Oma cetaxine Mepesuccinat (OMA, halbsynthetisches Homoharringtonin, HHT) ist durch einen von der Tyrosinkinase-Hemmung unabhängigen Mechanismus gegen Philadelphia-Chromosom-positiver CML klinisch aktiv. Patienten, bei denen mehrere Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) versagt haben, könnten von solchen Therapien gegen CML profitieren. Auf der EHA-Konferenz wurden zwei Studien zum Einsatz von OMA bei Imatinib-Resistenz vorgestellt - eine bei Vorliegen von T315I, eine bei Resistenz und Nichtvorliegen dieser Mutation. In beiden Studien konnte Ansprechen beobachtet werden.

Omacetaxine Mepesuccinat (OMA, halbsynthetisches Homoharringtonin/HHT) ist durch einen von der Tyrosinkinase-Hemmung unabhängigen Mechanismus gegen Philadelphia-Chromosom-positiver CML klinisch aktiv. Die Entwicklung von Resistenzen gegen Tyrosinkinase-Hemmern (TKI) und Unverträglichkeit sind ein sich abzeichnendes Problem. Patienten, bei denen mehrere Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) versagt haben, könnten von alternativen Therapien gegen CML profitieren. Die Entwicklung von BCR-ABL-Mutationen könnte zu häufigerer Resistenz gegen die derzeitig verfügbaren TKI führen.

Studie 1: OMA/HHT ohne Vorliegen einer T315I-Mutation

Die vorgestellte Studie untersucht Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan verabreichtem OMA bei CML-Patienten, bei denen zwei oder mehrere TKI zuvor versagt haben, oder zwei oder mehrere TKI nicht vertragen und nicht die T315I-Mutation in sich tragen.

Erwachsene Patienten mit CML und Versagen oder Intoleranz mindestens zweier TKI kommen bei dieser Studie in Frage. 1.25mg/m2 im Zeitraum vom 14 Tagen zweimal täglich subkutan alle 28 Tage bis zur vollständigen hämatologischen Remission (CHR) oder verbesserten hämatologischen Ansprechen (HI); Patienten können eine Erhaltungstherapie mit 1.25mg/m2 zweimal täglich während 7 Tagen alle 28 Tage erhalten, bis zu 24 Monate lang.

Bis heute wurden 18 Patienten aufgenommen, davon 9 in chronischer Phase (CP), 7 in akzelerierter Phase (AP) und 2 in myeloischer Blastenphase (BP). Die Patienten haben im Mittel vorher zwei TKI erhalten (von 2 bis 4). Vier Patienten sind in die Studie mit identifizierten BCR-ABL-Mutationen eingetreten. Einer dieser Patienten wies multiple Mutationen auf (G250E/V299L), die anderen wiesen N331S, G250E und F317L-Mutationen auf. Durchschnittliches Alter: 45 Jahre (29-67), mittlere Krankheitsdauer 26 Monate (16-36 Monate). Ansprechensdaten sind für 4 CP, 2 AP und 4 BP-Patienten verfügbar. Die Überprüfung der Therapie nach im Mittel drei Monaten (1-6) ist das hämatologische Ansprechen in chronischer Phase 75% (3/4, 2 CHR, 1 HI) mit einem Fall von geringem zytogenetischen Ansprechen, in akzelerierte Phase 100% (2/2, beide CHR) mit einem Patienten mit einem teilweisen zytogenetischen Ansprechen, der dann die Therapie wegen einer Knochenmarkstransplantation abgebrochen hat, und Blastenkrise 50% (2/4, 1 zurück in chronische Phase, 1 HI). Die mittlere Zeit bis zum Ansprechen auf die Therapie war 1 Monat (Bereich 1-2 Monate), die mittlere Dauer des Ansprechens war 6 Monate (Bereich 1-9 Monate). Bei sieben Patienten sind vorläufige Sicherheitsdaten verfügbar. Die OMA-Therapie ist mit Myelosuppression als primärer Nebenwirkung (durch die Anzahl der täglichen Dosierungen kontrollierbar) gut verträglich. Die Häufigkeit der durch die Behandlung auftretenden 3/4-Ereignisse: Neutropenie 57%, Thrombopenie 15%, Anämie 14%.

