Ein im Oktober in der DMW erschienener deutschsprachiger Artikel von Prof. Hochhaus, Dr. Berger und Prof. Hehlmann fasst den aktuellen Stand der CML-Therapie zusammen. Dabei werden insbesondere die Therapieoptionen Imatinib (Glivec), Interferon und Stammzelltransplantation verglichen, Empfehlungen bzgl. der Überwachung, der Behandlung von Resistenzen sowie der Therapieoptimierung ausgeführt sowie die CML-Studie IV beschrieben.

Im Folgenden eine Zusammenfassung des Artikels:

Glivec
  • In Phase-II-Studien erreichten Interferon-resistenten Patienten in chronischer Phase bei 400mg/Tag nach einer durchschnittlichen Therapiedauer von 40 Monaten 95% hämatologische Remissionen und 52% komplette zytogenetische Remissionen. In der akzelerierten Phase erreichten 600mg/Tag 45% hämatologische Remissionen und 24% komplette zytogenetische Remissionen.

  • In der internationalen Phase-III-Studie (IRIS) wurde Imatinib-Monotherapie mit Interferon/AraC-Standardtherapie verglichen. Nach durchschnittlich 18 Monaten wurde eine deutliche Überlegenheit der Imatinib-Therapie gegenüber IFN/Ara-C bezüglich kompletter hämatologischer Remission (96% vs. 67%), kompletter zytogenetischer Remission (76% vs. 14%), molekularer Remissionen und Nebenwirkungen beobachtet. Nach 30 Monaten erreichten 97% eine hämatologische Remissionen und 82% komplette zytogenetische Remissionen.

  • Die Imatinib-Therapie sollte auch nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission in unveränderter Dosis fortgesetzt werden, da eine Unterdosierung die Resistenzentwicklung begünstigt.

  • Eine Kryopreservation eigener Stammzellen nach G-CSF-Mobilisierung wird bei guter molekularer Remission empfohlen. Erste Erfahrungen zeugen von guter Qualität der Stammzellen mit geringem Anteil BCR-ABL-positiver Zellen.

  • Eine Zytopenie (Zellzahlverminderung) ca. 2–3 Wochen nach Therapiebeginn ist Ausdruck der Unterdrückung der leukämischen Zellen bei verzögerter Regeneration des normalen Knochenmarks. Die Neutrophilen sollten über 1000/ul und die Thrombozyten über 75.000/ul liegen.


Interferon (IFN)
  • IFN ermöglicht in 70–80% der Fälle stabile hämatologische Remissionen und in 5–15% dauerhafte komplette zytogenetische Remissionen.
  • Patienten mit gutem zytogenetischem Ansprechen (weniger als 35% Ph-positiv) haben einen Überlebensvorteil, nach komplettem zytogenetischen Ansprechen liegt die 10-Jahres-Überlebensrate bei 72%, bei Niedrigrisikopatienten bei 81%. Ein Absetzen von IFN sollte erst nach mehreren Jahren und nur unter regelmäßiger molekulargenetischer
    Überwachung (RT-PCR) versucht werden.

  • IFN-behandelte Patienten überleben länger als Patienten in Hydroxyurea(Litalir/Syrea)- oder Busulfan-Therapie.

  • Pegylierte Langzeit-Interferonpraparate zeigten In Phase-I- bis -III-Studien eine verbesserte Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit als konventionelles IFN.


Allogene Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation (SZT)
  • Die allogene AZT ist die einzige heilende Therapieoption. Die Entscheidung zur SZT sollte unter Berücksichtigung der Risikoparameter zum Diagnosezeitpunkt, dem individuellen Transplantationsrisiko und dem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie erfolgen. Der EBMT-Score ermöglicht die Einschätzung des individuellen Risikos.

  • Bei Patienten bis 60 Jahre sollte nach Diagnosestellung die Familienspendersuche erfolgen. Ist kein passender Familienspender verfügbar, kann bei Patienten bis etwa 55 Jahre eine Fremdspendersuche je nach Erfolg einer initialen medikamentösen Therapie nach ca. 12-18 Monaten eingeleitet werden. Mit neuen Konditionierungstherapien ist auch bei älteren Patienten eine erfolgreiche SZT möglich.

  • Die Überlebenswahrscheinlichkeit wird überwiegend von der transplantationsbedingten Sterblichkeit bestimmt, die bei 25–30% liegt.

  • IFN hat keinen negativen Einfluss auf die SZT, wenn es mindestens 90 Tage vor der SZT abgesetzt wird. Für Imatinib ist die Datenlage umstritten, ein entscheidender Aspekt scheint das Absetzen von Imatinib mind. 2 Wochen vor Konditionierungsbeginn zu sein.


