Rezidivierte/refraktäre Leukämie bei Kindern deutet auf eine schlechte Prognose hin, und wirksamere Therapien sind dringend erforderlich. Dasatinib ist ein potenter oraler BCR-ABL Inhibitor, der für die Behandlung von Erwachsenen mit CML oder Ph-positive ALL zugelassen ist, die gegenüber Imatinib resistent sind oder dies nicht vertragen. Die auf ASH vorgestellte CA180018 Studie ist eine Komponente eines EMA-genehmigten pädiatrischen Untersuchungsplans für Dasatinib, der darauf abzielt, Ergebnisse von pädiatrischer Leukämie zu verbessern. Diese Phase 1 Studie wird über das ITCC-Konsortium in 15 Zentren in 7 Ländern durchgeführt. Das Hauptziel der Phase-2-Studie ist, eine sichere und wirksame Dosis von Dasatinib bei Kindern/Jugendlichen mit Untertypen von rezidivierter/refraktärer Leukämie zu bestimmen. Nebenziele beinhalten Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) sowie hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen.

 

Patienten wurden in 3 Krankheitsschichten aufgeteilt: Schicht 1, Imatinib-resistente/intolerante Ph+ CML in chronischer Phase; Schicht 2/3, fortgeschrittene CML resistent gegenüber Imatinib oder Ph+ ALL, rezidiviert/refraktär nach Imatinib oder Ph+ AML nach mindestens 2 Rückfallen (die ursprüngliche Schicht wurde zusammengefasst durch eine Anpassung des Protokolls aufgrund langsamer Einschreibung); und Schicht 4, mindestens 2. Rückfall von Ph- ALL oder AML. Die Anfangsdosen betrugen einmal täglich 60, 80, 100 und 120 mg/m2, wobei Steigerungen der Dosis auf Sicherheit und Wirksamkeit basierten. Intraindividuelle Dosissteigerung war aufgrund eines Nichtansprechens erlaubt.

Die Studie begann im März 2006 und endete im Oktober 2009. 58 Patienten wurden behandelt, davon beendeten 50 (86 %) die Therapie durch Datenunterbrechung im Mai 2010. Keine Patienten mit Ph+ AML wurden eingeschrieben. Alle Patienten unterzogen sich vormals einer Therapie, einschließlich mit Imatinib bei 59 % (alle Ph+ Patienten), Anagrelid oder Hydroxyurea bei 22 %, Interferon bei 3 %, anderer Chemotherapie bei 69 %, Radiotherapie bei 43 % und Stammzellentransplantat bei 50 %. Das Durchschnittsalter lag bei 11 Jahren, einschließlich 2 Patienten (3 %) 18. 39 Patienten (67 %) waren männlich. Kein Patient mit Ph-negativer AML hatte eine KIT-Mutation. Durchschnittliche Dauer der Therapie (durchschnittlich) waren: Schicht 1, 11,3 Monate (2,3–47,9); Schicht 2/3, 3 Monate (0,5–24,6); und Schicht 4, 1,1 Monate (2, einschließlich Langzeittherapie, war gut verträglich. Übliche Medikamenten-bezogene Toxizitäten (≥10 %) waren: Übelkeit (Grad 1/2 bei 16 Patienten [28 %], Grad 3 bei 1 [2 %]); Kopfschmerz (Grad 1/2 bei 11 [19 %], Grad 3 bei 2 [3 %]); Durchfall (Grad 1/2 bei 12 [21 %]); Erbrechen (Grad 1/2 bei 9 [16 %], Grad 3 in 1 [2 %]); Ausschlag (Grad 1/2 bei 9 [16 %]); und Schmerzen in Extremität (Grad 1/2 bei 6 [10 %]). Pleurale Effusion trat bei 2 Patienten (3 %) bei Grad 1 und bei 1 Patient (2 %) bei Grad 3 auf. Zwei Dosis-beschränkende Toxizitäten wurden in Schicht 4 festgestellt: Grad 4 Anaphylaxie 5 Std. nach der ersten Dosis (60 mg/m2) und Grad 3 Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt an Tag 6 (120 mg/m2) bei einem Patienten mit einer Anzahl an Blutplättchen von 16x109/L. Die maximal verträgliche Dosis ist noch nicht eingestellt worden.

Pharmakokinetische Parameter, die bisher bei 52 Patienten analysiert wurden, zeigten eine hohe interindividuelle und intraindividuelle Variabilität. Dasatinib wurde rapide aufgenommen, wobei die durchschnittliche Zeitdauer bis zur maximalen Konzentration 1 Stunde betrug, unabhängig von der Dosis. Die durchschnittliche Halbwertszeit lag zwischen 2,1-3,6 Stunden.

Ein Ansprechen auf die Behandlung wurde bei Ph+ Patienten beobachtet, die 60 or 80 mg/m2 Dasatinib erhielten. Bei Schicht 1 (CML in chronischer Phase; n=17) lagen die Raten des vollständigen hämatologischen Ansprechens bei 16 Patienten (94 %), die des vollständigen zytogenetischen Ansprechens bei 14 Patienten (82 %), die des weitgehenden molekularen Ansprechens bei 6 Patienten (35 %), und die des vollständigen molekularen Ansprechens bei 4 Patienten (24 %). In Schicht 2/3 (fortgeschrittene CML/Ph+ ALL; n=17) lagen die Raten des vollständigen hämatologischen Ansprechens bei 10 Patienten (59 %), die des vollständigen zytogenetischen Ansprechens bei 12 Patienten (71 %), die des weitgehenden molekularen Ansprechens bei 0/2 Patienten mit fortgeschrittener CML, die bisher ausgewertet wurden. Bei keinem Patienten in Schicht 4 wurde ein Ansprechen beobachtet (Ph– ALL/AML; n=24).

Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt die Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ Leukämie, und unterstützt die Auswertungsfähigkeit neuer Wirkstoffe bei Kindern mit seltenen Tumoren durch kooperative Gruppenbemühungen. Eine Phase 2 Studie ist derzeit geplant, um weiter Dasatinib bei Kindern/Jugendlichen mit Ph+ Leukämie, einschließlich frisch diagnostizierter CML, auszuwerten.

Quelle: ASH-Abstract 2265: "Dasatinib In Children and Adolescents with Relapsed or Refractory Leukemia: Results of the CA180018 Study of the ITCC Consortium", C. Michel Zwaan, Carmelo Rizzari, Francoise Mechinaud, Donna L Lancaster , Pamela R. Kearns, Lehrnbecher, Vincent H. J. van der Velden, H. Berna Beverloo, Monique L. den Boer, Rob Pieters, Julie Rosenberg, Robert Herdlicka, Dominique Derreumaux, Shruti Agrawal and André Baruchel. Zusammenfassung und Übersetzung durch Jan und Sigma Translations, ohne Gewähr.

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