Imatinib ist die standardmäßige Erstlinientherapie für Patienten mit CML in früher chronischer Phase. TKIs der zweiten Generation (Nilotinib, Dasatinib) sind Berichten zufolge als Erstlinientherapie hinsichtlich Ansprechen und Transformation wirksamer als Imatinib. Obwohl davon ausgegangen wird, dass die Therapie mit diesen Therapien bei weniger Patienten fehlschlägt, ist weiterhin unklar, wie mit Patienten, bei denen diese Erstlinientherapie nicht anschlägt, umgegangen werden soll. Das Ansprechen von Patienten auf andere TKIs, nachdem bei diesen die Erstlinientherapie mit Dasatinib oder Nilotinib nicht angeschlagen hat, ist nun von einem Team im MD Anderson Cancer Center in den USA analysiert und auf ASH vorgestellt worden.

Ziel dieser Auswertung war es, die Eigenschaften von Patienten, bei denen eine Therapie mit TKI der zweiten Generation, die als Ersttherapie eingesetzt wurden, nicht angeschlagen hat, ihre Handhabung und das Ergebnis nach dem Nichtanschlagen der Ersttherapie zu analysieren. Zwei parallele Studien mit TKIs der zweiten Generation als Ersttherapie für CML in früher chronischer Phase werden im MD Anderson Cancer Center durchgeführt, einmal mit Nilotinib und einmal mit Dasatinib. Die Studie mit Nilotinib beinhaltet ebenfalls Patienten in akzelerierter Phase, die vormals keine andere Therapie erhalten hatten. Die Aufzeichnungen aller Patienten dieser Studien, bei denen die Therapie unterbrochen wurde, wurden geprüft, um die Gründe für ein Nichtanschlagen, die nachfolgende Handhabung und das Ergebnis zu untersuchen.

Seit 2005 wurden insgesamt 172 Patienten mit Dasatinib (82 Patienten) oder Nilotinib (90 Patienten; 9 in akzelerierter Phase) behandelt. Nach einer durchschnittlichen Nachsorgezeit von 19 Monaten haben 23 Patienten (14 %) die Therapie unterbrochen: 13 (16 %) Patienten in der Nilotinib Studie (2 davon wurden in akzelerierter Phase behandelt), und 10 (12 %) in der Dasatinib Studie. Ihr Durchschnittsalter beträgt 48 Jahre (zwischen: 19-73) und sie wurden mit Nilotinib oder Dasatinib für einen durchschnittlichen Zeitraum von 5,2 Monaten behandelt.

Gründe für einen Abbruch der Therapie mit Nilotinib beinhalten: Toxizität: 4 Patienten (erhöhte Lipase, akute Pankreatitis + atriale Fibrillation, Perikardeffusion und akutes Nierenversagen, jeweils einmal), Transformation in die Blastenphase bei 3 Patienten (2 davon wurden in akzelerierter Phase behandelt), andere Gründe: 6 Patienten (2 davon jeweils aus Versicherungsgründen, auf Patientenanfrage und wegen Nichteinhaltung). Gründe für einen Abbruch der Therapie mit Dasatinib beinhalten: Toxizität: 5 Patienten (2 pleurale Effusion, 1 verlängerte Thrombozytopenie, 1 Knochenschmerz, 1 kongestives Herzversagen), 2 Patienten aufgrund des Verlusts des Ansprechens, und 3 Patienten brachen auf eigenen Wunsch hin ab.

Das beste Ansprechen auf Erstlinienbehandlung mit Nilotinib oder Dasatinib war bei 6 (26 %) Patienten weitgehendes molekulares Ansprechen, bei 6 (26 %) Patienten vollständiges zytogenetisches Ansprechen, bei 1 (4 %) Patient teilweises zytogenetisches Ansprechen, bei 3 (13 %) Patienten geringes zytogenetisches Ansprechen, bei 1 (4 %) Patient kein Ansprechen sowie bei 6 (26 %) Patienten, bei denen eine Auswertung nicht möglich war. Zum Zeitpunkt des Nichtanschlagens waren 18 Patienten in chronischer Phase, 4 Patienten in Blastenphase (ein Patient transformierte kurz nach dem Abbruch) und 1 Patient in akzelerierter Phase. Zum Zeitpunkt der Behandlungsunterbrechung wiesen 14 Patienten BCR-ABL-Sequenzierung auf, und bei 2 Patienten wurden Mutationen (F359C, Y253H) festgestellt; 3 Patienten wiesen neue zusätzliche chromosomale Anomalien (d. h. klonale Evolution) auf.

Die Nachbehandlung, nachdem auf die Ersttherapie nicht angesprochen wurde, beinhaltet: Imatinib bei 8 Patienten, Nilotinib bei 2 Patienten, Dasatinib bei 1 Patienten, Hyper CVAD mit Dasatinib bei 1 Patienten, Hyper CVAD mit Imatinib bei 1 Patienten, Stammzellentransplantat bei 2 Patienten, Bafetinib bei 1 Patienten und unbekannt bei 4 Patienten (diese standen nach der Behandlung nicht mehr zur Verfügung). Ein Patient verstarb kurz nach dem Nichtanschlagen ohne weitere Therapie. Das beste Ansprechen auf nachfolgende Therapien erfuhr ein Patient mit vollständigem molekularem Ansprechen (nach einem Stammzellentransplantat), 7 Patienten mit weitgehendem molekularem Ansprechen (3 Patienten nach Imatinib, 1 Patient nach Dasatinib, 1 Patient nach Nilotinib, 1 Patient nach Hyper CVAD mit Imatinib und 1 Patient nach einem Stammzellentransplantat, 1 Patient mit vollständigem hämatologischem Ansprechen, 1 Patient mit geringem zytogenetischem Ansprechen, 3 Patienten ohne Ansprechen und bei 8 Patienten konnten die Ergebnisse nicht ausgewertet werden. Von den 5 Patienten, die ein weitgehendes molekulares Ansprechen nach der Behandlung mit TKI erfuhren, waren alle in chronischer Phase und hatten die Ersttherapie aufgrund von Toxizität (4 Patienten) oder aus persönlichen Gründen (1 Patient) unterbrochen. Die durchschnittliche Zeitdauer der fortlaufenden Nachbehandlung beträgt 8 Monate (1,7-25). Die Überlebensrate nach einer durchschnittlichen Nachsorgezeit von 3,9 Monaten nach Nichtansprechen der Erstlinientherapie beträgt 87 %.

Abschließend lässt sich sagen, dass ein Nichtansprechen nach der Erstlinientherapie mit TKI der zweiten Generation ein ungewöhnliches Ereignis ist, das am häufigsten mit Toxizität oder Patientenpräferenz verbunden ist. Die meisten dieser Patienten sprechen gut auf alternative TKI an. Dieses adäquate Ansprechen soll zuversichtlich stimmen, dass eine wirksame Therapie zur Verfügung steht, wenn Patienten auf TKI der zweiten Generation, die als Erstlinientherapie eingesetzt werden, nicht ansprechen.


Quelle: ASH-Abstract 3442 Outcome After Failure to Second Generation Thyrosine Kinase Inhibitors (TKI) Treatment as Frontline Therapy for Patienten with CML In Chronic Phase, Alireza Eghtedar, Hagop Kantarjian, Jorge E. Cortes et al

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