Imatinib (IM) und Interferon (IFN) sind wirksam bei der Behandlung von Patienten mit CML; Synergieeffekte beider Arzneistoffe wurden in Laborstudien nachgewiesen. Um Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Kombinationstherapie mit Imatinib und pegyliertem Interferon-2a (PEG-IFN) zu definieren, wurde eine Phase II-Studie mit 40 neu diagnostizierten Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten mit CML in chronischer Phase durchgeführt. Die Ergebnisse werden auf der ASH-Jahrestagung vorgestellt.

Die Kombinationsbehandlung mit Imatinib und pegyliertem Interferon-2a wurde gut vertragen und führte zu einer hohen Rate an vollständiger zytogenetischer Remission (CCyR) und weitgehendem molekularem Ansprechen (MMR). Imatinib kann allerdings die Wirkung der Immuntherapie mit pegyliertem Interferon-2a verändern, beispielsweise durch Hemmung der Autoantigen-Expression, die letztlich zur durch Interferon ausgelösten Immunantwort gegen CML-Zellen führt. Aufeinanderfolgende Behandlungsabläufe (erst das eine Medikament, dann das andere, im regelmäßigen Zyklus) können gegenüber einer gleichzeitigen Behandlung, die Wirksamkeit von Kombinationstherapien mit Imatinib/pegyliertem Interferon-2a beeinflussen.

Hintergrund: Die Behandlung wurde im Mittel 0,7 Monate (0,1 – 2,5) nach der Diagnose begonnen. 18 Patienten (45 %) wiesen ein niedriges, 21 Patienten (53 %) ein mittleres und 1 Patient (2 %) ein hohes Risiko nach Hasford auf. Die Ziele dieser Studie waren, Wirksamkeit und Sicherheit von pegyliertem Interferon-2a, das in verschiedenen Kombinationsschemata mit Imatinib verabreicht wurde, zu bestimmen und die Myeloblastin-Expression (Proteinase 3, PR3) und ihren Zusammenhang mit PR3-spezifischen T-Zellen (PR3-CTL) als einem mutmaßlichem Ersatzmarker für ein Ansprechen auf Interferon-2a zu untersuchen. 

Nach einer anfänglichen Zellverringerung mit Hydroxyharnstoff/Hyrodxyurea, wurden die Patienten in Gruppe I (n = 20) einer Monotherapie mit pegyliertem Interferon-2a (6 Wochen), dann einer Imatinib-Monotherapie (6 Wochen), gefolgt von der Kombinationstherapie mit beiden Wirkstoffen unterzogen. Patienten der Gruppe II (n = 20) begannen mit einer Imatinib-Monotherapie (6 Wochen), gefolgt von der Kombinationstherapie. Die Imatinib-Zieldosis betrug 400 mg/Tag, für pegyliertes Interferon-2a 180 g/Woche während der Monotherapie und 135 g/Woche während der Kombinationstherapie. Dosis und Ablauf wurden gemäß den hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen angepasst. 

Nach 48 und 96 Wochen erzielten 28 (70 %) und 35 Patienten (88 %) eine vollständige (CCyR), 6 bzw. 1 Patient eine teilweise zytogenetische Remission. Bei 5 Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen (4 Patienten) oder mangelnde Wirksamkeit (1 Patient) beendet. Somit erreichten effektiv 33/40 Patienten (83 %) eine vollständige zytogenetische Remission (CCyR) in 96 Wochen. Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR; BCR-ABL-Verhältnis von 0,1 % gemäß der internationalen Skala) wurde bei 21 (53 %) und 26 Patienten (65 %) nach 48 bzw. 96 Wochen erreicht.

Nicht hämatologische Nebenwirkungen 3. Grades umfassten Hautausschläge (4 Patienten), erhöhte Anzahl an Transaminasen (3 Patienten), grippeähnliche Symptome (1 Patient) und Depression (1 Patient). 10 Patienten erlitten eine Leukozytopenie (Mangel an Leukozyten im Blut) 3. Grades, 5 bzw 1 Patient erlitten eine Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) 3/4 Grades. Alles in allem wurde den Patienten 42 % der geplanten Interferon-2a- und 87 % der Imatinib-Dosen verabreicht. 

Die durch Interferon ausgelöste Immunreaktion wurde im Rahmen der Studie untersucht. Die Expressionsspiegel von PR3-mRNA wurden bei 264 Proben von 19 Patienten mittels eines quantitativen Polymerase-Kettenreaktions-Assays (PCR) bestimmt. Die PR3-Expression war mit Imatinib beträchtlich gesenkt, nicht aber mit vorab verabreichtem pegyliertem Interferon-2a (PEG-IFN). Autoreaktive PR3-spezifische T-Zellen (PR3-CTL) wurden zu Beginn der Therapie bei 2 von 14 Patienten nachgewiesen, nach einer pegylierten Interferon-2a-Monotherapie bei 3 von 6 und während der Kombinationstherapie bei 7 von 16. Die PR3-spezifischen T-Zellen stiegen nach einer anfänglichen Gabe von pegyliertem Interferon-2a an, sanken nach dem Beginn der Imatinib-Gabe ab und wurden mit einer höheren PR3-Antigenbeladung in Verbindung gebracht. 

Quelle: ASH-Abstract 1027 von Andreas Hochhaus und anderen. ASH-Abstract #1027 erscheint in Blood, Band 110, Ausgabe 11, 16. November 2007. Übersetzung und Zusammenfassung von Alice/Jan.
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