Ponatinib: Update der Phase-I-Studiendaten geben Hoffnung auch für Patienten mit T315I-Mutation

Published on 04.10.2011, 06:49

Von Marc

Ariad Pharmaceuticals hat heute die Langzeitdaten der Phase-1 Studie für seinen experimentellen BCR-ABL-Hemmer Ponatinib bei stark vorbehandelten Patienten mit resistenter und refraktärer CML und Philadelphia-positiver ALL (Ph+-ALL) bekanntgegeben. In der Studie erreichten 72% der mit Ponatinib behandelten Patienten in chronischer Phase ein gutes zytogenetisches Ansprechen, einschliesslich 92% der Patienten mit einer T315I-Mutation. Seit der letzten Aktualisierung der Daten im Dezember 2010 behielten alle Patienten mit CML in chronischer Phase, die eine gute zytogenetische Remission erreichten, ihr Ansprechen, ohne Anzeichen einer Resistenz zu zeigen.

Diese Daten wurden an der 13. iCMLf-ESH-Konferenz "CML: Biologie und Therapie" in Estoril, Portugal präsentiert.

"Diese neuen Daten ergeben weitere klinische Nachweise der eindrucksvollen antileukämischen Aktivität von Ponatinib bei einer großen Anzahl von Patienten. Die Ansprechraten auf Ponatinib verbessern sich mit der Dauer der Behandlung. Besonders wichtig ist, dass sich das Ansprechen bei dieser Gruppe stark vorbehandelter Patienten, bei denen andere Therapien bereits fehlgeschlagen waren, als dauerhaft erwiesen.“ sagte Prof. Jorge Cortes, stellvertretender Leiter der Abteilung für Leukämie am M.D. Anderson Krebszentrum in Texas. „Es sollte auch zur Kenntnis genommen werden, dass die Ansprechraten für Patienten, die weniger stark vorbehandelt waren, höher sind. Das legt nahe, dass es bereits zu einem früherem Zeitpunkt der Behandlung ein großes Potential für Ponatinib geben kann.“

Aktualisierte Ergebnisse bei auf iCMLf-ESH-Konferenz vorgestellt

Studiendesign

Daten von 81 Patienten in sieben unterschiedlichen Dosismengen (2mg bis 60mg, einmal täglich oral verabreicht) wurden auf der iCMLf-Konferenz vorgestellt, wobei alle Patienten für die Studie verwertbar waren. 65 der Patienten leiden an resistenter und refraktärer CML oder Ph+-ALL. 12 Patienten leiden an akuter myeloischer Leukämie, und vier Patienten leiden an anderen Arten von Blutkrebs.
94% der CML- und Ph+-ALL-Patienten waren gegen mindestens zwei der für die Behandlung von CML und Ph+-ALL verfügbaren Tyrosinkinasehemmer resistent. 63% der Patienten erhielten 3 oder mehr Tyrosinkinasehemmer, bevor sie in die Studie aufgenommen wurden.

CML-Patienten in chronischer Phase mit zytogenetischem und hämatologischem Ansprechen

Über alle Dosierungen der Studie betrachtet, erreichten 72% (31 von 43) der CMLPatienten in chronischer Phase ein gutes zytogenetisches Ansprechen, wobei 63% der Patienten eine vollständige zytogenetische Remission erreichten. Die mittlere Nachsorgedauer der CML-Patienten in chronischer Phase beträgt 511 Tage (17 Monate). Gutes zytogenetisches Ansprechen ist der primäre Endpunkt für CMLPatienten in chronischer Phase in der entscheidenden Phase-2 PACE-Studie mit Ponatinib.
Von den 19 CML- Patienten mit T315I-Mutation befinden sich 12 in chronischer Phase, und 92% von ihnen (11 von 12) erreichten eine gute zytogenetische Remission.
Der Anteil der Patienten in chronischer Phase ohne T315I-Mutation mit guter zytogenetischer Remission betrug 65% (20 von 31).
Weiterhin wird dauerhaft ein robustes molekulares Ansprechen erreicht. 44% (19 von 43) der Patienten in chronischer Phase erreichten eine gute molekulare Remission (MMR), alle dieser 19 Patienten verbleiben in der Studie.

Stabilität des Ansprechens – Mittlere Dauer der Ponatinib-Behandlung noch nicht erreicht.

Mit den jetzt verfügbaren längerfristigen Daten wird klar, dass das Ansprechen auf Ponatinib dauerhaft sein könnte. Von den 31 CML-Patienten in chronischer Phase, die eine gute zytogenetische Remission erreichten, verblieben 29 mit guter zytogenetischer Remission in Behandlung. Seit der letzten Aktualisierung hat keiner der Patienten in chronischer Phase die Therapie abgebrochen oder sein Ansprechen wieder verloren. Die Dauer des Ansprechens variiert von 58 bis zu 820 Tagen (mehr als zwei Jahre). Die mittlere Dauer des Ansprechens auf Ponatinib wurde noch nicht erreicht.
Die Dauer des Ansprechens und die MMR-Raten sind die sekundären Endpunkte der entscheidenden Phase 2 PACE-Studie.