Schlussfolgerung: Die OMA-Therapie von CML-Patienten, bei denen die Therapie mit mehreren TKI versagte oder unverträglich war, ist gut verträglich und hat zytogenetisches und hämatologisches Ansprechen bewirkt.

Studie 2: OMA/HHT bei Vorliegen einer T315I-Mutation

In einer weiteren Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von OMA bei Patienten mit Imatinib-resistenter T315I-Mutation untersucht. Die Patienten erhielten 1.25 mg OMA pro m2 Körperoberfläche zweimal täglich für 14 Tage, alle 28 Tage, bis zum Erreichen einer kompletten hämatologischen Remission oder einem hämatologischen Ansprechen. Danach folgte Erhaltungstherapie mit 1.25 mg/m2 OMA zweimal tätglich für 7 Tage alle 28 Tage, für eine Dauer bis zu 24 Monate.

Bis heute wurden 33 Patienten in die Studie aufgenommen, wovon bei 87% zuvor mehrere TKIs versagt hatten. 19 waren in chronischer Phase, 7 in akzelerierter Phase und 7 in myeloischer Blastenkrise. Durchschnittsalter: 58 Jahre, Durchschnittsdauer der Erkrankung: 58 Monate. Ein unabhängiger Beirat mit 2 Ärzten und einem Biostatistiker wurde zur Bewertung der Studiendaten verpflichtet. Bisher wurden die Daten von 10 Patienten untersucht. Bei diesen erreichten 9 eine komplette hämatologische Remission, 2 eine komplette zytogenetische Remission und 1 eine geringfügige zytogenetische Remission. Durchschnittszeit bis zum Ansprechen waren 2 Monate (Bereich 1-5 Monate), und bis sowohl zum hämatologischen als auch zytogenetischen Ansprechen 6 Monate (Bereich 1-12 Monate). Alle 9 Patienten, die ein Ansprechen zeigten, bleiben auf OMA-Erhaltungstherapie.

Sicherheitsdaten liegen für 23 Patienten vor. OMA wurde gut vertragen, primäre Toxizität war Myelosuppression, denen mit Anpassungen der Therapietage pro Zyklus entgegnet wurde. Grad 3-4-Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (61%), Neutropenie (44%), Anämie (39%), febrile Neutropenie (22%) und Panzytopenie (13%). Leichte Schmerzen an der Injektionsstelle (23%) und Arrythmie (13%) wurden auch berichtet. Nicht-hämatologische Nebenwirkungen des Grads 3-4 wurden selten beobachtet (1 Patient pro Auftreten).

Schlussfolgerung: OMA-Therapie bei T315I-positiver, Imatinib-resistenter CML wird gut vertragen und erzeugt anhaltende komplette hämatologische und zytogenetische Remissionen bei den 10 Patienten, deren Daten bisher ausgewertet wurden.

Quellen:

Studie 1: MULTICENTER OPEN LABEL STUDY OF SUBCUTANEOUS (SC) OMACETAXINE (OMA) IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML) PATIENTS (PTS) THAT ARE RESISTANT OR INTOLERANT TO TWO OR MORE TYROSINE KINASE INHIBITORS (TKIS). Cortez, J et al. EHA-Abstract Nr. 0546Übersetzung und Zusammenfassung durch Niko.

Studie 2: DATA FROM A MULTICENTER OPEN LABEL STUDY OF SUBCUTANEOUS (SC) OMACETAXINE MEPESUCCINATE (OMA) IN IMATINIB (IM)-RESISTANT CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML) PATIENTS (PTS) WITH THE T315I MUTATION. Cortes, Jorge et al. EHA-Abstract Nr. 123. Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan.

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