Die Tyrosinkinasehemmer Imatinib, Dasatinib und Nilotinib stellen wichtige Eckpfeiler der Behandlung der CML dar. Auch wenn diese Wirkstoffe als sicher und wirksam gelten, können sie Nebenwirkungen verursachen, die zu einer Unverträglichkeit führen und den Wechsel der Therapie erfordern. Ein aktueller Artikel im Fachmagazin "Leukemia", verfasst von den CML-Spezialisten Dr. Jabbour, Dr. Deininger und Dr Hochhaus, setzt sich mit den in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen und dem Umgang damit auseinander.

Die kürzlich vom European LeukemiaNet vorgestellten überarbeiteten CML-Therapieleitlinien empfehlen, dass außerhalb von Studien die Imatinib-Therapie bei gutem Ansprechen unbegrenzt fortgesetzt werden sollte. Ein signifikanter Anteil von Patienten erreichen jedoch kein optimales Ansprechen in der Imatinib-Erstlinientherapie aufgrund von Resistenzen oder Unverträglichkeiten. Nach der Imatinib-Zulassung wurden mit Dasatinib und Nilotinib Zweitgenerationsmedikamente entwickelt, die ebenfalls auf BCR-ABL abzielen, und die nach ELN-Leitlinien im Falle des Therapieversagens, suboptimalen Ansprechens oder Unverträglichkeit zur Imatinib-Erstlinie eingesetzt werden sollten.

Ähnlich wie bei Imatinib zeigen sich bei manchen Patienten, die Nilotinib oder Dasatinib einnehmen, Unverträglichkeiten mit diesen Medikamenten. Es scheint generall akzeptiert, dass Nebenwirkungen des Grads 3-4 einen Therapiewechsel oder eine Therapieunterbrechung anzeigen können - aber diese Maßnahmen könnten gegebenenfalls auch unter Grad-2-Nebenwirkungen erforderlich sein. Eine effektive Handhabung von Nebenwirkungen kann jedoch das Auftreten von Unverträglichkeiten verringern.

Zusammenfassung

Manche Nebenwirkungen treten bei allen drei BCR-ABL-Hemmern gleichsam auf. Dazu gehören niedrige Blutwerte (Zytopenien), Flüssigkeitseinlagerungen, Nebenwirkungen im Verdauungstrakt, Hautirritationen, Knochen- und Muskelschmerzen, Fatigue/Müdigkeit, Kopfschmerzen und selten Herzerkrankungen. Manche Nebenwirkungen treten häufiger  bei bestimmten Medikamenten auf: Hautödeme und Muskelkrämpfe bei Imatinib, Pleuraergüsse bei Dasatinib, erhöhte Lipasewerte und Hyperglykämie bei bei Nilotinib, Lebertoxizität bei Imatinib und Nilotinib. Plötzlicher Herztod wurde bei Patienten unter Nilotinib selten berichtet, aber könnte mit Herzeinflüssen verbuinden sein, insbesondere wenn das Medikament ohne die vorgeschriebenen Fastenzeiten eingenommen wird. Zweiterkrankungen sollten in Bezug auf das Nebenwirkungsprofil bei der TKI-Therapiewahl beachtet werden, insbesondere, wenn alle drei Medikamente zukünftig in Erstlinie nach Diagnose eingesetzt werden. So könnte für Patienten mit Risiko von Pleuraergüssen (speziell die mit Herzerkrankungen oder Bluthochdruck) oder erhöhter Blutungsneigung bei Abwesenheit Nilotinib-resistenter Mutationen ein Einsatz von Nilotinib angezeigt sein. In jedem Falle sollte bei Auftreten von Nebenwirkungen die erste Option die Beibehaltung der aktuellen Therapie unter angemessenem Nebenwirkungsmanagement sein, insbesondere, wenn das Ansprechen der CML auf die Therapie gut ist. Der potentielle Verlust der Wirkung gegen die CML im Zusammenhang mit Dosisverringerung als Antwort auf chronische Nebenwirkungen sollte nicht vernachlässigt werden. Mit Früherkennung, Dosisanpassung und unterstützender Therapie können die meisten TKI-Nebenwirkungen kontrolliert werden, und sollten nicht das Therapieansprechen beeinflussen.

