MS-533 Proteinkinase -C- Beta Inhibitor bei CLL

[Joanna]

Hallo Alan,
danke dir. (trotzdem ist das eine merkwürdige Art von Anorexie) Ja, dieser Inhibitor klingt wirklich sehr vielversprechend. Wie schön, dass das Venetoclax auch ohne Rituximab bei dir einen recht guten Erfolg zeigt. Und das für die Zeit danach solche Medikamente in der Pipeline sind. Das macht mir auch Hoffnung.

Dir auch weiterhin alles Gute,
wünscht Joanna

[Alan]

Hallo Joanna,

in der Studie wurden bei ca 11 % der Pat. ein zu niedriges Körpergewicht , im Verhältnis zur Körpergröße festgestellt. Es gab einen Informationsaustausch über Nebenwirkungen wie Erbrechen und Bauchschmerzen. Diäten , Essgewohnheiten , psychische Probleme bei der Bewältigung einer chronischen
Krankheit, Stress , Angstzustände und Depressionen wurden angesprochen. Pat. waren alle stark vorbehandelt. Es gab Hinweise durch Blut und Urintests auf Elektrolyt Störung , Bradykardie die eine Essstörung vermuten lässt.
MS – 533 steuert das Enzym PkCß an, was stromabwärts von BTK liegt. Selbst wenn BTK mutiert, sowie die Bindungsstelle C481 mutiert , kann der Signalweg ausgeschaltet werden.

Ich nehme weiterhin 400 mg Venetoclax täglich .
Die Durchflusszytometrie am 07.02.23 ergab 0,05 % monoklonale B – Zellen.
SARS – CoV – 2 Spike -Protein – IgG -AK Anzahl 2080 , 4 Wochen nach bivalenter 5. Impfung.
Ich wünsche die weiterhin eine erfolgreiche Therapie.

Gruß Alan

[Joanna]

Hallo Alan,
herzlichen Dank für diese vielen aktuellen Informationen. Es macht Hoffnung, dass da so einiges auf dem Weg ist. Mir war auch nicht so klar, dass die kleinen Schufte sich in den Lymphknoten verstecken und dort verändern.
Bei diesem Beitrag irritiert mich die Nebenwirkung "Anorexie" am Ende. Ist damit Appetitlosigkeit gemeint? Eigentlich ist das doch Magersucht.
In der Hoffnung, dass du weiterhin gut mit dem Venetoclax fährst,
Gruß, Joanna

[Alan]

Zur Info !

Dr. James Blachly

MS-553, ein Proteinkinase-C-beta (PKCß)-Inhibitor, ist ein aufregender neuer Wirkstoff in einer noch nicht zugelassenen Klasse von Medikamenten, die auf einen Bereich des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs abzielen, der unabhängig von Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und Phospholipase-C-Gamma-2-Mutationen (PLCy2) ist, die eine Resistenz gegen BTK-Inhibitoren verleihen. Dieses Medikament erweist sich in frühen Phasen-Medikamententests zur Behandlung von CLL / SLL in stark behandelten Patientenpopulationen als vielversprechend und bietet möglicherweise eine therapeutische Alternative für diejenigen, die eine Resistenz gegen BTK-Inhibitoren entwickelt haben. Darüber hinaus besteht ein erheblicher ungedeckter Bedarf für Patienten mit rezidivierender refraktärer Erkrankung, die nicht nur eine Resistenz gegen BTK-Inhibitoren, sondern auch gegen Venetoclax entwickelt haben, das einzige zugelassene Mitglied einer zweiten Klasse von Medikamenten, die als B-Zell-Lymphom-2-Hemmer (BCL-2) bezeichnet werden und derzeit zusammen das Rückgrat der CLL / SLL-Therapie bilden. Bisher bietet MS-553 in sehr frühen Medikamententests Hoffnung für die Zukunft für diejenigen, die gegen die derzeit verfügbaren Behandlungen resistent geworden sind.

Dr. James Blachly, Forscher und klinischer Hämatologe von der Ohio State University, präsentierte die Ergebnisse dieser Studie auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Jahr 2022.

