Patienten ohne t(9;22)-Variante bzw. zusätzlichen Chromosomenveränderungen und für diejenigen mit t(9;22)-Variante und / oder zusätzlichen Chromosomenveränderungen (p = 0,151). Drei Todesfälle wurden gezählt (darunter ein Patient mit zusätzlichen Chromosomenveränderungen bei der Erstdiagnose). Bei einem medianen Beobachtungszeitraum von 43 Monaten (Bereich 1 bis 161 Monate) beträgt die Wahrscheinlichkeit von 3 Jahren Gesamtüberleben 99% (95% CI: 94% - 100%) und 88% (95% CI: 39% - 98%) für Patienten in der chronischen Phase ohne t(9;22)-Variante bzw. zusätzlichen Chromosomenveränderungen und diejenigen mit t(9;22)-Variante und / oder zusätzlichen Chromosomenveränderungen (p = 0,042).

Schlussfolgerungen: Zusätzliche Chromosomenanomalien bei Diagnosestellung bei Kindern mit CML in der chronischen Phase scheinen einen Einfluss auf den Ausgang der Erkrankung zu haben. Eine größere Gruppe von Patienten und eine längere Beobachtungszeit sind notwendig, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Zytogenetische Keine Variante t (9; 22) oder ACA Variante t (9; 22) ACA Variant t (9; 22) und ACA
Anzahl der Patienten 222 5 10 2
Sex (% Männer) 56% 60% 50% 100%
Das mediane Alter, Jahre (Bereich) 12 (1-18) 14 (9-17) 12 (5-16) 6 und 17
Krankheitsphase (n) 
chronisch 
beschleunigt 
Blasten
208 
12 
2


1


2


1

Tabelle 1.


 

ASH-Abstract 4549:
Effektivität bei der Vorhersage auf Ansprechen und den Ausgang mit drei prognostischen Scores bei Kindern mit CML in chronischer Phase mit Imatinib als Erstlinientherapie

 
Ganta Ranga Raman, Srividya Nasaka, Sadashivudu Gundeti, Vijay Gandhi Linga, Narendra Anukonda, Kkv krishna Mani, Laxmi Srinivas

Einleitung: Der Sokal- und Hasford (Euro)- Score wurden in der Chemotherapie- und Interferon-Ära entwickelt und werden weithin als prognostische Indikatoren bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) angewandt. Unlängst wurde das Scoring-System der Europäische Behandlungs- und Outcome-Studie (EUTOS) eingeführt. Daten einer Risikostratifikation bei Kindern mit CML fehlte wegen der Seltenheit [<3%] der Erkrankung.

Ziel: Die Effektivität bei der Vorhersage auf das Ansprechen und das Ergebnis mit drei prognostische Scores bei Kindern mit CML in der chronischen Phase unter Imatinib als Erstlinientherapie zu untersuchen.

Material und Methoden: Wir analysierten retrospektiv die Krankenakten von neu diagnostizierten CML- Patienten in chronischer Phase [im Alter von ≤18 Jahre] von 2004-2010 auf ihren Risiko-Score, zytogenetische Remission und das Ergebnis am Ende der 4 Jahre. Das Ergebnis wurde im Hinblick auf die Zeit ereignisfreien Überlebens (EFS) am Ende von 48 Monaten gemessen. Zu Ereignissen gehören der Verlust des hämatologischen Ansprechens, der Verlust des zytologischen Ansprechens, Progression in akzelerierte Phase oder Blastenkrise (AP / BC). Alle erhielten kostenlos Imatinib im „Gleevec International Patient Assistance Programm (GIPAP)“.

