Ein aktueller deutschsprachiger Artikel von Dr. Andreas Hochhaus von Klinikum Mannheim, der kürzlich in "Onkologie Heute 4/2003" erschienen ist, fasst die vielversprechenden Ergebnisse der vorliegenden CML-Studien zusammen. Außerdem werden offene Fragen der Imatinib-Therapie wie Therapiedauer, Dosierung, Nebenwirkungen, Relevanz der Höhe der Resterkrankung sowie Häufigkeit der Resistenzentwicklungen bei Langzeittherapie behandelt. 

Die Inhalte des Artikels umfassen die Wirkungsweise von Imatinib (Glivec), die Ergebnisse von klinischen Studien, übliche Nebenwirkungen der Imatinib-Therapie, die Überwachung des therapeutischen Ansprechens, die Resistenzentwicklung auf Imatinib, die Prognose des Therapieverlaufs sowie Imatinib-basierte Kombinationstherapien.

Hier einige Kernaussagen aus dem Artikel:

Studienergebnisse: Von nicht vorbehandelten Imatinib-Patienten erreichten 96% eine komplette hämatologische und 76% eine komplette zytogenetische Remission. Komplette molekulare Remissionen sind (bisher) selten.

Nebenwirkungen: Imatinib wird im allgemeinen gut toleriert. Nebenwirkungen treten auf, sind aber meist gering ausgeprägt und gut tolerabel. Häufig sind milde Übelkeit, Flüssigkeitsansammlungen mit Ödemen, Muskelkrämpfe und Hautrötung bis zur Dermatitis. Die Verträglichkeit von Imatinib wird verbessert durch Einnahme nach dem Essen. Gegen die Symptome können Kochsalzrestriktion, Diuretika und Magnesium eingesetzt werden.

Beobachtung der Resterkrankung: Die Vielfältigkeit der Therapiemöglichkeiten verlangt eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Kontrolle und Bewertung. Im Verlauf unter Therapie werden zytogenetische Untersuchungen [mit einer Knochenmarkpunktion] zum Nachweis der Remissionsqualität und frühzeitiger Entdeckung einer klonalen Evolution mindestens halbjährlich empfohlen. Die quantitative Real-Time-PCR erlaubt die rasche Beurteilung der Remissionsqualität und ihrer Dynamik aus dem peripheren Blut. 

Prognose: Die Prognose eines CML-Patienten erscheint um so besser zu sein, je früher mit der Therapie begonnen und je rascher die Tumorlast auf ein Minimum reduziert wird. Das molekulare Ansprechen geht dem zytogenetischen Ansprechen voraus, d.h. bereits ab Monat 2 [der Imatinib-Therapie] lässt sich ein gutes Ansprechen vorhersagen. Ein Unterschreiten des BCR-ABL/ABL Quotienten von 0,1% ist in der chronischen Phase mit einer guten Prognose assoziiert. Demnach ist es prognostisch wichtig, den Quotienten BCR-ABL/ABL von 0,1% dauerhaft zu unterschreiten. Das Erreichen einer zytogenetischen Remission nach einem Jahr wurde auch unter Therapie mit Imatinib als günstiger prognostischer Faktor identifiziert. 

Resistenzen: Nach zwei Jahren Imatinib-Therapie wurde nach Erreichen einer hämatologischen Remission bei 4% der Patienten in chronischer Phase unter primärer Imatinib-Therapie, bei 13% unter
sekundärer Imatinib-Therapie nach Interferon-Versagen, in 51% der Patienten in akzelerierter Phase und
88% der Patienten in myeloischer Blastenkrise die Bildung einer Resistenz beobachtet. 

Gegenmaßnahmen: Wichtigste vorbeugende Maßnahme zur Verhinderung von Resistenzen ist die Vermeidung von subtherapeutischen Dosen kleiner 300 mg Imatinib/Tag. Als therapeutische Maßnahmen zur Therapie einer Imatinib-Resistenz in Frage kommen zunächst die Dosiserhöhung auf bis zu 800 mg/Tag, die Kombination mit synergistisch wirkenden Zytostatika (Ara-C, Homoharringtonin), oder Absetzen von Imatinib zur Zurückdrängung der klonalen Selektion der resistenten Zellen. 

Kombinationstherapien: Additive bis synergistische Effekte wurden in vitro bei einer Reihe von Wirkstoffen in Kombination mit Imatinib gefunden (z.B. Ara-C, Homoharringtonin, Vincristin). Besonders interessant ist der zusätzliche immunstimulierende Effekt von Interferon in Kombination mit Imatinib. Ergebnisse der ersten Phase-I/II-Studien (Imatinib +Interferon, +pegyliertes IFN 2a (Pegasys), +pegyliertes IFN 2b (PegIntron), +AraC) demonstrieren die Machbarkeit solcher Kombinationen.

Studien: Empfohlen wird die Therapie im Rahmen einer prospektiven Studie wie der CML-Studie IV. Ziel ist ein risikoorientiertes Therapiemanagement für den einzelnen Patienten im Rahmen kontrollierter Studien. 


Quelle / Artikel im Volltext:
Artikel "Hemmung der BCR-ABL-Tyrosinkinase bei CML - Aktuelle Ergebnisse und offene Fragen", Andreas Hochhaus, III. Medizinische Universitätsklinik, Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg, erschienen im November 2003 in Onkologie Heute 4/2003, S. 22-28, hier als PDF-Datei abrufbar, Acrobat Reader erforderlich.
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