Auf der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) werden die Ergebnisse einer in Mannheim durchgeführten Studie, die Glivec mit Interferon kombiniert, vorgestellt. Das Hauptziel der Studie war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination. 68% der Patienten erreichten hierbei ein bedeutsames zytogenetisches Ansprechen.

(Übersetzung aus dem Englischen)

Imatinib (Glivec®) und PEG-Interferon a2a (Pegasys®) Phase I/II Kombinationsstudie in der chronischen Phase der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML)

Andreas Hochhaus, Thomas Fischer, Tim H. Brümmendorf, Claudia Schoch, Martin C. Müller, Kirsten Merx, Tilman Bostel, Ute Berger, Maria-Theresia Rose, Harald Gschaidmeier, Rüdiger Hehlmann. III.Med.Klinik, Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Germany; Med.Klinik III der Universität, Mainz, Germany; Med.Klinik II der Universität, Tübingen, Germany; Med.Klinik III, Klinikum Grosshadern der Universität, München, Germany; Hoffmann La Roche AG, Grenzach- Wyhlen, Germany; Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, Germany

Interferon a (IFN) und Imatinib sind wirksam in der Behandlung der CML; synergistische Effekte beider Präparate wurden in vitro gezeigt. Imatinib hemmt selektiv die Proliferation von BCR-ABL-positiven Zellen. IFN hat sowohl antiproliferative als auch immunmodulierende Eigenschaften. Das Anhängen eines 40 kDa verzweigten Polyethylenglycolmoleküls an IFN a2a resultiert in einem neuen IFN mit verzögerter Absorption und verlängerter Halbwertszeit, welches einmal wöchentlich verabreicht werden kann. Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Imatinib and pegyliertem IFN a2a (PEG-IFN, Pegasys) wurde eine Phase I/II Studie mit 32 Philadelphia Chromosom positiven Patienten mit CML in der chronischen Phase durchgeführt (Pat., 22 m, 10 w; Alter im Median 41, Spanne 21-70 Jahre), rekrutiert innerhalb von 6-355 Tagen (Median 82) nach Diagnose. 21 Pat (62%) hatten ein geringes Risiko entsprechend dem IFN-Score.
Das Hauptziel war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von PEG-IFN (subkutan) einmal wöchentlich, kombiniert mit Imatinib (oral) einmal täglich. Sekundäre Ziele waren die Exploration der hämatologischen, zytogenetischen, und molekularen Ansprechraten. Nach einer zweiwöchigen Monotherapie mit Imatinib wurde mit PEG-IFN kombiniert und dies einmal wöchentlich über 8 Wochen gegeben. Die Dosis wurde bei toxischen Erscheinungen nach einem vorher festgelegten Schema adjustiert.
Die Kohorten setzten sich zusammen aus
  1. 400 mg Imatinib +90 mg PEG-IFN (n=7)
  2. 400 mg Imatinib +180 mg PEG-IFN (n=6);
  3. 300 mg Imatinib +90 mg PEG-IFN (n=4);
  4. 300 mg Imatinib +180 mg PEG-IFN (n=8).
  5. Monotherapie mit 400 mg Imatinib über 6 Wochen, 300 mg ab Tag 43 kombiniert mit 180 mg PEG-IFN über 8 Wochen.
Wirksamkeit:
Innerhalb der Studienperiode von 10 Wochen (Kohorten 1-4) oder 14 Wochen (Kohorte 5) erreichten 30/32 Patienten (94%) eine komplette hämatologische Remission, bei 19/28 (68%) kam es zu einer bedeutsamen zytogenetischen Antwort (Ph+ kleiner 35%), bei acht (29%) vollständig. Die Quotienten BCR-ABL/ABL, bestimmt durch quantitative RT-PCR, erreichte im Median den Wert von 4.6% (Spanne 0.06-96). Ein Patient starb an einer Myeloblastenkrise 9 Wochen nach Beginn der Imatinibtherapie.

Toxizität:
Grad 1/2 nicht-hämatologische Toxizität war häufig und beinhaltete grippeartige Symptome/Müdigkeit, Hautausschlag und Durchfall. Grad 3 nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren in 5 Patienten beobachtet worden und setzten sich zusammen aus grippeartigen Symptomen, Knochenschmerz, Transaminasenerhöhung, Pharyngitis, und unspezifische Kolitis. Grad 3 Leukopenie trat in 9 Pat. auf, Grad 3/4 Neutropenie in 4 bzw. 3 Pat., Grad 3 Thrombopenie in 2 Fällen. Grad 3/4 Zytopenien wurden bei insgesamt 13/32 Pat. beobachtet (40.6%; 4/7 in Kohorte 1, 3/6 in Kohorte 2, 1/4 in Kohorte 3, 4/8 in Kohorte 4, und 1/7 in Kohorte 5). Während der Studienperiode erhielten die Patienten 71% der geplanten PEG-IFN Dosis und 95% der Imatinib Dosis. Innerhalb der Kohorten betrugen die verabreichten Dosen PEG-IFN bzw. Imatinib jeweils im Median:
  1. 63% und 100%
  2. 56% und 95%
  3. 88% und 100%,
  4. 69% und 100%,
  5. 100% und 100%.

Schlußfolgerung:
Die Kombinationsbehandlung mit Imatinib und PEG-IFN ist machbar und resultiert in hohen hämatologischen und zytogenen Ansprechraten. Vorherrschende dosisbegrenzende toxische Effekte sind die Zytopenien, welche jedoch weniger gehäuft auftreten, wenn die Therapie mit PEG-IFN erst nach mindestens sechswöchiger Monotherapie mit Imatinib begonnen wird, um die Wiederherstellung der Ph neg. Hämatopoese zu ermöglichen. Die Kombination von Imatinib, 400 mg/Tag und PEG-IFN, 90 mg/Woche, 6 Wochen später einsetzend, mit individueller Dosissteigerung bis auf 180 mg/Woche wird für weitere Studien vorgeschlagen.

Quelle: Abstract Nr. 616 von der Seite 'Abstracts-On-Line' der ASH-Jahrestagung 2002
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