Verbesserung des Ansprechens über die Zeit

Unter den Patienten in chronischer Phase verbesserten sich sowohl die guten zytogenetischen als auch die vollständigen zytogenetischen Remissionen mitzunehmender Dauer der Behandlung.
Die Rate guten zytogenetischen Ansprechens bei den resistenten Patienten nach 3 Monaten (ausschließlich derer mit T315I-Mutation) betrug 45%; diese Zahl verbesserte sich auf 48% nach 6 Monaten und auf 61% nach 12 Monaten. Bei den resistenten Patienten mit T315I-Mutation betrug die Rate des guten zytogenetischen Ansprechens 73% nach 3 Monaten, es stieg nach 6 Monaten auf 82% und auf 91% nach 12 Monaten. Gutes zytogenetisches Ansprechen ist der primäre Endpunkt der entscheidenen Phase 2 PACE-Studie.
Die Raten vollständigen zytogenischen Ansprechens verbesserten sich ebenfalls von 33% nach 3 Monaten auf 50% nach 6 Monaten und 60% nach 12 Monaten.
Darüberhinaus stiegen die Raten guten molekularen Ansprechens (MMR) von 9% nach 3 Monaten über 28% nach 6 Monaten auf 37% nach 12 Monaten. Akzelerierte Phase oder Blastenkrise bei CML oder Ph+-ALL-Patienten mit Ansprechen
41% (9 von 22 Patienten) der CML-Patienten in forgeschrittenem Stadium erreichten ein gutes hämatologisches Ansprechen und damit den primärene Endpunkt der entscheidenen Phase 2 PACE-Studie.
32% (7 von 22 Patienten) erreichten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (einschliesslich 3 in vollständiger zytogenetischer Remission).

Arzneimittelsicherheit

In der Studie wurden keine signifikanten neuen Nebenwirkungen für Ponatinib festgestellt. Ponatinib wird in den therapeutischen Dosierungen weiterhin gut vertragen, einschliesslich der 45mg pro Tag, die in der entscheidenden Phase 2- PACE-Studie verwendet werden.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Ponatinib sind Thrombopenie (bei 27% der Patienten), Hautausschlag (30%), Gelenkschmerzen (16%) und Kopfschmerzen (15%). Erhöhung der Serumenzyme, Übelkeit, Erschöpfung/Fatigue und Muskelschmerzen wurden weniger oft beobachtet. Diesen Nebenwirkungen entsprachen haupsächlich Grad 1 oder 2 und wurden von den Patienten gut vertragen. Die Häufigkeit einer Pankreatitis betrug 12%. Pankreatitis wurde bereits vorher als dosislimitierende Nebenwirkung erkannt, sie trat vor allem bei Patienten, die eine Dosis von 60m pro Tag erhielten, auf.

"Diese Ergebnisse bestätigen nochmals das stabile Ansprechen auf Ponatinib, wobei die mittlere Dauer der Ponatinib-Behandlung bei Patienten in chronischer Phase noch nicht erreicht wurde, sowie die für diese refraktäre Patientenpopulation bemerkenswerten Ansprechensraten", sagt Frank G. Haluska, Vizedirektor und Chief Medical Officer von ARIAD. "Insbesondere zeigen die neuen Daten keine signifikanten neuen Nebenwirkungen für Ponatinib und liefern weitere Beweise dafür, dass Ponatinib weiterhin über den therapeutischen Dosisbereich einschliesslich der für die entscheidende PACE-Studie relevanten 45mg-Dosis gut vertragen wird," fügte Dr. Haluska hinzu.

Quelle: ARIAD Pressemitteilung vom 22.09.2011, Übersetzung durch Niko ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit

Vollständige zytogenetische Remission

Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Tyrosinkinase

Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Pankreatitis

Pankreas (von griech. pánkreas) ist die Bauchspeicheldrüse, Pankreatitis eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

akzeleriert

beschleunigt

refraktär

Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Ponatinib

Ponatinib (Entwicklungsname AP24534, Handelsname Iclusig), ein Tyrosinkinaseinhibitor der dritten Generation

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

Fatigue

Besonders quälende Form von Müdigkeit, oft bis zur völligen Erschöpfung, nach dem Schmerz belastendstes Symptom bei Tumorerkrankung. An der Erschöpfungssymptomatik können bei Krebskranken psychologische Faktoren, Blutbildveränderungen und Ernährungseinflüsse beteiligt sein. Sie kann durch durch die Erkrankung selbst oder im Zusammenhang mit einer Therapie ausgelöst werden. Typische Merkmale sind eine anhaltende Schwäche und Abgeschlagenheit trotz ausreichender Schlafphasen, eine Überforderung bereits bei geringen Belastungen und eine deutliche Aktivitätsabnahme im privaten und beruflichen Umfeld.

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Grad 1

geringe Nebenwirkungen.

T315I

Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.

iCMLf

Die iCMLf ist eine gemeinnützige Stiftung, die im Jahr 2009 von einer Gruppe von Hämatologen mit Interesse an der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) gegründet wurde. Die Mission der iCMLf ist es, Outcomes für Patienten mit CML weltweit zu verbessern.

oral

Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund

akut

plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer

Port

Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

DLI

Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

MMR

Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

MR

Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut

Vollständige zytogenetische Remission

Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

akzeleriert

beschleunigt

refraktär

Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent

refraktär

Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

T315I

akut

plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer

akut

plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

TKI

Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.