Die Einführung von Imatinib (Handelsname Glivec) hat zu einem starken Wandel in der CML-Therapie geführt. Auch wenn die Erfahrung bisher nicht ausreichent, um eine evidenzbasierte Bewertung des Überlebens zu ermöglichen, rechtfertigen die vorliegenden Studiendaten eine kritische Neubewertung der CML-Therapieplanung. Das CML-Expertenpanel, dem 19 international bekannte CML-Experten wie John Goldman, Andreas Hochhaus, Jorge Cortez, Michael Deininger, Alois Gratwohl, Timothy Hughes und Hagop Kantarjian angehören, hat nun die CML-Therapie nach den seit dem Jahr 1998 gesammelten Daten überprüft und sich auf neue Leitlinien verständigt. 

Die neue Bewertung, die die letzten CML-Leitlinien von 1998 ablöst, bezieht sich ausschließlich auf die Therapie in chronischer Phase, da sich die Behandlung von fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung weniger generalisieren ließe und generell weniger effektiv sei. Allerdings wird bemerkt, dass die Einführung neuer Therapien die klassische Unterscheidung zwischen chronischer Phase, akzelerierter Phase und Blastenkrise zunehmend verändere und sich daher die dreiphasige Einteilung in Zukunft ändern könne. 

Das Expertenpanel bestätigte den Wert von Imatinib (Handelsname Glivec) und konventioneller allogener Stammzelltransplantation.


Allogene Stammzelltransplantation

Das Expertenpanel berichtet, dass von in früher chronischer Phase mit kompatiblen Fremdspenderstammzellen transplantierte Patienten nach 5 Jahren noch 60% am Leben und 50% leukämiefrei sind. Das Gesamtüberleben in 20 Jahren war 34% für alle Patienten, 41% für in früher chronischer Phase mit HLA-identischem Spender transplantierten Patienten, und 45% mit einem EBMT-Risikoscore von 0-1. Rückfälle wurden bis zu 21 Jahre nach der Transplantation beobachtet. 

Bei Kindern lag das 10-Jahres-Überleben bei 65-70%.

Es gibt bisher keine Anhaltspunkte, dass sich eine Behandlung mit Imatinib negativ auf eine spätere Durchführung einer Stammzelltransplantation auswirkt. Gleichzeitig wird von dem Einsatz von Imatinib im Falle eines Rückfalls nach einer Transplantation berichtet, wobei bei einigen Patienten dadurch kein Philadelphia-Chromosom mehr nachgewiesen werden konnte. Synergieeffekte zwischen Spenderlymphozytengabe (DLI) mit Imatinib werden vermutet. 


Imatinib-Therapie

Es empfiehlt Imatinib (400mg/Tag) als Ersttherapie für die meisten neu diagnostizierten Patienten in chronischer Phase. Eine Dosiserhöhung oder allogene Stammzelltransplantation wurden im Falle eines Therapieversagens empfohlen und können im Falle eines suboptimalen Ansprechens auf Imatinib in Erwägung gezogen werden. 

Therapieversagen wurde definiert als
  • Fehlen eines hämatologischen Ansprechens nach 3 Monaten,
  • unvollständige hämatologische Remssion oder keine zytogenetische Antwort nach 6 Monaten,
  • weniger als ein teilweises zytogenetisches Ansprechen (grösser 35% Ph-positiv) nach 12 Monaten,
  • keine komplette zytogenetische Remission nach 18 Monaten,
  • Verlust einer früheren hämatologischen oder zytogenetischen Remission, und
  • Auftreten von Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen.

Suboptimales Ansprechen hingegen bedeutet, dass der Patient zwar auf Imatinib substantiell anspricht, aber das langfristige Ergebnis nicht 
vorteilhaft sein würde. Suboptimales Ansprechen wurde definiert als
  • unvollständige hämatologische Remission nach 3 Monaten,
  • weniger als ein teilweises zytogenetisches Ansprechen (grösser 35% Ph-positiv) nach 6 Monaten,
  • keine komplette zytogenetische Remission nach 12 Monaten,
  • weniger als ein weitgehendes molekulares Asprechen nach 18 Monaten, und
  • im Fall eines Verlusts einer molekularen Remission, dem Auftreten von anderen Mutationen oder Chromosomenveränderungen

Die Remissionen wurden wie folgt definiert:
  • Vollständige Hämatologische Remission, wenn: Thrombozyten unter 450.000, Leukozyten unter 10.000, 0 unreife Granulozyten, unter 5% Basophile, nicht tastbare Milz.

  • Zytogenetische Remission ist erreicht (ZR):
    Vollständige ZR Ph+ 0%
    Partielle/teilweise ZR Ph+ 1-35%
    Geringfügige ZR Ph+ 36-65%
    Minimale ZR Ph+ 66-95%
    Keine ZR Ph+ über 95%
  • Molekulare Remission (MR):
    Vollständige MR BCR-ABL-Transkript nicht nachweisbar und quantifizierbar
    Weitgehende MR BCR-ABL/ABL-Quotient unter/gleich 0,1%

Die Experten hoben die Notwendigkeit regelmäßiger standardisierter Kontrolluntersuchungen hervor:
  • Differentialblutbild: Bis zur hämatologischen Remission alle 2 Wochen
  • Zytogenetik: Bis zum Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission alle 6 Monate, danach mindestens alle 12 Monate.
  • RQ-PCR: Alle drei Monate eine Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction (RQ-PCR) aus dem peripheren Blut, auch wenn das letzte Ergebnis negativ war.
  • PCR-Mutationsanalyse im Falle eines suboptimalen Ansprechens oder eines starken Anstiegs der BCR-ABL-Transkripte
Bezüglich der Dosierung empfehlen die Experten eine Dosis von 400mg/Tag. Für Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise scheint eine Dosis von 600mg effektiver zu sein, während eine Erhöhung auf 800mg nur für eine Subgruppe von Patienten mit Fortschritt der Krankheit oder inadäquatem Ansprechen vorteilhaft ist. Ob die Erhöhung der Ansprechgeschwindigkeit durch höhere Dosen auch langfristig zu Vorteilen führt, wird in laufenden Studien geklärt.

Demgegenüber gibt es keine Untersuchungen der Ansprechraten bei niedrigeren Dosen; generell wird aber von Niedrigdosierung wegen der erhöhten Gefahr von Resistenzbildungen abgeraten.

Quelle:
Evolving concepts in the management of CML. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemianet. Magazin Blood, 18.05.2006. DOI 10.1182/blood-2006-02-005686.
Übersetzung in Auszügen von Jan, ohne Garantie auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
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