Imatinib wird allgemein gut vertragen: Nur knapp 5% der Imatinib-Patienten der IRIS-Studie mußten die Imatinib-Therapie aufgrund von Nebenwirkungen in den ersten 5 Jahren unterbrechen. Ähnliches wurde in anderen Studien gezeigt. Höhere Dosen als 400mg zeigten einen Zusammenhang mit mehr Nebenwirkungen und häufiger erforderlichen Dosisreduktionen oder Therapieabbrüchen. Vor der Einführung der Zweitgenerationsmedikamente Dasatinib und Nilotinib standen neben der Transplantation und Interferon-Alpha-Chemo-Kombitherapie nur schlechtere Alternativen zur Verfügung, wodurch die Nebenwirkungen im Allgemeinen von Patienten und Ärzten in deutlicherem Maße toleriert wurden, als dies heute der Fall ist. Heute können Patienten auf die Zweitgenerationsmedikamente Dasatinib und Nilotinib umgestellt werden, und daher gibt es eine geringere Toleranzschwelle für Imatinib-bedingte Nebenwirkungen.

Therapieunterbrechungen

Unverträglichkeit wird auch unter Nilotinib und Dasatinib beobachtet. Unter Nilotinib (2x400mg/Tag) unterbrachen in den ersten zwei Jahren der Zweitlinientherapie 58% der Patienten die Therapie zeitweilig und 19% beendeten die Nilotinib-Therapie dauerhaft. Unter Dasatinib unterbrachen 62% der Patienten die Zweitlinientherapie in den ersten zwei Jahren zeitweilig, und 11% beendeten sie dauerhaft. In den Erstlinientherapie-Studien (d.h. Einsatz von Dasatinib oder Nilotinib direkt nach Diagnose) lagen die Abbruchraten niedriger, allerdings war auch die Beobachtungsdauer kürzer. Auch wenn die Daten aufgrund unterschiedlicher Einschlusskriterien und Definitionen von Unverträglichkeit nicht direkt vergleichbar sind, nehmen die Autoren an, dass die nebenwirkungsbedingten Abbruchraten bei Nilotinib und Dasatinib ähnlich sind.

Kreuzunverträglichkeiten und hämatologische Nebenwirkungen

Unverträglichkeit von Nilotinib und Dasatinib kann manchmal aufgrund von "Kreuzunverträglichkeiten" vorliegen, d.h. das Auftreten derselben Grad 3-4 Nebenwirkungen wie unter Imatinib. Allerdings schienen diese auf hämatologische Unverträglichkeit (z.B. zu geringe Thrombozyten-, Leukozytenzahlen) beschränkt zu sein; vom Blutbild unabhängige Kreuzunverträglichkeiten waren unüblich (2% der Patienten bei Nilotinib, 4% der Patienten bei Dasatinib).

Zu geringe Zellzahlen (Zytopenien) unter BCR-ABL-Hemmern werden darauf zurückgeführt, dass es eine reduzierte Restzahl von gesunden, Philadelphia-Chromosom-negative Knochenmarkstammzellen gibt, die nicht in der Lage sind, die gesunde Blutbildung komplett wiederherzustellen. Dies könne auch erklären, warum es ein häufigeres Auftreten von Zytopenien bei Patienten mit fortgeschrittener CML gibt. Auch könne es sein, dass Vortherapien die Stammzellreserven im Knochenmark vor Beginn mit TKI-Therapien beeinträchtigt haben könne. Die meisten Zytopenien treten während der ersten Monate der Therapie auf. Due Autoren empfehlen die Blutbildkontrolle wöchentlich im ersten Monat, monatlich in den Monaten 2 und 3, und danach alle 3 Monate. Patienten sollten auch über das Berichten von Symptomen wie Fieber, Fatigue, Kurzatmigkeit und leichte Hautverletzbarkeit aufgeklärt werden.

Flüssigkeitseinlagerungen

Bein alle drei Medikamenten werden Flüssigkeitseinlagerungen beobachtet. Unter Imatinib bei CML in chronischer Phase zeigten 60% Hautödeme (häufigst um die Augen) und 7% andere Ödeme (Pleuraergüsse, Herzbeutelödem, Lungenödem, Bauchwasser). Schwerwiegende Ödeme (Grad 3-4) gab es jedoch bei weniger als 1% der Patienten. In den Nilotinib-Erstlinienstudien zeigten sich bei Imatinib äußere Ödeme bei 14% der Patienten (0% schwerwiegend) und bei nur Nilotinib bei 5% der Patienten. Unter Dasatinib-Erstlinie wurden bei 10% der Patienten Pleuraergüsse festgestellt (alle nicht schwerwiegend). Der Mechanismus der Entstehung von Pleuraergüssen unter Dasatinib ist noch unklar; eine Häufung bei Patienten über 65 Jahre und mit Herzerkrankungen oder Niereninsuffizienz scheint jedoch der Fall zu sein. Alle Patienten mit Risikofaktoren sollten bzgl Flüssigkeitseinlagerungen beobachtet werden (starke Körpergewichtszunahme, Herz-/Lungensymptome). Diuretika und andere Medikationen, zeitweilige Therapieunterbrechungen oder Verringerung des Salzkonsums können geeignete Gegenmaßnahmen sein.

