Hallo zusammen,

hier der Link zu einem etwa 20-minütigen Interview mit Dr. O'Brien vom MD Anderson Cancer Center in Houston.
http://pharmastrategyblog.com/2013/06/a ... rien.html/

Sie spricht hier u. a. ausführlich - und immer wieder durch slides von Studiendaten untermalt - über den neuen CD20 Antikörper Obinutuzumab (GA 101), der im Rahmen der CLL11-Studie erstmals einen Head2Head-Vergleich zu Rituximab erlaube.

Sie redet über den Einsatz von Chlorambucil (Leukeran) in Europa und darüber, dass es in den USA eine solche "Standardtherapie" eigentlich nicht gäbe, es geht um Ibrutinib (BTK), um Idelalisib (P13k), um IPI-145, einen Agenten, der Aktivität in den T-Zellen zeige und um neue BCL-2 Inhibitoren wie ABT-199: ein Therapeutikum, durch das bzw. die dadurch ausgelöste Tumorlyse Patienten den Tod brachte.

Und schließlich geht es um mögliche Kombinationstherapien, notwendige Studien und auch ums Geld.. Insgesamt ein aus meiner Sicht sehr informativer und interessanter Beitrag.

Grüße Stintino

Hallo Cecil,

der Beitrag kam von mir ich war aber nicht eingeloggt. Die verschiedenen TKI s hast Du hier ja super aufgeführt.

Also noch mal kurz zum Verständnis. Die TKI s bringen den programmierten Zelltod indem Sie die Signalwege innerhalb der Zelle unterbrechen. Die Wirkweise der Antikörper ist anders. Sie binden einmal von Außen an die Zelle an. Das führt einmal zur sogenannten direkten Zelltod, gleichzeitig stimulieren diese Antikörper durch die Bindung an die malignen Zellen aber auch das eigene Immunsystem. Ich kopiere mal einen kurzen Ausschnitt aus einem Artikel von der CLL Studiengruppe zur CLL Studie 11 hier mit ein. Der Bericht steht auf der Roche Seite. Die Studiengruppe wird von Prof. Dr. Michael Hallek geleitet. Ich hatte das Glück Ihn und seine Mitarbeiter bei Vorträgen über die Wirkweise zu befragen.

Der Ausschnitt: "GA101 ist das erste Typ-II-Anti-CD20-Medikament, das im Glycoengineering-Verfahren hergestellt wird. Bei diesem Verfahren werden bestimmte Zuckermoleküle von GA101 so modifiziert, dass sich die Wechselwirkung des Medikaments mit den körpereigenen Immunzellen verändert.

Durch diese Modifikation entsteht ein einzigartiger Antikörper, der als Immuntherapeutikum konzipiert ist und das körpereigene Abwehrsystem von Patienten dazu stimuliert, Krebszellen zu bekämpfen. Zudem bindet GA101 an CD20-Zellen mit dem Ziel, Krebszellen direkt abzutöten."

Der Link:

http://www.roche.com/de/media/media_rel ... -07-24.htm

Die Wirkweise der Antikörper unterscheidet sich dabei auch noch einmal. Rituximab wirkt noch einmal anders als der hier im Artikel erwähnte neue Antikörper GA 101.

Die TKI s bieten also deswegen soviel Potential, weil man sich vor allem auch etwas von der Kombination mit Ihnen verspricht. Ibrutinib hat schon erhebliche Fortschritte gebracht und unterbricht dabei nur einen Signalweg in der malignen Zelle. Wenn man dieses Molekül einmal mit anderen TKI s kombiniert wird die Wirkung wahrscheinlich auch noch einmal um ein vielfaches besser. Was auch noch wichtig ist. In den englischsprachingen Studien steht auch immer wieder mal drin, das z. B. Ibrutrinib auch noch auf die Signalwege der sogenannten Mikroumgebung wirkt. Wie wir bestimmt mittlerweile alle wissen, tarnen sich die malignen Zellen und lassen sich von der gesunden Mikroumgebung schützen. Ibrutrinib ist deswegen z. B. so erfolgreich, weil es ein Teil dieser Signale unterbindet. Das ist z. B. der Grund dafür, dass die Zellen, die sich in den Lymphknoten verstecken in den Zelltod geführt werden können. Ibrutrinib wirkt gerade dort, und bringt die Lymphknoten zum abschwellen. In den Studien wird ja auch immer wieder berichtet, das die Leukos stark ansteigen. Erst machte das den Forschern sorgen. Man stellte dann aber fest, dass die Zellen durch das "aussspühlen" aus dem Lymphknoten in das Blut dann in den programmierten Zelltod überführt werden konnten. Dadurch werden Sie auch sensibler für Antikörper und Chemotherapie die gerade die malignen Zellen in den Lymphknoten und im Gewebe nicht abtöten können.

