Fünf Jahre nach dem Beginn einer Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Handelsname Glivec) leben noch 89% der Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML) und nur 5% sind am Malignom gestorben, wie eine Publikation im New England Journal of Medicine (NEJM 2006; 355: 2408-2417) zeigt. Dort bezeichnen Experten das Mittel als eines der wichtigsten Fortschritte in der Krebstherapie der letzten Jahre. Es gibt jedoch Hinweise auf bisher übersehene Langzeitkomplikationen der vermutlich lebenslangen Therapie.

Bei den Patienten, über die Brian Druker von der Universität Portland und Mitarbeiter berichten (NEJM 2006; 355: 2408-2417), handelt es sich um die Teilnehmer der International Randomized Study of Interferon and STI571 oder IRIS-Studie, die seinerzeit zur Zulassung des Medikamentes führte. Die Studie hatte Imatinib mit der damaligen Standardtherapie aus Interferon alpha plus Cytarabin verglichen. Als bei einer Analyse nach 19 Monaten ein klarer Vorteil von Imatinib erkennbar war, wurde allen Patienten eine Imatinib-Therapie angeboten.

Die jetzige Auswertung nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 60 Monaten zeigt, dass die Anfangserfolge langfristig Bestand haben. Die kumulativen Raten einer vollständigen zytogenetischen Remission (fehlender Nachweis des Philadelphia-Chromosoms) betrugen nach 12 Monaten 69 Prozent und nach 60 Monaten sogar 87 Prozent. Nur 7 Prozent der Patienten entwickelten bisher eine Blasenkrise und nur 5 Prozent starben an der CML. Am besten waren die Ergebnisse, wenn auch das für die Erkrankung verantwortliche Fusionsgen BCR-ABL weitgehend verschwunden war.

Etwas ungünstiger waren die Ergebnisse in einer Hoch-Risiko-Kategorie, zu der Patienten mit (zu Therapiebeginn) Splenomegalie oder einem hohen Anteil unreifer Leukozyten im Blutbild zählten. Doch selbst hier wurde noch zu 70 Prozent eine komplette zytogenetische Remission erzielt, und in diesem Fall waren die Chancen der Patienten unabhängig vom Risikoprofil gleich gut, wie Druker betont. Die Therapieergebnisse seien sechs- bis siebenmal besser als unter der früheren Standardtherapie. Inzwischen befinden sich mit Dasatinib und Nilotinib zwei weitere Kinase-Inhibitoren in der Entwicklung, sodass es für Patienten mit Rezidiven weitere Reservemittel geben dürfte.

Dennoch ist nach derzeitigem Kenntnisstand mit Imatinib oder den anderen Kinase-Inhibitoren keine Heilung möglich. Nach Auskunft Drukers muss beim Absetzen der Medikamente mit einem Rezidiv gerechnet werden. 

Den Patienten steht vermutlich eine lebenslange Therapie bevor, weshalb ein Bericht von Risto Kerkelä und Mitarbeitern vom Jefferson Medical College in Philadelphia jüngst für Aufsehen sorgte. In Nature Medicine (2006; 12: 908-916) beschrieben sie zehn Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Imatinib zu einer Herzinsuffizienz gekommen war. Die Forscher konnten diese Komplikation im Tierexperiment reproduzieren und auch eine plausible pathogenetische Erklärung geben. Danach begünstigt Imatinib im endoplasmatischen Retikulum der Zellen eine „Stressreaktion“, die eine Akkumulation von ungefalteten Proteinen und schließlich den Zelluntergang zur Folge hat.

Klaus Strebhardt von der Universität Frankfurt und Axel Ullricht vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried fordern deshalb, dass dieser möglichen Komplikation in weiteren Studien größere Beachtung geschenkt wird (NEJM 2006; 355: 2481-2482). Weitere Komplikationen könnten sich aus einem sekundären Hyperparathyreoidismus ergeben, auf den Andrew Grey und Mitarbeiter der Universität Auckland in Neuseeland hinweisen (NEJM 2006; 355: 2494-2495). Er führt zu einem Phosphatmangel, der langfristig ungünstige Einflüsse auf die Knochendichte haben könnte. Ob dies für die Patienten relevant ist, müssen weitere Studien zeigen.

Quelle: Ärzteblatt vom 07.12.2006

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