Für Nilotinib (AMN107) wurde Ende 2006 die Zulassung in der EU und den USA für Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) beantragt, die Imatinib nicht vertragen oder nicht mehr darauf ansprechen. Grundlage für die Einreichung des Zulassungsantrags bilden die guten Daten, die auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2006 in Orlando, USA, vorgestellt wurden.

Nilotinib ist ein Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation und hat sich im Rahmen von Phase II-Daten als sehr wirksam in der Second-line-Therapie der CML erwiesen. Die CML ist eine hämatologische Stammzellerkrankung, bei der in über 90% der Fälle eine Chromosomenanomalie nachweisbar ist. Dieses so genannte Philadelphia-Chromosom bildet das Fusionsprotein BCR-ABL, dessen verstärkte Tyrosinkinaseaktivität die Ursache für die Erkrankung ist. BCR-ABL ist der Hauptangriffspunkt für die medikamentöse Therapie und wird sowohl von Glivec als auch von Nilotinib gezielt gehemmt.

Imatinib (Handelsname Glivec) ist der Goldstandard in der Primärtherapie der CML. Mittlerweile liegen Daten mit einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren vor, welche die herausragende Wirksamkeit und die sehr gute Verträglichkeit von Glivec belegen.(1) Eine Resistenzentwicklung unter Primärtherapie mit Glivec ist nur bei wenigen Patienten zu beobachten und häufig mit Mutationen in BCR-ABL assoziiert. Viele Mutationen zeigen weiterhin ein Restansprechen auf Glivec, so dass die Dosis auf 800mg/d erhöht und damit eine erneute Remission erreicht werden kann. Für Patienten mit Glivec-Resistenz, die auf eine Dosissteigerung nicht ansprechen, oder Patienten mit Glivec-Unverträglichkeit hat Novartis Oncology, aufbauend auf der Erfahrung mit Glivec, Nilotinib als Tyrosinkinaseinhibitor der 2. Generation entwickelt.

Nilotinib ist gegen 32 von 33 untersuchten BCR-ABL-Mutationen aktiv (Ausnahme T315I). Wie eine Phase II-Studie belegt, erreichen 51% der Glivec-resistenten Patienten in chronischer Phase unter Nilotinib eine gute zytogenetische Remission (MCR). Die Dosierung von 2 x 400mg/d wurde bei nahezu allen Patienten beibehalten. Schwerwiegende nichthämatologische Nebenwirkungen traten kaum auf, die Rate schwerwiegender hämatologischer Nebenwirkungen lag bei unter 30% – ein Beleg für die gute Verträglichkeit der Substanz.

In weiteren Phase II-Studien wurde Nilotinib bei Glivec-Resistenz und -Unverträglichkeit in den fortgeschrittenen Krankheitsphasen der CML sowie bei Ph+ ALL (Philadelphia-Chromosom positive Akute Lymphatische Leukämie) untersucht: die hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit wurde hier bestätigt3. Die Zulassung für Nilotinib in der Second-line- Therapie der CML wird Ende des Jahres 2007 erwartet.

"Mit der Zulassung von Nilotinib, die für das 2. Halbjahr 2007 erwartet wird, steht uns für die wenigen CML-Patienten, die unter Imatinib eine Resistenz entwickeln, ein sehr potenter Tyrosinkinasehemmer zur Verfügung", so PD Dr. Ottmann, Leiter der Phase II-Studien mit Nilotinib in Deutschland. "Aufgrund der gezielten Hemmung des Haupt-Targets BCR-ABL wirkt er hochselektiv und ist daher gut verträglich."

Nilotinib steht den Patienten und Ärzten schon jetzt im Rahmen des ENACT-Programms (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) zur Verfügung. Novartis Oncology hat die Initiative ins Leben gerufen, um Patienten frühzeitig den Zugang zu dieser neuen, wirksamen Therapieoption zu eröffnen und gleichzeitig die Datenbasis zur Wirksamkeit und Verträglichkeit des Wirkstoffs zu erweitern. Es werden Patienten aller Phasen der CML eingeschlossen, die Glivec-resistent oder -intolerant sind.

Literaturquellen:

  • (1) Druker B.J. et al. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2006,
    355:2408-2417.

  • (2) Le Coutre P. et al. A Phase II Study of Nilotinib, A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib-Resistant and -
    Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP). American Society of Hematology #165 (2006), Oral Presentation.

  • (3) Kantarjian H. et al. A Phase II Study of Nilotinib A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib-Resistant or Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Accelerated Phase (AP). American Society of Hematology #2169 (2006).

  • Ottmann O.G. et al., A Phase II Study of Nilotinib, A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib Resistant or Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Blast Crisis (BC) or Relapsed/Refractory Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). American Society of Hematology #1862 (2006).

Quelle: JournalONKOLOGIE vom 14.02.2007

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