Ergebnisse: Daten von 106 Kindern mit einem Durchschnittsalter von 13,5 Jahre [5-18 Jahre] mit einer Mehrzahl männlicher Patienten [M: F = 1,14: 1] wurden analysiert. Die Verteilung der Kinder lag bei 63%, 32% und 5% im niedrigen, mittleren und hohen Sokal Score bzw. bei 50%, 43% und 5% im niedrigen, mittleren und hohen Hasford / Euro Score, sowie bei 71% und 29% im EUTOS Nieder- und Hochrisiko Score. Insgesamt lag das kumulative komplette hämatologische Ansprechen am Ende der 3 Monate bei 94% und die komplette zytogenetische Remission nach 18 Monaten betrug 75%. Die CCyR nach 18 Monaten betrug 72%, 76% und 100% im niedrigen, mittleren und hohen   Sokal Score, jeweils 74%, 73% und 100% im niedrigen, mittleren und hohen Hasford / Euro Score sowie 81% und 86% in EUTOS Nieder- und Hochrisikogruppen. Das EFS am Ende von 48 Monaten wurde bei 72%, 64% und 83% im niedrigen, mittleren und hohen Sokal Score beobachtet, bei 70%, 63% und 83% unter dem niedrigen, mittleren und hohen Hasford / Euro Score, sowie bei 73% und 66% in niedrigen und hohen EUTOS Risikogruppen.

Fazit: Keines der Scoring-Systeme sagt das Ansprechen und Ergebnis bei Kindern mit CML-CP effektiv vorher. Kinder mit niedrigem EUTOS Risiko-Score hatten besseres ereignisfreies Überleben als die mit hohem Risiko-Score, allerdings nicht statistisch signifikant. Diese CML-Patienten-Altersgruppe muss weiter untersucht werden und neue prognostische Scoring-Systeme sind notwendig, um das Risiko zu stratifizieren.

Einschränkung der Studie: kleine Stichprobe, keine prospektive Studie


Geschehen EUTOS geringes Risiko n = 76 (71%) EUTOS hohes Risiko 

n = 30 (29%)
p-Wert (Fishers Test)
CHR bei 3mon 72/76 (94%) 26/30 (86%) 0,21
CCyR bei 12mon 58/76 (76%) 22/30 (73%) 0.8
CCyR bei 18mon 62/76 (81%) 26/30 (86%) 0.77
EFS auf 4 Jahre 56/76 (73%) 20/30 (66%) 0.48

Tabelle 1


Geschehen Sokal geringes Risiko n = 66 (63%) Sokal Zwischenrisiko n = 34 (32%) Sokal hohes Risiko n = 6 (5%) p-Wert (Fishers Test)
CHR bei 3mon 60/66 (100%) 34/34 (100%) 6/6 (100%) 0,18
CCyR bei 12mon 32/66 (48%) 20/34 (58%) 5/6 (83%) 0,23
CCyR bei 18mon 48/66 (72%) 26/34 (76%) 6/6 (100%) 0.4
EFS auf 4 Jahre 48/66 (72%) 22/34 (64%) 5/6 (83%) 0.6

Tabelle 2


Geschehen Euro geringes Risiko n = 54 (50%) Euro Zwischenrisiko n = 46 (43%) Euro hohes Risiko n = 6 (5%) p-Wert (Fishers Test)
CHR bei 3 mon 50/54 (92%) 46/46 (100%) 6/6 (100%) 0,16
CCyR bei 12 mon 36/54 (66%) 26/46 (56%) 5/6 (83%) 0.36
CCyR bei 18 mon 40/54 (74%) 34/46 (73%) 6/6 (100%) 0.46
EFS auf 4 Jahre 38/54 (70%) 30/46 (63%) 5/6 (83%) 0.94

Tabelle 3


 

ASH-Abstract 521: Die Erfahrungen des Internationalen Registers für chronisch-myeloischer Leukämie (CML) bei Kindern und Jugendlichen (I-CML-Ped-Studie): Pronostische Überlegungen

 
Frédéric Millot, Joelle Guilhot, Meinolf Suttorp, Petr Sedlacek, Eveline SJM de Bont, Chi Kong Li, Krzysztof Kalwak, Birgitte Lausen, Culic Srdjana, Marie-Francoise Dresse, Andrea Biondi, Andre Baruchel
 
Ziele: Die internationale Registrierungsstudie (I-CML-Ped-Studie) wurde gegründet, um die Epidemiologie, das Management und das Ergebnis der CML bei Kindern und Jugendlichen zu bewerten.
 
