Houston, Texas, USA - Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die auf eine Therapie mit dem Wirkstoff Imatinib (Medikament Glivec) nicht ausreichend ansprechen oder bei denen eine Verschlechterung der Krankheit auftritt, könnten wieder auf eine höhere Dosis des Wirkstoff Imatinib ansprechen, so ein kürzlich vorgestellter Bericht aus den USA.

Etwa 60% der Patienten einer Untersuchung an M.D. Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, bei denen mit der Standarddosis kein ausreichendes Ansprechen erzielt werden konnte oder bei denen sich die Ergebnisse verschlechterten, erzielten wieder ein Ansprechen nach Einnahme des Doppelten der Standarddosis von Imatinib

Obwohl man die Möglichkeit nicht ausschließen könne, dass das Ansprechen auch mit Fortsetzung der Standarddosis von Imatinib aufgetreten wäre, hatten viele der Patienten, die auf die erhöhte Dosis ansprachen, ihr Ansprechen zuvor bereits verloren. Dies berichtet der Leiter der Untersuchung, Dr. Hagop M. Kantarjian, Leiter der Leukämieabteilung am M.D. Anderson.

Die Untersuchungsergebnisse, unterlegt mit anderen präklinischen und klinischen Erfahrungen, "ermutigen die Untersuchung hoher Dosen [von Imatinib] als Ersttherapie bei Patienten mit frisch diagnostizierter CML oder CML in später chronischer Phase", so Kantarjian.

Die Gründe für Resistenz und Rückfall sind nicht völlig klar. Als Mechanismen werden klonale Evolution, Punktmutationen und Überexpression oder Amplifikation von Bcr/Abl vermutet.

Präklinische und klinische Studien zu Imatinib legen eine Dosis-Antwort-Wirkung nahe, und es gebe auch bei retrospektiver Beobachtung Hinweise, dass Patienten, die auf die Standardtagesdosis von 400mg nicht ausreichend reagierten, auf höhere Imatinib-Dosen wieder ansprächen.

Die Untersuchung

Forscher am M.D. Anderson untersuchten hierzu 261 Patienten, die in zwei verschiedenen bereits laufenden Studien nach Interferon-Versagen die Standard-Imatinib-Dosis für die CML in chronischer Phase erhalten hatten. 

54 dieser Patienten erfüllten dabei eine der folgenden Kriterien, die Dr. Kantarjian als Resistenz oder Rückfall definierte:
  1. nicht erreichtes komplettes hämatologisches Ansprechen (Normalisierung der peripheren Blutwerte und Verschwinden aller Zeichen und Symptome einer CML im Blut) nach 3 Monaten Therapie
  2. nicht erreichtes größeres zytogenetisches Ansprechen (mit weniger als 35% Philadelphia-positive Zellen) nach 12 Monaten Therapie
  3. hämatologischer Rückfall (definiert als Anstieg der Philadelphia-positiven Zellen um mindestens 30% bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen)
  4. zytogenetischer Rückfall (definiert als Anstieg der Philadelphia-positiven Zellen um mindestens 30% bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen)

Diese Patienten wurden dann mit höheren Dosen behandelt: 47 Patienten, die vormals 400mg erhalten hatten, erhielten zweimal täglich 400mg. Sieben Patienten, bei denen die initiale Dosis bereits auf auf 300mg täglich reduziert worden war, erhielten einmal täglich 600mg.

Die Ergebnisse

Insgesamt erreichten in der Untersuchung 32 Patienten ein Wiederansprechen auf die gesteigerte Dosis.

Zwanzig Patienten wurden wegen hämatologischer Resistenz oder Rückfall (Kriterien 1 und 3) behandelt. 9 dieser Patienten erreichten ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, und 4 erreichten ein teilweises Ansprechen. Einer dieser Patienten hatte eine zytogenetische Teilantwort, definiert als Reduktion des Philadelphia-Chromosoms (Ph) von 100% auf 10%, und einer hatte ein geringfügiges Ansprechen, definiert als eine Ph-Reduktion von 100% auf 50%.

34 Patienten wurden wegen zytogenetischer Resistenz oder Rückfall behandelt (Kriterien 2 und 4). Sechs erreichten ein vollständiges Ansprechen; sieben Patienten eine Teilantwort; und sechs Patienten, ein geringfügiges Ansprechen.

Dosisreduktionen von 800mg auf 600mg oder 400mg waren insgesamt bei 22 Patienten wegen schwerer Toxizität erforderlich. Nebenwirkungen beinhalteten schwere Panzytopenie bei 13 Patienten und andere Toxizitäten (Ermüdung, Magen-Darm-Beschwerden, Hauthautausschlag, Knochenschmerzen, Ödeme und Benommenheit) bei neun Patienten.

Nach einer mittleren Beobachtungszeit von über acht Monaten mussten 15 der 54 Patienten die Imatinib-Therapie wegen fortgesetzter Unwirksamkeit oder Fortschritt der CML in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise beenden. Ein Patient starb plötzlich und unerwartet.

Fazit und Ausblick

Imatinib-Resistenzen könnten nach Dr. Kantarjian eventuell durch mehrere hypothetische Ansätze überwunden werden, z.B. die Erhöhung der Imatinib-Dosis, das Hemmen von anderen Signalwegen von Bcr-Abl (z. B. Farnesyl-Transferase-Hemmer/FTI), Kombinationen von Imatinib mit anderen etablierten Wirkstoffen (Interferon-Alpha, Cytarabine), investigative Therapien (Homoharringtonine/HHT, Decitabine), oder Therapien, die spezifische Mechanismen der Resistenz umgehen (z.B. Multidrug Resistance [MDR] Blocker). 

Die gegenwärtige Analyse zeige jedenfalls, dass höhere Dosen von Imatinib eine hämatologische Antwort wieder herbeiführen oder das zytogenetischen Ansprechen bei einigen Patienten verbessern können, bei denen das hämatologische oder zytogenetische Ansprechen auf die Standarddosis nicht ausreichend war. Dies sollte nach Ansicht von Dr. Kantarjian in zukünftigen Studien weiter untersucht werden.

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