Auch wenn das Thema nur einen kleinen Teil der CML-Patienten betrifft, arbeitet die internationale Forschungsgemeinschaft intensiv an Methoden, Resistenzen gegen das Medikament Glivec zu überwinden. Am weitesten fortgeschritten sind hierbei die Studien mit AMN107 und BMS-354825/Dasatinib, über die wir in separaten Artikeln berichten. Darüber hinaus gibt es auf ASH verschiedene Berichte über andere Massnahmen sowie neue Wirkstoffe, die auch die BMS-/AMN-resistente Mutation T315I überwinden wollen. 

MD Anderson Krebszentrum: Überwindung von Glivec-Resistenzen mit FTI und Transplantation

Das MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, hat auf ASH Einzelfalldaten von 40 Patienten veröffentlicht, bei denen Mutationen zu einer Glivec-Resistenz führten, und die Erfahrungen von individuellen Versuchen der Überwindung der Resistenzen mit FTIs und Transplantation vorgestellt. 42% der Patienten wiesen die agressiven P-Loop-Mutationen auf, während 8% die gegen Dasatinib und AMN107 resistente T315I-Mutation aufwiesen. Weitere Mutationen waren G250E (13%), E355G/A (10%), und F317L (10%). 

9 Patienten führten wegen Punktmutationen eine allogene Stammzelltransplantation zur Überwindung der Resistenz durch. Zwei Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise erfuhren nach durchschnittlich sieben Monaten einen Rückfall nach Transplantation, und ein Patient mit T315I wies die Mutation auch nach der Transplantation wieder auf. Alle anderen (77%) erreichten jedoch erfolgreich eine molekulare Remission.

10 Patienten mit Mutationen wurden mit Tipifarnib (Zarnestra) und Glivec behandelt. 6 von 10 Patienten sprachen auf die Kombination an (4 MCR, 2 CHR), aber vier der sechs erlebten anch durchschnittlich fünf Monaten wieder einen Rückfall. Zwei Patienten haben 3 und 8 Monate nach Beginn der Kombitherapie noch eine MCR, einer mit M244V- und einer mit G250E-Mutation.

9 Patienten wurden mit einer Kombination von Lonafarnib und Glivec behandelt, 3 Patienten mit einer Kombination von Decitabine und Glivec, 2 Patienten mit Decitabine, Lonafarnib oder HHT in Monotherapie.

Insgesamt schließen die Autoren, dass die allogene Stammzelltransplantation eine bedeutende Option für die Überwindung von mutationsbedingten Glivec-Resistenzen bleibt. Auch wenn nur vorübergehend bei einigen Patienten kann die Kombination von Glivec mit FTIs (Lonafarnib, Tipifarnib) zur Überwindung der Resistenz führen. Ein früher Beginn solcher Therapien könnte zu einem besseren Ergebnis führen.

Quelle: ASH-Abstract 1092: Outcome of Salvage Therapy in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Who Failed Imatinib after Developing BCR-ABL Kinase Mutation.


Weitere Berichte über Wirkstoffe bei T315I-Mutation

In der November-Ausgabe des Fachmagazins Blood (Volume 106, Issue 11, 16.11.2005) wurden Ergebnisse einer kleinen Phase-II-Studie mit sHHT (Homoharringtonine, Markenname Ceflatonin) bei fünf Patienten berichtet. Alle fünf Patienten, die die Glivec/AMN107/Dasatinib-resistente T315I-Mutation aufwiesen, erreichten mit HHT wieder eine komplette hämatologische Antwort und eine Normalisierung des Blutbilds. (Quelle: Chemgenex-Pressemeldung; Forumsberichte)

SGX Pharmaceuticals hat auf ASH erste Labordaten zu dem Wirkstoff SGX-70430 vorgestellt. Der Wirkstoff zeigt ebenfalls Wirksamkeit bei der Glivec/AMN107/Dasatinib-resistenten T315I-Mutation. Klinische Studien mit dem Wirkstoff sollen im Herbst 2006 starten. (Quelle: SGX-Pressemeldung; Forumsberichte)

Das MD Anderson-Krebszentrum in Houston, Texas, führt momentan eine kleine Phase-I-Studie mit dem Aurora-Kinase-Hemmer VX-680 durch, das auch Wirksamkeit bei T315I-Mutationen gezeigt haben soll. (Quelle: Merck-Pressemeldung; Forumsberichte). Weiterhin sollen Forenberichte zufolge ebenfalls bereits Kliniken in Massachusetts, New Jersey, Pennsylvania, and Wisconsin erste Phase-I-Studien mit VX-680 durchführen.


Übersetzungen und Zusammenfassungen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
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