In jahrzehntelanger wissenschaftlicher Forschung ist der B-Zell-Rezeptor-Signalweg, eine komplexe Abfolge molekularer Interaktionen, entscheidend für das Überleben und die Proliferation der bösartigen CLL/SLL-Zelle. Die Behandlung von CLL/SLL wurde mit großem Erfolg durch die Einführung von BTK-Inhibitoren revolutioniert, die einen entscheidenden Schritt im Signalweg blockieren. Leider kann eine Arzneimittelresistenz gegen BTK-Inhibitoren aufgrund einer Mutation an der BTK-Rezeptorstelle auftreten, die die Bindung des Inhibitors verhindert (oder an einem Signalprotein direkt stromabwärts von BTK, genannt PLCy2), was zu einer unabhängigen Aktivierung dieses Moleküls führt, was in beiden Fällen ein fortgesetztes Zellüberleben ermöglicht. Ein weiterer Signalstoff, der PLCy2 nachgeschaltet ist, ist PKCß, das in CLL/SLL übermäßig exprimiert wird und für ein anhaltendes Überleben der Zellen sorgt. Ein Medikament, das auf diese Seite abzielt, muss noch zugelassen werden. Dr. Blachly präsentierte jedoch auf der ASH 2022 aufregende neue frühe Arzneimitteltestdaten für einen neuartigen PKCS-Inhibitor, MS-533, der ein ermutigendes Potenzial für diejenigen zeigt, die eine Resistenz gegen BTK-Inhibitoren entwickelt haben.
Die primären Ziele der Studie sind die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von oraler täglicher MS-533 in 3 Patientengruppen:
Kohorte A – MS-533 wird als Monotherapie für rezidivierende und refraktäre Patienten mit CLL/SLL, einschließlich Patienten mit aggressivem Lymphom, getestet.
Kohorte B – MS-533 wird in Kombination mit Acalabrutinib, einem BTK-Inhibitor, bei Patienten getestet, die zuvor nicht mit einem BTK-Inhibitor behandelt wurden.
Kohorte C – MS-533 wird in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab bei Patienten getestet, die zuvor nicht mit einem Bcl-2-Inhibitor behandelt wurden.
Die sekundären Ziele der Studie sind die Bewertung des pharmakokinetischen Profils, der pharmakodynamischen Aktivität und des Nachweises der Anti-Tumor-Aktivität der MS-553-Behandlung.
Die Dosiserweiterungstests werden in Kohorte A fortgesetzt.
Die Dosiserhöhung hat begonnen, um die empfohlene Phase-2-Dosis in den Kohorten B und C zu bestimmen.
Bis zum 20. Juni 2022 wurden 45 Patienten aufgenommen und mit mindestens einer therapeutischen Dosis behandelt.
Insgesamt waren 72 % der eingeschlossenen Patienten nicht mutiert, und 44 % hatten del- (17p) oder TP53-Mutationen, bei denen es sich um Hochrisikomerkmale handelt, die durch genetische Veränderungen verursacht werden, die das Überleben von CLL-Zellen ermöglichen. Darüber hinaus waren 76% zuvor mit einem oder mehreren BTK-Inhibitoren behandelt worden.

Die Kohorte A besteht aus Patienten, die nur mit MS-553 behandelt wurden, darunter 37 Patienten mit einer medianen Anzahl von 4 Vortherapien, von denen 92 % zuvor einen BTK-Inhibitor erhalten hatten, 51 % zuvor Venetoclax erhalten hatten und 41 % sowohl einen BTK-Inhibitor als auch einen Venetoclax erhalten hatten. Von den wirksamkeitsauswertbaren Patienten in der Kohorte A zeigten 10/20 Patienten mit einer medianen Therapiedauer von 6,0 Monaten ein partielles Ansprechen (PR) und 10/20 Patienten mit einer medianen Behandlungsdauer von 4,1 Monaten eine stabile Erkrankung.

Kohorte B besteht aus Patienten, die mit MS-553 in Kombination mit Acalabrutinib behandelt werden, und umfasst bisher vier Patienten mit einer medianen Anzahl von 2 Vortherapien. Diese Kohorte befindet sich in der Dosis-Eskalationsphase der Studie. 4/4 der Patienten haben ein partielles Ansprechen (PR) mit einer medianen Behandlungszeit von 5,6 Monaten erreicht.

Die Kohorte C besteht aus Patienten, die mit MS-553 in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelt wurden, und umfasst vier Patienten mit einer medianen Anzahl von 0,5 Vortherapien. Die Kohorte befindet sich in der Dosis-Eskalationsphase der Studie. 2/3 der Patienten hatten eine PR und 1/3 ein vollständiges Ansprechen (CR) mit einer medianen Therapiezeit von 6 Monaten.
Das Ansprechen trat bei mehreren Ultrahochrisikopatienten auf, darunter Patienten mit BTK/PLCy2/TP53-Dreifachmutationen und Rezidiv nach Behandlung mit BTK-Inhibitoren und Venetoclax sowie nach rezidivierenden kovalenten und nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren.
Die meisten arzneimittelbedingten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAE) waren Grad 1 oder 2, die häufigsten waren Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit, Erbrechen, Anämie, Bauchschmerzen und Anorexie.
Gruß Alan