CML-Studientreffen in Weimar: Update zu CML-IV, TIGER, EUROSKI, DECLINE, Therapietreue

Published on 23.03.2014, 10:07

Von Jan Geissler

Am 14. und 15. März 2014 fand in Weimar das von Prof. Andreas Hochhaus (Universitätsklinikum Jena) organisierte Treffen der Deutschen CML-Studiengruppe statt. Am Treffen nahmen rund 150 CML-Experten aus Kliniken und Studienzentren in Deutschland, der Tschechischen Republik und Schweiz teil. Bei diesem im jährlichen Turnus stattfindenden Treffen diskutieren führende Hämatologen aktuelle und kommende Studien, die in Deutschland und auch weiteren Ländern durchgeführt werden. Der erste Tag widmete sich den von den Unikliniken und niedergelassenen Ärzten geleiteten Studien (sogenannte "Investigator-initiierte Studien"), der zweite Tag den von Unternehmen gesponsorten Studien. Wir fassen die für uns aus Patientensicht interessantesten Informationen aus den 35 Vorträgen zusammen.

CML-IV

Eingeleitet wurden die 35 Diskussionsbeiträge von Prof. Andreas Hochhaus (Uniklinikum Jena), der die 10-Jahres-Daten der CML-IV-Studie vorstellte, in der Imatinib als Monotherapie in verschiedenen Dosen sowie der Kombination mit Interferon und Ara-C untersucht wurde. Als akademisch geleitete Studie ist diese für das Wissen über die CML so wichtig, weil in vielen Substudien und weiteren Forschungsarbeiten sehr viele Erkenntnisse über die Dynamik der Erkrankung und des Therapieansprechens, der Langzeitnebenwirkungen und der "Mechanik" der Erkrankung gewonnen werden konnten, die für die Verbesserung der Therapie und die Entwicklung allgemeingültiger Leitlinien essentiell sind. Das 10-Jahres-Überleben der Teilnehmer der CML-IV-Studie liegt bei 84%, wobei hierbei auch CML-unabhängige Todesfälle einbezogen sind. Prof. Hochhaus merkte hierzu an, dass die Überlebensraten in einem kurzen Zeitraum kaum mehr zu steigern seien, der Forschungsfokus also heute bei Therapie in chronischer Phase auf Lebensqualität, Heilung und kontrolliertem Therapiestopp läge.

Jeder Zwanzigste (5%) in der CML-IV-Studie, also ein vergleichsweise geringer Teil, erlitt eine Blastenkrise. Für diese Gruppe sind die Aussichten leider nicht gut. Ein medianes Überleben von nur 8 Monaten wurde registriert, gegenüber historischen 4 Monaten vor Verfügbarkeit von TKI-Therapien. 

TIGER / CML-V

Die ersten Vorträge über neue Studien widmeten sich der in Jena koordinierten TIGER-Studie (CML-V-Studie, siehe unsere Studiendatenbank). Die CML-Studie ist eine zweiarmige Studie, bei der neu diagnostizierte Patienten Nilotinib mit oder ohne zusätzlichem pegylierten Interferon erhalten. Ziel ist, wenn Patienten nach mindestens 18 Monaten eine MMR (BCR-ABL < 0,1%) erreicht haben, tritt mindestens 24 Monate nach Therapiestart die Erhaltungsphase ein. In dieser setzen Nilotinib-Monotherapiepatienten die Therapie unverändert fort, während die Nilotinib-Interferon-Kombinierer das Nilotinib absetzen. Verbessert sich in den folgenden 12 Monaten konstant auf eine MR4, kann die Therapie in beiden Therapiearmen unter engmaschiger Kontrolle komplett abgesetzt werden.

Mehr als 100 Studienzentren nehmen in Deutschland, der Tschechischen Republik und der Schweiz an der TIGER-Studie teil.  Ziel ist dabei, nicht nur Ansprechraten und erfolgreiches Absetzen zu prüfen, sondern auch die Messung der Lebensqualität während der Therapie und nach dem Absetzen, das Therapiemanagement bei Komplikationen, die Untersuchung der Verhaltensweise nicht therapieempfindlicher Stammzellen sowie Beobachtung der spezifischen CML-Immunantwort bei den Interferon-Patienten. Die TIGER-Studie ist durch diese Unterprojekte weltweit sicherlich einzigartig und wichtig zum Verständnis der CML-Biologie unter TKI-Therapie. TIGER hat bisher ein Viertel (168) der geplanten Teilnehmerzahl rekrutiert, davon wurden 25 in der Pilotphase behandelt.

Wichtig beim Therapiemanagement ist, mit Interferon erst nach 6 Wochen Nilotinib-Therapie zu beginnen und die vorgegebene Dosis nicht zu überschreiten. Interferon-Nebenwirkungen wurden vor allem dann beobachtet, wenn mit der Interferon-Therapie zu früh begonnen wurde. Die Erholung der CML-unabhängigen Blutbildung unter Nilotinib muss abgewartet werden. Ein Einsatz von Hydroxyurea nach CML-Diagnosestellung sei nur sehr hohen Leukozyten und starker Zellvermehrung bis zum Nachweis von BCR-ABL und dem Therapiestart mit Tyrosinkinasehemmern sinnvoll.