Die TKI S sind deswegen auch sehr viel zielgerichteter, weil Sie, anders als die Chemotherapie, nur in die Biologie der malignen Zellen und der Mikroumgebung eingreifen. Die Chemotherapie greift ja alle schnell teilenden Zellen an. Wer kennt es nicht das er unter Chemotherapie Probleme mit den Mundschleimhäuten oder dem Darm hat. Das sind alle Schädigungen durch die Chemotherapie. Ich denke es gibt noch viel für die Wissenschaftler zu erforschen. Aber wenn dieses zielgerichteten Moleküle die Chemo mal ablösen, vermute ich werden, genetische Schäden und die damit verbundenen Nebenwirkungen und Zweitkrebse sicherlich stark zurück gehen oder gar verschwinden. Genaueres muss man aber wie gesagt noch erforschen. Die Uniklinik Köln hat derzeit mehrere Forschungsprojekte am laufen. Man erforscht insbesondere die Mikroumgebung die die malignenen Zellen schützt und versucht heraus s zu finden, wie man die Tarnung aufheben kann und die dafür notwendigen Signalwege mit neuen Molekülen unterbrechen kann. Damit soll verhindert werden, das sich Resistenzen gegen die Chemotherapie entwickeln.

Siehe Pressemitteilungen:


http://innere1.uk-koeln.de/pressemitteilungen

Herzliche Grüße
Michael

Danke, Micha (mysterious Mr. m)!

Ich bin in einem deutschsprachigen, weil österreichischen Artikel, hier:
http://haematologie-onkologie.universim ... eting-2012
fündig geworden. Da gibt's die 5 Signalwege in einer Übersicht und ein paar Ausführungen dazu. Stand 03. April 2013.

(Zielstruktur - vorläufiger Name - Hersteller - Bemerkung):

Syk - Fostamatinib - Rigel - Entwicklung vorerst nur in Rheumatologie
Btk - Ibrutinib - Pharmacyclics/Jansen - mit Kombinationsdaten
PI3K - (Idelalisib) - Calistoga/Gilead - mit Kombinationsdaten
CDK - Dinaciclib - Merck - noch: höhere Toxizität, Tumorlysen, man arbeitet daran
Bcl-2/Bcl-X - Abt-263/Navitoclax - Abbott - mit Kombinationsdaten
Bcl-2 - Abt-199 - Abbott - keine Thrombopenie

Als ich diesen Artikel gesucht habe, habe ich in einem anderen Artikel sozusagen aus den Augenwinkeln gelesen, dass die B-CLL auch die (unangenehme) Eigenschaft hat, die eigentlich für die Abwehr bestimmten T-Zellen in eine Art "Schläfrigkeitszustand" zu versetzen. Man will dem als weiteren Behandlungsansatz nachgehen. Meines Erachtens könnte das eine weitere Erklärung dafür sein, warum die Infektanfälligkeit sinkt, wenn die CLL in Schach gehalten werden kann.

Die Tki s wirken indem sie die in den malignen Zellen degenerierten signalwege unterbrechen. Die malignen Zellen haben 5. Signalwege. Ich krieg die leider nicht alle auf die Reihe. Einer davon ist zum Beispiel Bcl2. Es gibt auch noch Lyn Spk. usw. Die Antikörper docken aussen an die malignen zellen an. dadurch werden die se sensibel für die Chemotherapie. Das mal grob vom handy aus.

Gruß Michael 67

Die Tki s wirken indem sie die in den malignen Zellen degenerierten signalwege unterbrechen. Die malignen Zellen haben 5. Signalwege. Ich krieg die leider nicht alle auf die Reihe. Einer davon ist zum Beispiel Bcl2. Es gibt auch noch Lyn Spk. usw. Die Antikörper docken aussen an die malignen zellen an. dadurch werden die se sensibel für die Chemotherapie. Das mal grob vom handy aus.

Gruß Michael 67

..... aber die TKI's wirken ganz anders als Chemotherapie (und auch anders als Antikörper, ohne dass ich das wirklich erklären könnte). Vielleicht studiere ich in meinem nächsten Leben Biochemie.

Die Chemotherapie macht bekanntlich auch vor den gesunden Zellen nicht Halt.

Die Antikörper sind selbst immunologisch aktive künstlich hergestellte Eiweiße.

