Das Krebsmedikament Imatinib (Glivec), das zur Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) und gastrointestinaler Stroma-Tumoren (GIST) eingesetzt wird, schädigt möglicherweise den Knochenstoffwechsel. US-Onkologen entdeckten in einer retrospektiven Studie bei jedem zweiten Patienten eine Hypophosphatämie (New England Journal of Medicine 2006; 354: 2006-2013). Auch bei Patienten ohne Hypophosphatämie fanden sie Hinweise auf Störungen im Knochenstoffwechsel. 

Die europäische Zulassungsbehörde hatte Imatinib im November 2000 nach nur dreimonatiger Prüfung zur Behandlung der CML zugelassen. Der Tyrosinkinase-Inhibitor gilt als „maßgeschneidertes“ Therapeutikum, da er selektiv jene Leukozyten angreift, die durch Bildung des Philadelphia-Chromosoms zu Tumorzellen mutiert sind. Inzwischen ist das Medikament auch zur Behandlung von GIST zugelassen, und in Studien wird seine Wirkung beim Nierenzellkarzinom und anderen Malignomen untersucht. Imatinib gilt als gut verträglich.

Das Auftreten einer Hypophosphatämie wird in der Fachinformation nur als gelegentliche Störung (Häufigkeit 1:100 bis 1:1000) angegeben. Eine Bestimmung der Phosphatspiegel gehört deshalb nicht zu den Routineuntersuchungen. Eher zufällig stießen Ellin Berman vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York und Mitarbeiter im Rahmen einer Studie auf Störungen des Phosphatstoffwechsels, die möglicherweise nicht gerade selten sind. Die retrospektive Auswertung der Krankenakten zeigte, dass 25 von 49 Patienten – bei ihnen waren die Phosphatwerte bestimmt worden – eine Hypophosphatämie (Phosphatspiegel unter 2,5 mg/dl) aufwiesen. Das entspricht mehr als der Hälfte der Patienten und nicht weniger als einem Prozent, wie die Fachinformation angibt. Eine Klärung dieser auffälligen Diskrepanz steht noch aus. Die hohe Rate in der US-Studie muss aber nicht repräsentativ sein, da sie das Ergebnis einer retrospektiven Untersuchung ist, bei der ein gewisser Selektions-Bias nicht auszuschließen ist. 

Die Hypophosphatämie trat Berman zufolge überwiegend bei jüngeren Patienten auf, die eine höhere Dosis Imatinib erhalten hatten. Die nähere Untersuchung ergab, dass außerdem die Parathormon-Spiegel erhöht und die Kalziumspiegel leicht abgefallen waren. Dies alles zusammen könnte langfristig zu einem Knochenabbau (Osteomalazie, Rachitis) führen. Dem könnte durch die Substitution mit Phosphat vorgebeugt werden, vorausgesetzt die Störung wird rechtzeitig erkannt. Eine Substitution wäre sicher indiziert, denn die Langzeitprognose unter Imatinib ist, soweit dies 5 Jahre nach der Einführung in den USA (Mai 2001) absehbar ist, gut. Die 5-Jahres-Überlebensraten bei CML und GIST werden mit 90 Prozent angegeben.

Die weiteren Analysen ergaben, dass möglicherweise auch bei Patienten mit normalen Phosphatspiegeln eine Störung des Knochenstoffwechsels vorliegt. Die Ausscheidung von Phosphat im Urin war erhöht, und die Konzentration von Osteocalcin und des so genannten N-telopeptide of collagen cross-links waren zum Teil deutlich abgefallen. Erklären lässt sich die Störung durch den vielleicht doch nicht so „maßgeschneiderten“ Wirkungsmechanismus von Imatinib. Laut Berman hemmt das Medikament nicht nur die zum Krebswachstum führende Tyrosinkinase, sondern auch den so genannten platelet-derived growth factor (PDGF), der eine zentrale Rolle im Knochenstoffwechsel spielt. Sollten sich die Ergebnisse in einer größeren Gruppe bestätigen, dürften die Bestimmung des Phosphatspiegels und möglicherweise noch weiterer Parameter bald zur Routine bei den mit Imatinib behandelten Patienten gehören.

Quelle: Deutsches Ärzteblatt vom 12.05.2006
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