Auf dem Europäischen Hämatologenkongress 2005, der in dieser Woche in Stockholm stattfindet, wurden die ersten Ergebnisse der Studien mit Dasatinib (BMS-354825) vorgestellt. Auch wenn die Daten aufgrund den frühen Studienphasen mit geringen Patientenzahlen nicht repräsentativ sind, geben sie doch die ersten positiven Hinweise auf die Wirksamkeit des neuen Medikaments im Falle einer Glivec-Resistenz. Dasatinib (BMS-354825) hat im Labor eine 300- bis 1300fach stärkere Wirkung gezeigt und scheint bei allen resistenzbildenden BCR-ABL-Mutationen außer T315I wirksam zu sein.

In einer Phase-I-Dosiseskalations-Studie an der UCLA in Los Angeles (Dr. C. Sawyers, Dr. N. Shah) wurden acht Patienten für drei Monate mit Dasatinib behandelt. Drei davon zeigten Glivec-resistente Mutationen vor Studienbeginn auf. Einer verließ die Studie nach nur einem Monat aufgrund Dasatinib-Unwirksamkeit aufgrund einer bereits zu Studienbeginn vorliegenden T315I-Mutation. Alle anderen Patienten zeigten innerhalb von drei Monaten 1-3log-Reduktionen von BCR/ABL. Allerdings entwickelten sechs von sieben Patienten während der Studie die T315I-Mutation, wobei überraschenderweise nur drei einen hämatologischen Rückfall erlitten, während die anderen drei trotz T315I weiterhin niedrige BCR-ABL-Niveaus aufzeigten. 

In einer weiteren Phase-I-Studie wurden 15 Patienten mit Dasatinib behandelt, wobei davon 13 zu Studienbeginn Glivec-resistente Mutationen aufwiesen. Ein Patient mit T315I verliess die Studie. Sieben Patienten erreichten eine 1-Log-Reduktion, zwei sogar eine 3-Log-Reduktion, wobei einer davon eine Glivec-resistente Mutation (S417Y) vor Studienbeginn aufgewiesen hatte. Ein Patient erreichte eine negative PCR.

Insgesamt bewerten die Forscher die Ergebnisse mit Dasatinib sehr positiv, da ein substantielle Reduktion von BCR-ABL bei einer Mehrheit der Glivec-resistenten Patienten erreicht werden konnte. Die T315I-Mutation zeigte sich nur bei Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML.

In einer bereits Mitte Mai erschienenen Publikation berichtete Dr. Talpaz, Professor am M.D. Anderson Krebszentrum in Houston/Texas (MDACC), von aktualisierten Erkenntnissen der Phase-I-Studien mit Dasatinib, die zuletzt auf der ASH-Jahrestagung im Dezember 2004 vorgestellt wurde. Dabei wurde erstmals Näheres zur Dosierung von Dasatinib bekannt: Eine Hälfte der 40 Patienten erhielten eine tägliche Dosis von 15mg-180 mg, die andere Hälfte Dosen von 25-70mg zweimal täglich. Laut Talpaz gibt es Erkenntnisse aus pharmakokinetischer Sicht, die für die Vorteilhaftigkeit einer zweimal täglichen Einnahme des Medikaments gegenüber der einmaligen Einnahme sprächen.

Dr. Talpaz berichtete weiter, dass 31 von 39 Patienten eine Glivec-Resistenz aufwiesen - davon sprachen 26 auf Dasatinib an. Von acht Patienten, die Glivec-Unverträglichkeit mit schweren Nebenwirkungen gezeigt hatten, sprachen alle auf Dasatinib an. "Eine zytogenetische Antwort wurde bei diesen Patienten nicht unbedingt erwartet", so Talpaz. "Je länger die Krankheit bereits bestand, desto unwahrscheinlicher ist es, dass der Patient eine zytogenetische Antwort erreicht - wie wir bereits bei Glivec und Interferon beoabchtet haben." Immerhin erreichten 9 von 31 Patienten mit Glivec-Resistenz und vier der acht mit Glivec-Unverträglichkeit unter Dasatinib eine komplette zytogenetische Remission.

Schwere Nebenwirkungen tauchten nur bei vier der Patienten in chronischer Phase auf. Etwa jeder vierte hatte zeitweilig niedrige Blutwerte. Formal habe man zwar die maximal tolerierbare Dosis erreicht, deren Bestimmung für den Übergang einer klinischen Studie von Phase-I auf Phase-II nötig ist, aber "wir fanden, dass wir bereits bei ausreichend hohen Dosen für eine Phase II-Studien gelandet sind", so Talpaz. Die Phase-II-Studien sind bereits mit einer zweimal täglichen Dosis von 70mg gestartet, und kein Patient musste die Studien wegen Unverträglichkeit verlassen.

"Es scheint, dass das Ansprechen auf Dasatinib in der chronischen Phase bei 38 von 40 Patienten anhält, und ein Verlust des Ansprechens wurde selten beobachtet", so Talpaz. Er erwarte daher, dass Dasatinib in mancher Hinsicht die Geschichte von Glivec wiederholen wird, wo Resistenzen in der chronischen Phase selten sind. "Nach vier Jahren Glivec in chronischer Phase werden nur 16% der Patienten resistent. In fortgeschritteneren Phasen wie der Blastenkrise sind es 95%. Ich wage zu behaupten, dass vielleicht die gleiche Geschichte bei Dasatinib passieren wird. In dieser Studie scheint Resistenz in chronischer Phase bisher überhaupt kein Problem zu sein." Zusätzlich sei Dasatinib auch aktiv in fortgeschrittenen Phasen der Krankheit: 8 von 10 Patienten in akzelerierter Phase und 71% der 32 Patienten in Blastenkrise zeigten exzellentes hämatologisches Ansprechen auf Dasatinib.


Übersetzt und zusammengefaßt von jan aus verschiedenen Quellen, u.a. auch "Molecular Responses and Mutation Analysis in Imatinib Resistant Patients with Ph+ Leukemia treated with the dual SRC/ABL Kinase Inhibitor BMS-354825". Researchers: S. Branford, T. Hughes, Inst of Med and Vet Science, Adelaide, Australia; C. Sawyers, N. Shah, David Geffen School of Medicin, UCLA Los Angeles, USA.
  • Fett
  • Kursiv
  • Unterstreichen
  • Durchstreichen
  • Zitieren
  • Smileys
  • :confused:
  • :cool:
  • :cry:
  • :laugh:
  • :lol:
  • :normal:
  • :blush:
  • :rolleyes:
  • :sad:
  • :shocked:
  • :sick:
  • :sleeping:
  • :smile:
  • :surprised:
  • :tongue:
  • :unsure:
  • :whistle:
  • :wink:
 
   
 

Unser Buch

Unser Buch "Manchmal ein Kunststück: 16 Drahtseilakte des Lebens mit Leukämie" porträtiert auf 128 Seiten sechzehn Menschen mit CML in Wort und Bild. Nun erhältlich!

CML 1