Therapie in der Blastenkrise
  • Bei einer Dosierung von 600mg/Tag wurden 34% hämatologische und 18% zytogenetische Remissionen beobachtet, davon 8% komplette zytogenetische Remissionen. Remissionen sind meist wenig dauerhaft, daher sollte eine allogene SZT während der Remission geprüft werden.

  • Die mediane Uberlebenszeit betragt nur 2-6 Monate.


Ph-negative CML
  • 5% der CML-Fälle weisen keine BCR-ABL-Fusion auf. Die Durchführung einer zytogenetischen und auch spezieller molekulargenetischer Untersuchungen ist deshalb empfehlenswert, da sich hierdurch Therapieoptionen mit selektiven Wirkstoffen ergeben können.
  • Wegen der ungünstigen Prognose der atypischen CML sollte eine frühe allogene SZT berücksichtigt werden.


Therapieüberwachung
  • Die zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks wird bis zum Erreichen der kompletten Remission in dreimonatigen Abständen empfohlen, danach 6-monatlich, um Veränderungen auch in Ph-negativen Zellen erfassen zu können. Die quantitative PCR aus peripherem Blut wird nach Erreichen der kompletten zytogenetischen Remission empfohlen, im Falle der Negativität der RT-PCR sollte eine sensitivere "nested PCR" durchgeführt werden. Komplette molekulare Remissionen (nested PCR negativ) sind unter IFN und Imatinib selten.

  • Bereits ab Monat 2 läßt sich ein gutes Ansprechen vorhersagen.

  • Eine gute Prognose besteht bei Unterschreiten des BCR-ABL/ABL-Quotienten von 0,1% in der chronischen Phase. Es ist prognostisch weniger wichtig, PCR-Negativität zu erreichen, als den Quotienten BCR-ABL/ ABL von 0,1% dauerhaft zu unterschreiten.


Resistenzen und Rückfälle
  • Nach 2 Jahren Imatinib-Therapie wurde nach Erreichen einer hämatologischen Remission bei 4% der Patienten in chronischer Phase unter primärer Imatinib-Therapie, nach 3 Jahren bei 20% nach IFN-Versagen, in 60% der Patienten in akzelerierter Phase und 93% der Patienten in myeloischer Blastenkrise beobachtet.

  • Wichtigste Maßnahme zur Verhinderung von Resistenzen ist die Vermeidung von subtherapeutischen Imatinib-Dosen (unter 300mg/Tag).

  • Gegen Imatinib-Resistenz kommen Imatinib-Dosiserhöhung auf bis zu 800mg/Tag, die Kombination mit Zytostatika wie Ara-C oder Homoharringtonin (HHT), oder Absetzen von Imatinib zur Zurückdrängung der resistenten Zellen in Frage. Nach Erreichen einer erneuten Remission mit alternativen Therapien sollte bei geeigneten Patienten eine allogene AZT diskutiert werden.


Therapieoptimierung
  • Bei Imatinib-Therapie bei neu diagnostizierter CML wird Therapieoptimierung empfohlen bei Nichterreichen einer hämatologischen Remission nach 3 Monaten, jeglicher zytogenetischer Remission nach 6 Monaten, einer kompletten zytogenetischen Remission nach 12 Monaten oder einer guten molekularen Remission (Quotient BCR-ABL/ABL kleiner 0,1%) nach 18 Monaten.

  • Eine Möglichkeit der Imatinib-Therapieoptimierung ist die individuelle Dosiseskalation auf 600–800mg/Tag.
    Synergistische Effekte mit Imatinib wurden z.B. bei Ara-C, Homoharringtonin, Vincristinin in Kombination mit Imatinib gefunden. Der immunstimulierende Effekt von IFN in Kombination mit Imatinib wird betrachtet. Weiterhin kommen Kombinationen mit mTOR-Antagonisten Rapamycin oder Everolimus oder mit Farnesyltransferaseinhibitoren (FTI) in Betracht. Klinische Studien zur Prüfung der Sicherheit und Effektivität
    dieser Kombinationen laufen bereits. Neue Tyrosinkinase-Inhibitoren mit verstärkter Wirksamkeit auch bei bestimmten Resistenzen befinden sich zur Zeit in klinischer Phase-I-Prüfung (z.B. AMN107, BMS354825).
  • Die zur Zeit diskutierten offenen Fragen zur medikamentösen CML-Therapie und Stammzelltransplantation sollen im Rahmen der "CML-Studie IV" der Deutschen CML-Studiengruppe beantwortet werden.

Quelle:
Therapie der chronischen myeloischen Leukämie 2004, Dtsch Med Wochenschr 2004;129:2122–2127 (PDF-Datei, Acrobat Reader erforderlich)
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