Vom 5. bis 9. Dezember 2004 findet in den USA erneut die Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) statt, auf der Leukämie-Experten aus aller Welt ihre neuen Forschungsergebnisse vorstellen. Die Tagung gilt als eine der bedeutendsten Veranstaltungen für die internationale Forschungsszene im Bereich hämatologischer Erkrankungen. Vorab sind bereits Zusammenfassungen ("Abstracts") der dort präsentierten Forschungen online erhältlich. Wir fassen hier kleine Auswahl interessanter Artikel zum Thema CML zusammen. 

(Hinweis: Die folgenden Artikel erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit oder Richtigkeit, sondern stellen einen willkürlichen Auszug von Artikeln dar. Zudem ist zu beachten, dass es sich oftmals um Zwischenergebnisse aus der klinischen Forschung handelt, deren Interpretation medizinischen Experten vorbehalten bleiben sollte).


24-Monats-Ergebnisse der Glivec-Zulassungsstudie für neu diagnostizierte CML (IRIS-Studie)

Die überzeugenden Ergebnisse der vor rund drei Jahren begonnenen internationalen IRIS-Studie, die die Wirksamkeit von Imatinib (Medikament Glivec) mit der von Interferon+Ara/C verglich, verhalfen Glivec im Jahr 2003 zum Status der Standardtherapie für neu diagnostizierte CML-Patienten in chronischer Phase und zur Zulassung des Medikaments in vielen Ländern. Insgesamt 1106 Patienten wurden dabei anfänglich nach dem Zufallsprinzip jeweils auf die Interferon+Ara/C- und Imatinib-Therapie-Arme verteilt. Heute befinden sich jedoch nur noch 7,5% der Patienten unter Interferon-Behandlung, da der Rest der Interferon-Patienten aufgrund Unverträglichkeit, mangelndem Ansprechen oder Progression die Studienteilnahme abbrachen oder in den Imatinib-Therapiezweig wechselten. Aus diesem Grund beschränkt sich die Langzeitanalyse der Studienteilnehmer auf die 553 anfänglich in den Imatinib-Arm randomisierten Patienten.

Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 25 Monaten lebten noch 96% aller Patienten des Imatinib-Therapiearms. 90% erlitten keinen Fortschritt der Krankheit, d.h. zeigten eine unveränderte komplette hämatologische Antwort und ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response). 79% erreichten eine komplette zytogenetische Antwort (CCR). Nach 18 Monaten Imatinib-Therapie waren nur selten schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad 3-4) zu beobachten.

Von den 337 Patienten, die vom Interferon- auf den Imatinib-Arm wechselten, lebten nach einer durchschnittlichen Beobachtungsdauer von 12 Monaten noch 98%. 61% der gewechselten Patienten erreichten CCR.

Auf der ASH-Jahrestagung werden die 30-Monats-Ergebnisse präsentiert, die jedoch noch nicht veröffentlicht wurden bzw. online noch nicht zur Verfügung stehen. (ASH-Abstract Nr. 633)


Ergebnisse des Expanded Access Programms mit mehr als 7.000 Patienten bestätigen Vorstudien

Schon vor der staatlichen Zulassung und der kommerziellen Verfügbarkeit des Medikaments Glivec hatten zwischen Mai 2000 und November 2002 im Rahmen eines erweiterten Zugangs 7.227 Patienten in 153 klinischen Zentren in 37 Ländern die Chance, unter den gleichen Zugangsvoraussetzungen der bereits laufenden Studien einen Zugang zum Medikament Glivec zu erhalten. Das Ziel war, der durch die positiven Ergebnisse der Vorstudien erzeugten hohen Nachfrage nach dem Medikament nachzukommen und gleichzeitig statistische Daten zu Wirksamkeit und Nebenwirkungen strukturiert zu erfassen. Von den Patienten waren 3.632 CML-Patienten in chronischer Phase, 2.213 in akzelerierter CML-Phase, 784 in myeloischer Blastenkrise, 212 in lymphoider Blastenkrise und 386 hatten AML. 

Die Patienten in chronischer CML-Phase erhielten durchschnittlich täglich 400mg Imatinib. 97% waren nach 12 Monaten noch am Leben und bei 93,5% war in diesem Zeitraum kein Fortschritt der Krankheit eingetreten. 

Von den Patienten in akzelerierter Phase lebten nach 12 Monaten noch 84,1% und 71,8% waren progressionsfrei. Sie erhielten im Durchschnitt 576mg Imatinib täglich. 

Von den Patienten in myeloischer Blastenkrise, die durchschnittlich 600mg Imatinib erhielten, überlebten nur 39,2% die ersten 12 Monate, und 82,5% erlitten einen Fortschritt der Krankheit. 

60% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen sowie mit AML, ALL und lymphoider Blastenkrise mussten die Therapie wegen Progression oder Tod abbrechen. Die durchschnittliche Zeit dieser Patientengruppen von Eintreten in das Studienprogramm bis zum Auftreten einer Progression war knapp über drei Monate. 