Die TKI's hemmen die schädliche Wirkung bestimmter Eiweiße und damit die Entstehung der Krebszellen.

Der eigentliche "Spaß" bei der CLL besteht darin, dass es hier, anders als bei CML, nicht nur ein Eiweiß (bcr-abl) und damit einen Signalweg gibt, sondern mehrere. Die Herausforderung der nächsten Jahre wird darin bestehen herauszufinden, wann man welchen TKI zuerst gibt, ob man auch TKI's parallel geben kann oder besser nicht etc.

Cecil hat geschrieben:
Das mit der Immunabwehr habe ich mir in meinem Kräuterküchlein so zusammengereimt: Die CLL könnte man vereinfacht als Anhäufung funktionsloser B-Lymphozyten im Knochenmark, Blut, Lymphknoten usw. beschreiben, die partout nicht absterben wollen. Indem man diesen degenerierten B-Lymphozyten zum Zelltod verhilft und die Entstehung neuer funktionsloser B-Lymphozyten hemmt, gewinnen die funktionsfähigen B-Lymphozyten, die nach meinem Verständnis durchaus noch vorhanden sind, wieder mehr Freiraum und können ihre Arbeit verrichten.

....das scheint leider nicht so einfach zu sein. Ich habe schon öfter (auch auf Kongressen) Cll-Spezialisten nachgefragt ob eine Chemo/Anitikörpertherapie mittel- bezw. längerfristig die Immunsituation verbessern könnte, ich bekam darauf immer eine unklare Antwort wie " könnte sein, könnte auch nicht". Wenn ich da eine klare Antwort bekommen hätte, wäre das für mich schon früher ein Therapiegrund gewesen, es ist auch nirgends die Rede davon dass ein schlechtes Immunsystem ein Therapiegrund sei.
Meine Erfahrung für Bendamustin Rituximab ist dass 11 Monaten nach Therapieende mein IgA (wie vorher auch) an der Nachweisgrenze ist (man kann auch ohne IgA leben) und IgG nach wie vor wöchentlich substituiert werden muss.

Interessant ist das Zitat von Stintino, dass IgA ansteigt.

Danke für Euere Zeilen
Thomas

Hallo erst einmal,

Mit den vielen unterschiedlichen Bezeichnungen habe ich noch so meine Probleme, daher hier nochmals zum Verständnis:

CAL 101 ist Idelalisib
Afutuzumab ist ein alter Name für Obinutuzumab
Abt 199 ist ein Bcl-2-Hemmer, wie sie in Studien zum Beispiel mit Gossypol kombiniert werden ( siehe frontpage).

Das mit der Immunabwehr habe ich mir in so zusammengereimt: Die CLL kAnm man ja als Anhäufung funktionsloser B-Lymphozyten im Knochenmark, Blut, Lymphknoten usw. beschreiben, die partout nicht absterben wollen. Indem man diesen degenerierten B-Lymphozyten zum Zelltod verhilft und die Entstehung neuer funktionsloser B-Lymphozyten hemmt, gewinnen die funktionsfähigen B-Lymphozyten, die nach meinem Verständnis durchaus noch vorhanden sind, wieder mehr Freiraum und können ihre "Arbeit" verrichten.

Im frontpage-Artikel von NL vom 01. Juli, hier speziell zu Ibutrinib, gibt es einen Passus zur Infektanfälligkeit. Demnach war diese zu Beginn der Behandlung am höchsten und nahm dann kontinuierlich ab.

Hallo Thomas,

zu Ibrutinib hab' ich die folgende Aussage gefunden:

"Die Behandlung musste bei 7 von 116 Patienten aller Gruppen abgesetzt werden. Die Serienuntersuchung der Serumimmunglobuline ergab einen signifikanten Anstieg von IgA nach 3,6 und 12 Monaten (P<0.005 zu jedem Zeitpunkt) ohne Rückgang von IgG oder IgM." zitiert aus http://www.leukaemie-online.de/index.ph ... -mit-hohen

Grüße Stintino

Hallo Thomas,

auch ohne Chemobehandlung ist das Risiko an Zweitkrebsen zu erkranken bei Cll-Patienten höher als bei ohne Cll-Erkrankung.

Bezüglich Ibrutinib kann ich sagen, das es bisher keine Studie bzw. Studienergebnisse bezüglich der Häufigkeit der Zweitkrebserkrankung gibt. Da das Medikament noch ziemlich neu ist wird es sicher noch etwas dauern. Aus den bisherigen Erfahrungsberichten, welche ich aus ACOR (Association of cancer online resource) gelesen habe war niemals die Rede von Zweitkrebsen.