Herzfunktion

Der Einfluss der TKI-Medikamente auf die Herzfunktion ist eine seltene, aber manchmal kritische Problematik. Bisher ist das Auftreten nur schwer abzuschätzen, da Patienten mit Herzerkrankungen von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen waren. Rückblickende Auswertungen zeigen ein nur seltenes Auftreten von Herzversagen oder Herzrhythmusstörungen unter Imatinib-Therapie (0,5-1.1%). Schwerwiegende Veränderungen des Herzrhythmus (QT Prolongation) wurde bei Nilotinib und Dasatinib nicht beobachtet. Unter allen drei TKI-Medikamenten sollte bei Patienten mit Herzvorerkrankungen genau beobachtet werden. Bei Nilotinib ist zusätzlich die deutlich höheren Blutspiegel bei fettreicher Nahrungsaufnahme zu beobachtet, weshalb die Fastenzeiten einzuhalten sind. Zusätzlich sollten Medikamente mit starkem CYP3A4-Wirkweg mit Vorsicht angewendet (Imatinib) oder vermieden (Nilotinib, Dasatinib) werden.

Verdauung

Nebenwirkungen der Verdauung werden bei ca. 25-50% aller Patienten unter BCR-ABL-Hemmern beobachtet, aber nur bei 0-3% sind diese Nebenwirkungen schwer. Symptome werden unter Imatinib oder Dasatinib mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme oftmals geringer. Unter Nilotinib sind die Fastenzeiten zu beachten. Medikationen gegen Durchfall oder Antemetika können unterstützend wirken.

Hautausschläge werden unter TKIs häufig beobachtet: im Erstlinieneinsatz unter Imatinib bei 11%, unter Nilotinib bei 31%, unter Dasatinib bei 11%. Bei allen waren diese Nebenwirkungen nur bei 3% der Patienten schwer. Antihistamine oder Steroide können lindern.

Muskel- und Knochenschmerzen

Muskelkrämpfe und Knochenschmerzen treten unter Imatinib bei ca. 24% der Patienten auf, unter Nilotinib nur bei 7%, unter Dasatinib 11-6%. Schwerwiegende Fälle gab es unter Dasatinib und Nilotinib nur selten (0-1%). Muskelkrämpfe können mit Kalzium und Chinin verringert werden. Kopfschmerzen und Müdigkeit tritt bei 25-35% aller Patienten bei allen drei Medikamenten auf.

Bei Dasatinib wurde gelegentlich mit Blutungsereignissen verbunden (bei 1% schwerwiegende Blutungen im Verdauungstrakt). Dasatinib sollte bei Patienten mit Blutungsneigung oder mit Medikationen zur Hemmung der Gerinnungsfunktion mit Vorsicht verwendet werden.

Vorgeschlagene Definition von Unverträglichkeit

Aufgrund unerschiedlicher Definitionen von Unverträglichkeit schlagen die Autoren folgende Festlegung vor: Unverträglichkeit liegt vor, wenn einer der folgenden Faktoren erfüllt ist:
  1. eine lebensbedrohliche, nicht-hämatologische Nebenwirkung von Grad 4
  2. jede Grad-3/4 nicht-hämatologische Nebenwirkung, die trotz Dosisreduktion und symptomatischen Maßnahmen wiederkehrend war
  3. jede Grad-2 nicht-hämatologische Nebenwirkung, die trotz optimaler Gegenmaßnahmen für mehr als 1 Monat bestehen bleibt, oder
  4. eine Grad 3-4 hämatologische Nebenwirkung, die mit Gegenmaßnahmen nicht beeinflußbar ist und die Dosisreduktionen unter die allgemein akzeptierte Minimaldosis erfordern würde.
Quelle: "Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia"; E Jabbour, M Deininger and A Hochhaus - online publiziert am 23. Sept 2010 in Leukemia (2010) - Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne jede Gewähr
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