Grundsätzlich wurden die Ergebnisse der Vorstudien auch im erweiterten Zugangsprogramm (expanded access program) mit der höheren Anzahl von Patienten bestätigt. Die genauen Daten werden erst auf der ASH-Konferenz vorgestellt und erscheinen im November im Magazin Blood. (ASH-Abstract 3370). 


Untersuchung zur molekularen Überwachung der Imatinib- und Interferon/Ara-C-Therapie bei neu diagnostizierten Patienten mit qualitativer und quantitativer RT-PCR

Die Daten von 139 Patienten, die in 17 deutschen Kliniken im Rahmen der IRIS-CML-Studie mit Imatinib (Medikament Glivec) oder Interferon+Ara-C behandelt wurden, wurden unter Verwendung verschiedener PCR-Diagnosemethoden von einem Team um Dr. Andreas Hochhaus am Klinikum Mannheim bezüglich des Ansprechens auf die Therapie untersucht.

Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCR) erreichten nach 24 Monaten mittlerer Beobachtungszeit 87% der Imatinib-Patienten, während dies nur bei 14% der Patienten unter IFN/Ara-C Therapie der Fall war. Das durchschnittlich geringste Niveau der Resterkrankung im ersten Jahr nach Erreichen der kompletten zytogenetischen Remission lag bei den Imatinib -Patienten bei 0,087% (Quotient BCR-ABL/ABL), während die Interferon-Patienten nur 0,27% erreichten. BCR-ABL war bei 25 Patienten unter Verwendung von Real-Time-PCR nicht mehr nachweisbar. Bei vier dieser Patienten war auch die sensitivere Nested-PCR negativ. Keiner der 37 Patienten, die in der PCR einen BCR-ABL/ABL-Quotient unter 0,1% erreichten, erlitten einen Rückfall der Krankheit. 

Die molekulare Ansprechrate auf Imatinib war nicht unterschiedlich zwischen den verschiedenen Risikogruppen nach Hasford- oder Sokal-Score. Es zeigte sich auch, dass das Niveau der BCR-ABL-Transkripte vor Beginn der Therapie keine Prognose der Ansprechrate zulässt. Insgesamt wird festgestellt, dass Imatinib der Interferon-Ara-C bezüglich der Geschwindigkeit und dem Grad des molekularen Ansprechens überlegen ist, aber trotzdem eine geringe Resterkrankung nur sehr selten eliminiert werden kann (ASH-Abstract Nr. 636).


Neuigkeiten bzgl. Glivec-Kombinationstherapien

Auf der Jahrestagung wurden verschiedene Untersuchungen zu Kombinationen von Imatinib mit neuen Wirkstoffen vorgestellt, die in erster Linie dann zum Zug kommen sollen, wenn sich eine Resistenz gegen Imatinib einstellen sollte. Vorgestellt wurden hierbei z.B. Erkenntnisse zu folgenden Wirkstoffen:

  • Peg-Interferon: Eine italienische Studie untersuchte die Kombination eines speziellen pegylierten Interferons (Langzeit-Interferon, PegIFN) mit Imatinib bei 76 neu diagnostizierten Patienten. 27 Patienten erhielten 50ug PegIFN, 18 Patienten 100ug PegIFN und 31 Patienten 150ug PegIFN wöchentlich; alle erhielten 400mg Imatinib. Nach 12 Monaten erreichten 96% ein komplettes hämatologisches Ansprechen, 95% innerhalb der ersten drei Monate der Therapie. 70% erreichten eine komplette zytogenetische Remission (CCR), wobei von den Hochrisikopatienten 56% CCR und von den Mittel- und Niedrigrisikopatienten 91% CCR erreichten. 44 Patienten (58%) mussten jedoch die Verabreichung von Peg-IFN aufgrund von Nebenwirkungen beenden, wobei dabei die jeweils eingesetzte Dosishöhe des Peg-IFNs keine sehr deutliche Rolle spielte. (ASH-Abstract Nr. 638)

  • Homoharringtonine (HHT): Bei einer Pilotstudie in Straßburg, die mit stark vorbehandelten Patienten in allen Phasen der Krankheit durchgeführt wurde, die unter Imatinib-Monotherapie entweder nur ein unzureichendes Ansprechen zeigten oder ein anfängliches Ansprechen wieder verloren, wurde Imatinib in Kombination mit subkutan verabreichtem HHT eingesetzt. Die Hälfte der Patienten sprach auf die Kombination an. In Phase-I-Studien soll nun die tolerierbare Dosis sowie der weitere Einsatz von HHT überprüft werden. (Abstract Nr. 3381)

  • Arsentrioxid, Decitabine: Weitere Untersuchungen der CML-Experten Druker, Hochhaus und Deininger finden z.Zt. zu den Vorgängen bei der Bildung von Resistenzen gegen Imatinib statt. Bei den Wirkstoffen Arsentrioxid (Medikament Trisenox) und Decitabine konnten in Laborversuchen (in vitro) synergetische Wirkungen in der Kombination mit Imatinib bei Zellen nachgewiesen werden, die noch auf Imatinib ansprechen (ASH-Abstract Nr. 58).