Wenn man die Funktionsweise bzw die Kinetik von den Kinase Inhibitoren anschaut, ist die Wahrscheinlichkeit sehr gering, das diese einen Einfluß auf deine Immunglobulinwerte haben könnten. Aber das ist nur eine Meinung Thomas.

Aber wenn ich ehrlich sein soll , ich verfolge das Geschehen um die neuen Medikamente von Anfang an und aus den Erfahrungsberichten zufolge kann man wirklich von dem Wundermittel für CLL sprechen. Dr Sharman hat in einem Interview gesagt das 3 neue Medikamente: Ibrutinib, CAL101 sowie ein neuer Antikörper Afutuzumab in ca.6 bis 8 Monaten in den USA die Zulassung bekommen werden.

Ein anscheinend noch potenter Kinase Inhibitor steht schon in der Pipeline: ABT-199

Also die Cll-Forschung erlebt eine regelrechte Renaissance.

Ich wünsche dir und deiner Familie das Beste.

Gruß

David

hier sind ja einige unterwegs die die Fachartikel auf englisch gut lesen können, ich muss mich da immer sehr durchkämpfen. Deshalb meine Frage : gibt es irgendwo in den Studienergebnissen zu den neuen Kinasehemmern eine Aussage ob sich diese Medikamente auch auf den Immunstatus auswirken ? Die klassischen Parameter, Lymphknoten, Milz, Leukos, HB und Thrombos werden ja wohl häufig gebessert. Steigen durch die Therapie die funktionsfähigen B-Lymphozyten und damit zusammenhängend die Glubolinwerte ?

Es ist ja so dass Infekte oben auf der Cll-Sterblichkeitsliste stehen. Bisherige Chemo/Antikörpertherapien bessern den Immunstatus von Cllern ja leider nicht sondern verschlechtern mehr oder weniger langfristig die Situation, deshalb auch die häufigen Zweitkrebse.

Gruß
Thomas

Hallo!
Hab gerade ein Interview mit Prof. Hallek im Netz gehört. Er geht davon aus, dass im Bereich der lymphatischen Neoplasien wahrscheinlich ein ähnlich großer Durchbruch stattfindet, wie vor 5-10 Jahren bei den myeloischen Neoplasien (durch neue Substanzen, die gerade weltweit klinisch erprobt werden). Klingt richtig gut und macht definitiv Mut!

Lg Christina

Liebe Stintino, lieben Dank für den interessanten Artikel!
Liebe Cecil, lieben Dank für die Übersetzung!

Ich habe nun noch etwas an der Übersetzung gearbeitet und habe den Artikel auf die Homepage gestellt, damit er später auch noch gefunden wird:
http://www.leukaemie-online.de/index.ph ... tid=37:cll

Wenn Ihr interessante Artikel findet und diese übersetzt, kann ich diese gerne auf der Homepage veröffentlichen - beispielsweise auch den von Stintino genannten Artikle zu Ibrutinib...

Viele Gürße
Jan

Hallo Cecil,

danke sehr für die Übersetzung! Nächstes Mal mache ich mir die Arbeit
Interessant an dem Artikel ist aus meiner Sicht zu sehen, dass eben nicht nur Ibrutinib in Zukunft neue Therapieoptionen bieten wird.. (http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1215637)

Einen guten Überblick gibt die kanadische Seite http://www.cllcanada.ca

Grüße, Stintino

Ich hab mal versucht, den von Stintino angeführten Artikel für Interessenten ins Deutsche zu übertragen. Ich sehe hier deutliche Bezüge zu den Ausführungen von David in folgendem thread:
http://www.leukaemie-online.de/index.ph ... =17&t=3653
Schlagt mich, falls irgendetwas nicht stimmt. Wahrscheinlich muss man sowieso Biochemie studiert haben, um ihn zu verstehen.

Gossypol = ein natürlich vorkommender organischer sog. sekundärer Inhaltsstoff aus der Gruppe der Terpene
Abt 737 = ein Inhibitor
NOXA = siehe hier; wikipedia, nur in English:
http://en.wikipedia.org/wiki/Phorbol-12 ... _protein_1

Kombination kann CLL-Resistenzen überwinden

Ein BH3-Nachahmer und ein BCL2-Hemmer, in Kombination eingenommen, kann bei resistenten chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)-Zellen Apoptose herbeiführen, behauptet eine präklinische Studie.

Obwohl BCL2-Hemmer sich als wirksam gegen CLL erwiesen haben, haben sich in Lymphknoten und dem Knochenmark befindliche Leukämiezellen als gegen diese Medikamente immun erwiesen.

