Mehrere neue Arzneimittel zur Behandlung der CML in verschiedenen Entwicklungsphasen sind in der Pipeline. Obwohl es immer noch zu früh zur Beurteilung der Effektivität dieser Arzneimittel gegen die CML ist und wie sich deren Nebenwirkungsprofil darstellt, sind Berichte von Patienten und Ärzten ermutigend. Viele Forscher konzentrieren ihre Anstrengungen auf die Entwicklung von Arzneimitteln, die beim Eintreten von Resistenzen gegen die Standardtherapie wie z.B. Glivec (Wirkstoff Imatinib) Wirksamkeit zeigen. Dieser Artikel stellt drei Medikamente aus der Forschung vor.


BMS354825

Dieses von Brystol-Myers-Squibb (BMS) entwickelte Arzneimittel hemmt beide Kinasen Bcr-Abl als auch Src und wird momentan in Phase-I-Studien in den USA erprobt. [Gerüchte besagen, dass in Kürze auch eine Studie in Deutschland beginnen soll.]

Die Anfangsergebnisse sind sehr ermutigend beim Einsatz von BMS bei Patienten, die gegen Imatinib resistent sind. Die meisten der bisher in chronischer CML-Phase mit BMS behandelten Patienten haben ausgezeichnete hämatologische Antworten und einige zytogenetische Antworten erzielt, nachdem sie teilweise vorher komplett resistent gegen Imatinib waren. Patienten berichten nur von geringen Nebenwirkungen. Die Studie nimmt Patienten mit philadelphia-chromosom-positiver CML in allen Phasen der Krankheit sowie mit philadelphia-chromosom-positiver ALL auf, soweit ein fehlendes Ansprechen auf Imatinib oder starke Imatinib-Nebenwirkungen vorliegen. Phase-II-Studien werden in den nächsten Monaten erwartet. Die BMS-Studie läuft in den zwei US-Zentren M.D. Anderson Krebszentrum (MDACC, Dr. Moshe Talpaz und Dr. Hagop Kantarjian) und Universität von Kalifornien in Los Angeles (UCLA, Dr. Charles Sawyers). BMS354825 wird in Pillenform eingenommen. Der CML-Patient Jerry Mayfield berichtet über sein Online-Tagebuch (englisch) über seine Erfahrung mit BMS354825. 


AMN107

Präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass der von Novartis entwickelte Wirkstoff AMN107 etwa 10- bis 30-mal potenter gegen CML-Zellen sein soll als Imatinib. Zusätzlich soll es wirksam gegen viele Imatinib-resistente Zellformen sein. 

Seit Juni 2004 wird AMN107 am MDACC sowie an der Johann Wolfgang Geothe Universität in Frankfurt in einer Phase-I-Studie erprobt. Die Studie ist nur CML-Patienten in akzelerierter Phase oder Blastenkrise sowie ALL-Patienten mit Philadelphia-Chromosom zugänglich. Sobald eine effektive Dosis bestimmt ist, wird die Studie auch für Patienten der chronische Phase mit Imatinib-Versagen sowie für Hypereosinophilie oder Mastozytose geöffnet. In den ersten zwei Studienmonaten haben Patienten von wenigen Nebenwirkungen berichtet, so Quellen vom MDACC. AMN107 wird in Pillenform einmal am Tag eingenommen.


AP23464

Entsprechend einigen präklinischen Untersuchungen wird angenommen, dass AP23464 ein onkogener Proteinkinasehemmer ist, der sowohl natürlich auftretende als auch mutierte Formen des Enzyms Abl blockiert, das CML-Zellen außergewöhnlich aktiv ist. AP23464 blockiert auch das Protein Src, das eine Schlüsselrolle dabei spielt, dass solide Tumoren vom Entstehungsort an entfernte Stellen wandern (Metastasen). Außerdem wird berichtet, dass AP23464 die Ausbreitung von Krebszellen blockiert, deren Aktivität von molekularen Zielen wie EGFR, HER2, Raf und KIT kontrolliert wird, die oftmals bei soliden Tumoren wie Prostata-, Leber-, Lungen-, Nieren-, Gehirn-, Magen- oder Darmkrebs überexprimiert oder überaktiviert sind.

Entgegen früherer Begeisterung ist der Hersteller Ariad jetzt vom starken Optimismus abgerückt. Das Unternehmen wird nun zitiert: "Kürzlich erhaltene Ergebnisse von Tierversuchen in dieser Arbeit haben dazu geführt, dass wir unsere Entwicklung nun auf zwei chemisch verwandte alternative Wirkstoffe von AP23464 konzentrieren, um klinische Versuche mit einem Produktkandidat zu initiieren, der ein optimaleres und konkurrenzfähigeres metabolisches Profil hat." AP23464 wurde nachgesagt, dass es hilfreich sei, das Wachstum von Leukämieziellen zu blockieren, die mehr als 30 verschiedene Mutationen des Abl-Proteins beinhalten, die wiederum eine Resistenz gegen Imatinib verursachen könnten. Einige präklinische Studien haben laut Ariad gezeigt, dass AP23464 zehnfach kräftiger als Imatinib beim Blockieren der natürlich vorkommenden Form von Abl sei. Die größere Potenz und das breitere Spektrum von Wirksamkeit von AP23464 sollen den Wirkstoff bei der Behandlung der CML besonders viel versprechend machen - sowohl bei Resistenz als auch als Primärtherapie, so Sprecher von Ariad. Unter den Forschern von AP23464 waren Brian Druker, der die Pionierarbeit für die Erforschung von Gleevec leistete.

Quelle:
CML-Support Newsletter Herbst 2004, übersetzt aus dem Englischen von Jan (ohne Gewähr)

Weiterführende Links:
CML/ALL Studie mit neuem Wirkstoff AMN107 startet in Frankfurt und Houston, Leukämie-Online vom 08.06.2004
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