Methoden: Alle nationalen pädiatrischen Studiengruppen wurden aufgefordert, neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren mit CML, die nach Januar 2000 diagnostiziert wurden, einzubeziehen.
 
Ergebnisse: Seit Januar 2011 wurden 351 Patienten aus 12 Ländern registriert. Klinische und biologische Daten bei der Erstdiagnose sind von 278 Patienten verfügbar. Es gibt eine männliche Überzahl (57%). Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose betrug 12,4 Jahre (Bereich 9 Monate bis 17,5 Jahre); 6% der Patienten war jünger als 4 Jahre. Zum Zeitpunkt der Diagnose waren nach den European LeukemiaNet-Kriterien 92% der Kinder in der chronischen Phase, 8% in der akzelerierten Phase und 1% in Blastenkrise. Die Sokal Risk Verteilung war zu 18% geringes, 31% mittleres und 51% hohes Risiko. Die Mehrheit der Patienten zeigte eine Lansky Score von 100 (59%) oder 90 (21%). Eine Vergrößerung der Milz lag bei 76% der Patienten vor. Die mittlere Milzgröße unter dem Rippenbogen lag bei 11 cm (Bereich: 1 bis 25 cm). Die mittlere Leukozytenzahl betrug 235x109 /L (Bereich: 5-1038). Zusätzliche Chromosomenanomalien in Ph-positiven Zellen wurden bei 6% der Patienten beobachtet. Die BCR-ABL-Transkript-Typen waren bei 227 Patienten bekannt: b3a2 bei 54%,  b2a2 bei 38%, b3a2-b2a2 bei 6% und  b2a3 bei 2%. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 39 Monate (Bereich 0,5 bis 161). Acht Todesfälle wurden gezählt. Die geschätzte Gesamtüberlebensrate nach 60 Monaten liegt bei 95% (95% CI 89-97). Unabhängig von Behandlung und Verlauf erreichten 124 (73%) von 169 auswertbaren Patienten für die zytogenetische Remission eine komplette zytogenetische Remission (CCyR). Forschungsanalysen wurden bei neu diagnostizierten Patienten in Bezug auf klinische und biologische Faktoren, die das Erreichen  CCyR beeinflussen, 12 Monate nach Beginn der Behandlung mit Imatinib, durchgeführt. In univariaten Analysen wurden der Eutos Score, die Milzgröße, der Hämatokrit-Spiegel, die Lymphozytenzahl, die Anzahl unreifer Zellen im peripheren Blut und der Prozentsatz der Granulozyten und Monozyten im Knochenmark als potentielle prognostische Faktoren ermittelt. Es wurde jedoch nur der Anteil der Granulozyten im Knochenmark als unabhängiger Faktor für ein Erreichen CCyR nach 12 Monaten in multivariaten Analysen identifiziert. Die Datenerfassung und Qualitätskontrolle in Bezug auf molekulare Beurteilung laufen noch.

Schlussfolgerung: Die Daten zeigen, dass Kinder und Jugendliche mit CML sich mit klinischen und biologischen Unterschieden im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit CML zeigen. Die Identifikation von prognostischen Faktoren ist erforderlich, um die Behandungsstrategie bei Kindern und Jugendlichen zu optimieren.
 

ASH-Abstract 522:
Die Beeinträchtigung des Längenwachstums durch Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Behandlung - Daten aus einer großen Kohorte Kinder mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML)

 
DSC06640Josephine Tabea Tauer, Christina Nowasz, Petr Sedlacek, Eveline SJM de Bont, Olga V. Aleinikova, Meinolf Suttorp
 
