Vor etwa zwei Jahren begannen verschieden Studien zur Kombination von Imatinib (Glivec) mit Farnesyltransferase-Hemmern (FTI). Kürzlich stellte das MD Anderson die Ergebnisse seiner Kombinationsstudie von Imatinib und Lonafarnib bei 23 Patienten mit Imatinib-Resistenz vor. Etwa ein Drittel der resistenten Patienten sprachen auf die Kombination an.

Farnesyl-Transferase-Hemmer (Farnesyl Transferase Inhibitors, FTI) hemmen das Krebsgen (Onkogen) Ras. Bei Ras handelt es sich um ein spezielles Protein, das als eine Art zentraler Schalter das Entstehen neuer Zellen über die Zellteilung regelt. Tumorzellen besitzen im Gegensatz zu normalen Zellen erhöhte Ras-Aktivität. Aufgrund einer bestimmten Mutation im Ras-Protein kann der Schalter nicht mehr abgeschaltet werden. Das aktive Ras macht Tumorzellen quasi unsterblich im Gegensatz zu normalen Zellen, die auch im Reagenzglas altern, und läßt sie sich unbegrenzt teilen.

Lonafarnib ist ein oral einzunehmender Farnesyl Transferase Hemmer mit signifikanter Aktivität gegen BCR-ABL-positive Zellen. Der Wirkstoff kann auch die Zellteilung von Imatinib-resistenten Zellen hemmen und den durch Imatinib ausgelösten Zelltod (Apopotose) erhöhen.

Die Forschergruppe des MD Anderson Kresbzentrums führte eine Phase-1-Studie mit Lonafarnib in Kombination mit Imatinib nach Imatinib-Therapieversagen durch. Die Startdosis für CML-Patienten in chronischer Phase war 400mg/Tag Imatinib plus zweimal täglich 100mg Lonarfarnib. Bei Patienten in akzelerierter Phase oder Blastenkrise war 600mg/Tag Imatinib plus 2x100mg/Tag Lonafarnib.

Insgesamt wurden 23 Patienten in der Studie durchschnittlich für 25 Wochen behandelt, 9 in chronischer Phase, 11 in akzelerierter Phase und 3 in Blastenkrise. Von Patienten in chronischer Phase hatten zwei Grad-3-Nebenwirkungen bei der 400mg Imatinib plus 125-mg Lonafarnib Dosis, darunter Durchfall (2 Patienten), Erbrechen (1 Patient) und Fatigue (1 Patient). Bei Patienten in akzelerter Phase und Blastenkrise wurden als dosislimitierende Nebenwirkungen bei 600mg Imatinib + 125mg Lonafarnib Durchfall bei 1 Patient und Hypokalämie bei 1 Patient beobachtet. Acht Patienten (35%) sprachen an, zwei in chronischer Phase erreichten eine komplette hämatologische Antwort und einer eine komplette zytogenetische Antwort.

Pharmakokinetische Daten legen nahe, dass es keinen auffälligen Anstieg oder Veränderungen der Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe beider Medikamente gab.

Die Autoren schließen, dass die Kombination von Lonafarnib und Imatinib gut toleriert wird und die maximal verträgliche Dosis von Lonafarnib bei 100mg zweimal täglich bei Kombination mit Glivec 400mg/Tag oder 600mg/Tag liegt.

Quelle: Cancer. 2007 Jul 10: Phase 1 study of lonafarnib (SCH 66336) and imatinib mesylate in patients with chronic myeloid leukemia who have failed prior single-agent therapy with imatinib. Cortes J et al, Department of Leukemia, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas.

Übersetzung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit

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