Mit der zweiten Generation der ABL-Inhibitoren Dasatinib und Nilotinib werden relativ viele Patienten, die gegen Imatinib resistent wurden, erfolgreich behandelt. Bestimmte mutierte Formen wie die T315I-Mutation sind jedoch gegen alle zugelassenen Medikamente resistent. Die Forschung macht jedoch auch hier Fortschritte: XL228 ist ein neuer Proteinkinasehemmer mit potenter Wirksamkeit gegen unmutierte und T315I-Isoformen mit zusätzlicher Aktivität gegen IGF1R- und SRC-Kinasen. Nun wurden die ersten Daten einer klinischen Phase-I-Studie bei Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit bei CML oder Ph+-ALL vorgestellt.

Die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämien (CML und Ph+-ALL) ist durch die Entwicklung von Inhibitoren des BCR-ABL-Onkoproteins, einer Medikamentenklasse angeführt von Imatinib, revolutioniert worden. Obwohl üblicherweise langanhaltende Remissionen mit diesem Mittel erreicht werden, treten Rückfälle aufgrund verschiedener Mechanismen einschliesslich Punktmutationen des BCR-ABL-Gens und daraus entstehenden Resistenzen auf.

Mit der zweiten Generation der ABL-Inhibitoren Dasatinib und Nilotinib wurden relativ viele Patienten, die gegen Imatinib resistent geworden waren, erfolgreich behandelt; es gibt aber bestimmte mutierte Formen, die gegen alle zugelassenen Inhibitoren resistent sind, insbesondere die "Torhüter"-Mutation T315I. In Patienten, die einen Rückfall nach anfänglichem Ansprechen auf Dasatinib erleiden, wird verbreitet ein die T315I-Mutation tragender Klon gefunden. Patienten, die diese Mutation tragen, zeigen sehr schlechtes Ansprechen auf die zugelassenen ABL-Kinasehemmer und haben eine schlechte Prognose. XL228 ist ein Proteinkinasehemmer mit potenter Wirksamkeit gegen unmutierte und T315I-Isoformen (unmutierte ABL, Ki=5nM; T315I, Ki=1.4 nM) mit zusätzlicher Aktivität gegen IGF1R und SRC. XL228 blockiert den Signalweg abwärts vom T315I in Zellinien und moduliert pCrkL-Spiegel in Maus-K562-Heterotransplantaten konsistent mit hemmender Aktivität gegen BCR-ABL in Vivo. Basierend auf diesen Daten wurde eine klinische Phase I-Studie für Patienten mit CML oder Ph+ALL, die gegen die Standardtherapie resistent sind oder diese nicht vertragen, initiiert.

Das primäre Ziel der Studie ist, die Sicherheit, Verträglichkeit und maximal verträgliche Dosis von XL228 in Patienten mit CML in chronischer, akzelerierter oder Blastenphase oder Ph+-ALL zu bestimmen. Die sekundären- und Forschungsziele schliessen die Evaluation der Pharmakokinetik von XL228, die pharmakodynamische Korrelation der medikamentösen Behandlung, die Sicherheit und Verträglichkeit der Langzeitbehandlung und die vorläufige Evaluation der Wirksamkeit ein.

Erste Resultate


Es hat sich gezeigt, dass XL228, in Dosen von 0.45, 0.9 oder 1.8 mg/kg, ohne dosislimitierende Toxizität oder medikamentenverursachte nachteilige Effekte gut vertragen wird. Vorläufige, nicht überprüfte Sicherheitsdaten schliessen die folgenden Grad-1-Nebenwirkungen ein: Wärme und Schmerzen an der Infusionsstelle, Übelkeit, und periphere Neuropathie (1 Patient). Zu diesem Zeitpunkt haben die Patienten das Medikament 6 Monate erhalten. Die pharmakokinetische Analyse der ersten Gruppe hat eine ungefähre dosisproportionale Verweilzeit gezeigt, mit einer mittleren Halbwertszeit von 15-38h. Das mittlere Volumen der Verteilung schwankt zwischen 14.2 und 15.4 L/kg und weist darauf hin, dass XL228 sich weit in die Gewebe hineinverteilt. Wöchentliche Dosierung ergibt eine geringe bis moderate Akkumulierung. Es gibt vorläufige Anzeichen einer pharmakodynamischen Aktivität basierend auf vorübergehenden Verschiebungen der phospho-CrkL, die aus Proben peripheren Bluts bestimmt wurden.

Obwohl mehrere Patienten als stabil eingestuft wurden, sind keine signifikanten Abnahmen in der BCR-ABL-qPCR oder Leukozyten bis zum Zeitpunkt der Abgabe dieses Abstacts gemessen worden. Die Dosiseskalation wird fortgesetzt.

XL228 ist ein vielversprechendes Mittel zur Behandlung von medikamentenresistenter CML und Ph+-ALL einschliesslich Patienten mit T315I-Mutation. Die Klinische Prüfung von XL228 geht weiter.

Quelle: INTERIM RESULTS FROM A PHASE I CLINICAL TRIAL OF THE BCR-ABL INHIBITOR XL228 IN DRUG-RESISTANT PH LEUKEMIAS, Shah, Neil et al. EHA-Abstract Nr. 120. Übersetzung durch Niko.

Weiterführende Informationen:
  • Fett
  • Kursiv
  • Unterstreichen
  • Durchstreichen
  • Zitieren
  • Smileys
  • :confused:
  • :cool:
  • :cry:
  • :laugh:
  • :lol:
  • :normal:
  • :blush:
  • :rolleyes:
  • :sad:
  • :shocked:
  • :sick:
  • :sleeping:
  • :smile:
  • :surprised:
  • :tongue:
  • :unsure:
  • :whistle:
  • :wink:
 
   
 

Unser Buch

Unser Buch "Manchmal ein Kunststück: 16 Drahtseilakte des Lebens mit Leukämie" porträtiert auf 128 Seiten sechzehn Menschen mit CML in Wort und Bild. Nun erhältlich!

CML 1