Ziele: Ein Jahrzehnt nach Zulassung des TKI Imatinib  für die Behandlung von CML bei Minderjährigen  ist seine hemmende "off-target" Wirkungen auf die Aktivität und Proliferationsfähigkeit von Osteoklasten und Osteoblasten, welche den Knochenumbau behindert, bekannt (Vandyke K et al 2010 Blut 115: 766; Tauer JT et al Blut 2011: 118). Dies bewirkt Längswachstumsverzögerungen bei nicht erwachsen Personen (Millot F et al 2009 Blut 114: 863; Shima H et al 2011 Pediatrics 159: 676; Bansal D et al 2012 Ped Blood Cancer 59: 481), das durch einen gestörtes Wachstum-Hormon verstärkt werden kann: IGF-I-Achse als möglicher zusätzlicher Off-Target-Effekt durch TKI-Behandlung verursacht (Ulmer A et al 2013 Klin Padiatr 225: 120; Bansal D et al 2012 Ped Blood Cancer 59: 481). Eine im Jahr 2006 gestartete pädiatrische Studie rekrutiert ca. 15 pädiatrischen Patienten mit CML jährlich. Wir untersuchten in einer pädiatrischen Kohorte zu Beginn der Behandlung mit Imatinib je nach Geschlecht, Alter und Pubertätsstadium, inwieweit das Wachstum beeinträchtigt wird.

Methoden: 102 Patienten (54 männlich / 48 weiblich, Durchschnittsalter 12 Jahre, Bereich: 1-18 Jahre) erhielten nach der Diagnose CML als Startbehandlung Imatinib. Sie wurden retrospektiv in diese Untersuchung aus Zentren in Deutschland und teilnehmenden Ländern von 02/2006 bis 06/2014 aufgenommen. Der Standard- Höhenabweichung-Score (SDS) wurden von WHO-AnthroPlus, Version 1.04 Software, einem weltweiten Wachstums-Monitoring-Tool, das den normalen Schwankungsbereich für die Altersgruppen von der Geburt bis 19 Jahren bereitstellt, abgeleitet. 81 von 102 Patienten erfüllten die Kriterien für die kontinuierliche Bewertung des Wachstums in drei DSC06647Monatsabständen während der Behandlung mit Imatinib. 21 Patienten wurden in Abständen ungleich 3 Monate untersucht. Ausgeschlossen wurden Patienten, die aus ein TKI der 2. Generation  wechselten, die eine kumulative Unterbrechungen der Medikamenteneinnahme von mehr als 4 Wochen hatten oder die eine Stammzelltransplantation erhielten.

Ergebnisse: Die mittlere und die mediane Dauer der Imatinib-Exposition betrug 12 Monate und 9 Monate (Bereich: 0-98 Monate). 27/102 Patienten (13 männlich, 14 weiblich) waren bei Beginn der Behandlung mit IMA präpubertär (Alter: <10 Jahre), 46/102 Punkte waren pubertär (Alter: 10-14 Jahre, 23 männlich, 23 weiblich), und 29 / 102 Punkte waren postpubertär (Alter:> 14 Jahre, 18 männlich, 11 weiblich). Im Vergleich zum durchschnittlichen SDS bei Diagnose wurde eine mittlere Abnahme der Körpergröße von 0,48 Standard- Höhenabweichung-Score pro Jahr  in der Gesamtkohorte in den ersten drei Jahren der Behandlung beobachtet. Diese war ausgeprägter bei präpubertären Patienten. Bei Patienten, die kurz vor oder in der Pubertät diagnostiziert wurden, wurde eine durchschnittliche Reduktion von 0,75 Standard- Höhenabweichung-Score pro Jahr in den ersten drei Jahren beobachtet. Ältere Jugendliche zeigten keine Veränderung der Körperhöhe im Z-Score während der TKI-Behandlung im Vergleich zu der Höhe im Z-Score zum Zeitpunkt der Diagnose.
 
Diskussion: Wachstumsverzögerung ist eine erhebliche nachteilige Wirkung von Imatinib bei Kindern mit CML, die vorwiegend Kinder vor der Pubertät betrifft. Mögliche medizinische Gegenmaßnahmen müssen noch weiter untersucht werden.
 

DANKE, CORNELIA, FÜR DIE ÜBERSETZUNG!
 
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