Therapiemanagement bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nilotinib

Ein weiterer Vortrag von widmete sich dem Therapiemanagement von CML-Therapien bei Herz-Kreislauferkrankungen. Dr. Le Coutre von der Charité Berlin erwähnte, dass in verschiedenen Berichten dokumentiert sei, das etwa 5% der Nilotinib-Patienten gefäßbedingte Nebenwirkungen zeigten. Wichtig ist die konsequente Therapie zusätzlicher Herz-Kreislauf-Risikofaktoren, wie Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus oder Übergewicht. Dr. Le Coutre schlug auch vor, Nilotinib-Patienten mit Herz-Kreislauf-Hochrisiko ausschließlich innerhalb von CML-Studien zu behandeln, weil dort eine engmaschigere Überwachung als in der üblichen ärztlichen Praxis möglich wäre. Wenn man aber die Herz-Kreislauf-Funktionen stringent überwache, gäbe es kaum Faktoren, die gegen den Einsatz von Nilotinib sprächen.

EURO-SKI

Eine weitere wichtige Forschungstätigkeit ist die in 9 Europäischen Ländern gestartete, vom Europäischen Leukämienetz an der Universität Heidelberg koordinierte EURO-SKI-Stopp-Studie (siehe Studiendatenbank). Das Ziel ist, CML-Patienten, die unter irgendeinem TKI nach mindestens drei Jahren und Erreichen einer stabilen MR4-Remission, kontrolliert die Therapie absetzen zu lassen. Die Studie wird hoffentlich Aufschluss darüber geben, vorherzusagen, bei welchen Patienten ein zukünftiger Absetzversuch funktionieren könnte. Zusätzlich bietet sie Aufschluss über Lebensqualität. Interessant war hierbei die Beobachtung, dass bei 15% der Patienten, die bisher in Schweden in der Studie abgesetzt haben, in der ersten Absetzphase über Muskel- oder Knochenschmerzen klagten, die es unter Therapie nicht gab. Diese waren aber mit Steoriden gut behandelbar. Das Hauptproblem der Studie ist jedoch die Finanzierung, da es keine Förderung der Studie gibt und somit bisher nur 25 Zentren in Deutschland an der Studie teilnehmen und bisher nur 9 Zentren Patienten aufnehmen. Die Studienleitungen in den jeweiligen Ländern (unter Beteiligung von Leukämie-Online/LeukaNET e.V.) haben daher nun einen gemeinsamen Förderantrag bei der EU eingereicht - drücken wir die Daumen...

DECLINE

Der letzte Vortrag des ersten Tages widmete sich der vom Uniklinikum Freiburg koordinierten DECLINE-Studie (siehe Studiendatenbank), die in Kürze anläuft. 

Die DECLINE-Studie wurde für Patienten mit CML entwickelt, die unter Imatinibtherapie ein gutes molekulares Ansprechen (MMR, BCR-ABL <0,1%) erreicht haben und damit bei Fortführung der Therapie im "sicheren Hafen" wären, bei denen jedoch mangels anhaltenden tiefen Ansprechens (MR4, BCR-ABL <=0,01%) keine experimentelle Therapieunterbrechung in Frage kommt. Im Zufallsverfahren erhält ein Teil der Patienten im Rahmen der Studie weiterhin Imatinib, der andere Teil wechselt auf Nilotinib (2 x 300 mg täglich). Ziel der Studie ist der Vergleich der Tiefe des Ansprechens unter Imatinib bzw. nach dem Wechsel auf Nilotinib, d.h. ob der Wechsel zusätzliche Vorteile bzgl des tiefen Ansprechens bringt. Diejenigen Patienten beider Therapiearme, die dann über eine Dauer von zwei Jahren eine anhaltende MR4 zeigen, können in die nachgelagerte DECLINEplus-Studie wechseln, in der die Therapie unter engmaschiger Kontrolle abgesetzt wird.

Therapietreue

Jan wurde eingeladen, den anwesenden Ärzten die Ergebnisse der vom CML Advocates Network und in Deutschland von Leukämie-Online durchgeführten Therapietreuestudie vorzustellen. Der Vortrag ist als Audio-Webstream hier zu finden:

Ein Bericht über den zweiten Tag des Weimarer Studientreffens, in der die Studien ENESTfreedom, ENESTop, ENESTphath, ENEST1st, sowie neue frühe Kombinationsstudien von CML-Tyrosinkinasehemmern mit JAK-Hemmern wie Ruxolitinib, SMO-Hemmer wie LDE225, neuen ABL-Hemmern, Antikörpern wie Nivolumab/BMS-936558 sowie ein Update der Interferon-Erhaltungstherapiestudie vorgestellt wurden, folgt in Kürze.

Geschrieben von: Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit