Bei den meisten Patienten mit CML kann mit dem BCR/ABL-Tyrosinkinasehemmer Imatinib eine vollständige zytogenetische Remission erreicht werden. Trotzdem sprechen nicht alle Patienten langfristig auf das Medikament an. Eine der Hauptursachen der erworbenen Resistenz gegenüber Imatinib ist die Entwicklung von BCR/ABL-Mutationen in Subklonen. Den meisten Patienten wird dann ein TKI der zweiten Generation verschrieben. Allerdings bringt die T315I-Mutation Resistenz gegen die meisten TKI einschließlich Nilotinib und Dasatinib mit sich. Ein Ansatz zur Überwindung der Medikamentenresistenz der T315I positiven CML-Zellen kann die Anwendung von Medikamentenkombinationen sein. Neuere Daten legen die Vermutung nahe, dass die Wirkmechanismen von Nilotinib und Dasatinib sich unterscheiden und dass beide Medikamente auf eine Vielzahl von Zielen in der Zelle einwirken.

 

In einer auf ASH vorgestellten Studie zeigte ein Wiener Forschungsteam, dass Dasatinib und Nilotinib in Kombination einen wachstumshemmenden Effekt sowohl in Imatinib-empfindlichen als auch in imatinibresistenten Zellen einschließlich des T315I-Subklons ergeben.

Die Medikamentenkombination wurde an Leukämie-Zellen, die aus 9 verschiedenen Patienten in chronischer Phase der CML und 3 in der Blastenkrise der CML gewonnen wurden, geprüft. Proben von 4 Patienten wurden zum Zeitpunkt der Diagnose bewertet, und mit Zellen von 8 Patienten (5 in chronischer Phase, 3 in Blastenkrise), die eine Resistenz gegen Imatinib entwickelt hatte, verglichen. In allen drei Blastenkrise-Proben war die T315I-Mutation nachweisbar. Wie erwartet, konnte keine Wirksamkeit von Nilotinib oder Dasatinib alleine in den Zellen mit T315I-Mutation festgestellt werden. Aber für die Kombination von Nilotinib mit Dasatinib konnten synergistische Effekte an den meisten Proben festgestellt werden, einschließlich primärer CML- und Ba/F3-Zellen mit T315I-Mutation. Interessanterweise wurde in allen drei Patienten in Blastenkrise (BCR/ABL T315I positiv) starke unterstützende oder gar synergistische wachstumshemmende Effekte in primären CML-Zellen festgestellt, woraus substanzielle anti-leukämie-Effekte bei vernünftigen pharmakologischen Konzentrationen (
Vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse haben wir einen Patienten mit TKI-resistenter CML mit hämatologischem Rückfall, bei dem zwei BCR/ABL-Mutationen, eine klinisch gegen Nilotinib resistent (F359V) und eine klinisch gegen Dasatinib resistent (F317L) nachgewiesen wurden, mit einer Kombination von Nilotinib (800mg täglich) und Dasatinib (50 mg an Tag 1-5 jeder dritten Woche) behandelt.

Es wurde ein vorübergehendes hämatologisches Ansprechen festgestellt. Ausser leichten Knochenschmerzen waren keine Nebenwirkungen feststellbar. Darüberhinaus konnte gezeigt werden, dass während der Behandlung mit Nilotinib und Dasatinib die Anzahl der CD34+/CD38/CD33-Stammzellen von deutlich messbaren 0.005% auf nahezu nicht mehr nachweisbare 0.0002% reduzierte. Untersuchungen von Leukämiezellen im Labor haben schließlich bestätigt, dass die Kombination Nilotinib + Dasatinib starke kooperative wachstumshemmende Effekte in beiden Komponenten, den F359V- und F317L-tragenden Zellen der Erkrankung, aufweist. Insgesamt zeigen die Daten, dass die Kombination von Nilotinib mit Dasatinib die Resistenzen der CML gegenüber CML überwinden kann und das Wachstum verschiedener Imatinib-resistenter Mutationen einschließlich Zellen mit BCR/ABL T315I-Mutation oder anderen Mutationen unterdrücken kann. Ob die Kombination Imatinib-Resistenzen für längere Zeit unterdrücken kann oder sogar die neoplastischen Stammzellüberreste auslöschen kann, bleibt noch in CML-Patienten zu bestimmen.

Quelle: ASH-Abstract 2280: Nilotinib and Dasatinib Produce Synergistic Growth-Inhibitory Effects In Imatinib-Resistant CML Cells, Including Subclones Bearing the Multi-Resistant BCR/ABL Mutant T315I. Karoline V. Gleixner et al. Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr

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