Neuigkeiten bzgl. Impftherapien (Vaccines)

Im vergangenen Jahr wurden verschiedene Studien zum Thema Immunstimulationstherapie (Vaccines) bei Patienten durchgeführt, die eine Resistenz gegen Imatinib entwickelten oder bei denen das initiale Ansprechen auf Imatinib unzureichend war. Von Vaccines erhoffen sich Experten eine Stimulation des Immunsystems gegen die CML-Zellen. Bisher ist jedoch ungeklärt, ob im Falle eines erfolgreichen Ansprechens auf eine Vakzinierung dieser Effekt auch über eine längere Frist anhalten kann.

Eine in Italien durchgeführte Studie untersuchte die Kombination von Imatinib mit einer "CMLVAX100" (P210-Derived Multipeptide Vaccine) genannten Impftherapie unter Zugabe von GM-CSF (Stammzell-Wachstumsfaktor). Hierbei wurden 10 vorher mit Imatinib behandelte Patienten untersucht, bei denen im bcr-abl-Fusionsgen ein spezifischer, bei CML sehr häufig auftretender genetischer Bruchpunkt P210-b3a2 vorlag. 9 dieser Patienten wurden vor Beginn der Impfstudie für 12-24 Monate mit Imatinib behandelt und zeigten seit durchschnittlich 10 Monaten eine unveränderte Resterkrankung mit im Mittel 10% Philadelphia-Chromosom-positiver Zellen (Bereich 2-43%). Bei allen 9 Patienten zeigte sich im Laufe der Vakzinierung eine deutliche Reduktion der Ph-positiven Zellen. 5 erreichten eine komplette zytogenetische Remission, bei dreien konnte mit Hilfe der RT-PCR kein P210-b3a2-Transkript mehr nachgewiesen werden. Auch bei sechs weiteren, im Durchschnitt 59 Monate mit Interferon-alpha vorbehandelten Patienten, bei denen durchschnittlich seit 17 Monaten eine stabile Resterkrankung (3% bis 46% Ph+) bestand, sprachen fünf auf die Vakzinierung an, zwei erreichten komplette zytogenetische Remission und einer eine negative RT-PCR bezüglich des P210-b3a2-Transkripts. Diese Studie ist in erster Linie deswegen interessant, da bei den teilnehmenden Patienten trotz Glivec/Interferon-Therapie über einen längeren Zeitraum eine stabiles hohes Resterkrankungsniveau vorlag, wodurch die zusätzliche Gabe des Vaccines besser ablesbar sein könnte. Statistisch repräsentativ ist das Ergebnis jedoch aufgrund der geringen Patientenzahl sicherlich noch nicht. (ASH-Abstract Nr. 93) 

Bei einer in Connecticut, USA, durchgeführten Phase-I-Studie wurden 14 Patienten, die trotz Imatinib-Therapie noch eine deutlich nachweisbare Resterkrankung hatten, zusätzlich mit einer individuellen Immuntherapie mit HSP70 (Hitzeschockprotein 70) behandelt. Es wurden hierbei keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Alle Patienten blieben in chronischer Phase. 10 der 14 Patienten erreichten eine Reduktion der Phildelphia-Chromosom-positiven Zellen oder ein verringertes Level an per PCR nachgewiesenen bcr/abl-Transkripten. Eine Phase-II-Studie bei CML in chronischer Phase soll daher angeschlossen werden (ASH-Abstract Nr. 3392). 


Andere neue Wirkstoffe

Weiterhin werden auf der ASH-Jahrestagung Neuigkeiten bzgl. anderen neuen Wirkstoffen vorgestellt. So werden von einem Team um Ohare und Deininger (Portland, USA) erste in-vitro-Ergebnisse des Wirkstoffs AP23464 vorgestellt, die insbesondere im Zusammenhang eines Auftretens von Imatinib-Resistenzen Hoffnung machen. AP23464 stellt sich hierbei als potenter Hemmstoff heraus, mit dem im Laborversuch fünf der sechs häufigsten Mutationen (Q252H, Y253F, M351T and H396P), die in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit Imatinib-Resistenzen beobachtet wurden, überwunden werden könnten. Klinische Studien zur Untersuchung des Wirkstoffs bei Patienten sind in Vorbereitung (ASH-Abstract Nr. 59).


Die ASH-Abstracts sind im englischen Originaltext auf folgenden Webseiten abrufbar:

Für Hinweise, welche ASH-Abstracts besonders erwähnenswert sind - insbesondere auch in anderen Fachrichtungen als CML - wäre ich sehr dankbar, z.B. per e-Mail mit der entsprechenden Abstract-Nummer. Diskussion über die hier genannten Themen gerne im Forum


Übersetzung und Inhalte ohne Gewähr. Bitte lesen Sie die Original-Abstracts unter den oben genannten Links. Ich bin sehr dankbar für jeden Hinweis auf fehlerhafte oder missverständliche Inhalte. Übersetzung und Zusammenfassung durchgeführt von Jan.
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