MK-0457, ein in Erprobung befindlicher Hemmstoff der Tyrosinkinasen Aurora, JAK-2 und Bcr-Abl, hat klinische Aktivität bei CML-Patienten mit der T315I-Mutation gezeigt, so die Ergebnisse einer auf ASH vorgestellten Phase-I-Studie (Abstract 163).

In der Studie nahmen 44 Patienten mit fortgeschrittenen Leukämien und myeloproliferativen Erkrankungen teil. 15 erwachsende Patienten mit fortgeschrittener CML erhielten alle 2-3 Wochen eine 5 Tage dauernde Infusion mit MK-0457 mit Dosen von 8-40 mg/h pro qm Körperoberfläche. Die Patienten hatten durchschnittlich fünf Vortherapien erhalten, z.B. Imatinib (Glivec), Dasatinib (Sprycel) und Nilotinib (Tasigna). 

"Dies war eine hoch refraktäre CML-Gruppe", so Dr Jamie Freedman des Merck Forschungslaboras, der die Daten in Vertretung von Dr. Francis Giles des MD Anderson Krebszentrums in Houston präsentierte. Alle 15 CML-Patienten hatten eine Historie von akzelerierter Phase und Blastenkrise, und 9 zeigten die T-315I-Mutation bei BCR-ABL.

MK-0457 wurde sehr gut vertragen, so Dr. Freedman. Die primäre Toxizität war dosisabhängige Myelopsuppression. Es gab keine offensichtlichen Trends anderer wirkstoffbedingten hämatologischen Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie oder Anämie. In der ersten Behandlungsrunde zeigte ein Patient bei einer Dosis von 40mg/m2/h eine vorübergehende Lipase-Erhöhung in Grad 3, aber ohne Symptome oder Zeichen von Pankreatitis. Ein anderer Patient zeigte Lipaseerhöhung bei niedrigerer Dosis.

Von den neun CML-Patienten mit der T315I-Mutation, zeigten acht ein hämatologisches oder zytogenetisches Ansprechen auf MK-0457, darunter drei weitgehende (major) und drei leichte (minor) hämatologische Remissionen, eine komplette zytogenetische Re,ission, zwei partielle zytogenetische Antworten, und eine leichte zytogenetische Antwort.

Dr. Giles kommentierte: "T315i blockiert Imatinib, Nilotinib und Dasatinib, ihr Ziel zu erreichen. Diese können physisch nicht an dieser Mutation vorbei. Aber MK-0457, das einen völlig anders designten Wirkstoff darstellt, kann an diesem andernfalls tödlichen Hindernis vorbeigleiten, reinkommen, und recht effektiv hemmen", meinte er weiter. Die Forscher planen nun eine Untersuchung, ob die Zugabe von MK-0457 zu Nilotinib oder Dasatinib die Progression verzögern oder verhindern kann. "Die Idee ist, wenn man periodisch eine leichte Hemmung einführt, vielleicht kann man dann das Hervortreten dieser Mutation verzögern oder ausschließen". 

Quelle: Oncology News, Januar 2007 • Volume 16 Number 1, Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr
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