Aber jetzt haben Forscher festgestellt, dass sie durch die Einführung des BH3-Nachahmers Gossypol CLL-Zellen für den BCL2-Hemmstoff ABT 737 sensibilisieren können.

Die (Forscher-)Gruppe beschrieb diese Forschung in einem in "Leukemia" herausgegebenen Brief, welcher nur für Abbonennten verfügbar ist.

“Wir haben den Mechanismus in den Krebszellen studiert, welcher der Behandlung widersteht, und das half uns wiederum Medikamente zu finden, die genau auf diese Resistenz zielen ,”sagte Studienautor Dr. Alan Eastman von der Geisel Schools of Medicine des Dartmouth Colleges in Hanover, New Hampshire.

Dr. Eastman und seine Kollegen wussten, dass die Resistenz der CLL-Zellen durch die Übersteuerung (?) von BCL2-Eiweißen wie z. B. BCLXL, MCL1 und BFL1 verursacht wird. Und ABT 737 kann weder MCL1 noch BFL1 hemmen.

Aber das Nur-BH3-Eiweiß NOXA hemmt MCL1 ebenso wie BFL1 als auch BCLXL. Daher nahmen die Forscher hypothetisch an, eine Zusammensetzung, die NOXA induziert - wie Gossypol - könnte die 3 Eiweiße hemmen und die Resistenz der CLL-Zellen gegenüber Abt 737 überwinden.

Um das zu testen, schleusten die Forscher in Proben von CLL-Patienten beide Medikamente zunächst einzeln und dann in Kombination ein.

Das Team brütete CLL-Zellen mit bis zu 10 μM von ABT 737 alleine aus und beurteilte die Zellen als “hochempfindlich” für den Wirkstoff. Die Apoptose trat innerhalb von 6 Stunden auf, und die meisten Zellen unterlagen der Apoptose bei Dosen zwischen 10 NM und 100 NM.

Gossypol allein (gegeben in Dosen von 5 μM bis zu 20 μM) hatte innerhalb des selben Zeitrahmens nur eine minimale Apoptose-Wirkung , obwohl der Wirkstoff NOXA induzierte.

Wenn jedoch die Wirkstoffe zusammen verabreicht wurden, sensibilisierte Gossypol die Zellen für Abt 737. Die meisten Zellen unterlagen der Apoptose bei Dosen zwischen 1 NM und 10 NM.

Um das bei den Patienten beobachtete schützende Mikro-Milieu nachzuahmen und die Resistenz auf Abt 737 zu begünstigen, brüteten die Forscher CLL-Zellen mit Fibroblasten aus, die CD154 exprimierten. Nach 24 Stunden gab es eine merkliche Zunahme von BCLXL und eine schwankende Zunahme von BFL1, aber keine bedeutsame Zunahme von MCL1.

Unter diesen Umständen benötigten die meisten Zellen zwischen 1 μM bis zu 10 μM von ABT 737, um die Apoptose herbeizuführen. Aber Gossypol sensibilisierte die Zellen in Abhängigkeit von der Konzentration wieder für Abt 737. Apoptose trat mit Dosen von ABT 737 zwischen 10 NM und 100 NM auf.

Dr. Eastman und seine Kollegen wollten auch feststellen, ob Gossypol und Abt 737 ähnliche Wirkungen auf normale Lymphozyten und Blutplättchen hatten. Versuche ergaben, dass Lymphozyten nicht empfindlich in Bezug auf die Wirkstoffe waren, weder allein noch in Kombination.

Blutplättchen waren andererseits bei einer Dosis 10 μM in Bezug auf Abt 737 empfindlich. Aber die Zugabe von Gossypol sensibilisierte die Plättchen nicht weiter für Abt 737.

Diese Ergebnisse zusammenfassend, sagten die Forscher, dass es plausibel scheint, dass ABT 737 und Gossypol resistente CLL-Zellen innerhalb des Interstitiums (?) abtöten und klinische Ergebnisse verbessern können. Und da beide Medikamente an Menschen getestet worden sind, ist eine klinische Studie bezüglich der Kombination durchführbar.

“Beide Medikamente sind Patienten verabreicht worden,aber nie in Kombination, weil niemand die prozessuale Grundlage dafür hatte, das zu tun,”sagte Dr. Eastman. “Jetzt haben wir, wovon wir denken, dass es bis jetzt die vielversprechendste Wirkstoffkombination für die Behandlung von CLL ist.”

....

auf den "Schrecken" .... gehe ich erst mal einen trinken. Cranberry-Saft natürlich.