Ein aktueller Artikel von Dr. Kantarjian des MD Anderson Krebszentrums fasst den aktuellen Stand der Therapie, Erkenntnisse aus laufenden Studien, erste Erfahrungen mit neuen Wirkstoffen sowie Empfehlungen für Therapieentscheidungen und Verlaufskontrollen dieses Klinikums zusammen. Demnach gibt es zunehmende Erfahrung mit den drei für die Behandlung der CML zugelassenen Medikamente, weitere Kandidaten mit anderen Nebenwirkungsprofilen und Wirkmechanismen bei Resistenzen, Fortschritte in der Immuntherapie und die Erforderlichkeit von regelmäßigen Verlaufskontrollen. 

Übersetzung aus dem Englischen durch Niko, ohne Gewähr.

Ungefähr 80% - 85% der Patienten mit CML in früher chronischer Phase erreichen eine vollständige zytogenetische Remission unter der Therapie mit der Standarddosis Imatinib (Glivec). Nach einer mittleren Therapiedauer von 7 Jahren ist die Überlebensrate 90%. Die geschätzte Überlebensrate nach 5 Jahren beträgt 95%, wenn nur durch CML verursachte Todesfälle berücksichtigt werden. Resistenzen gegen Imatinib treten in 4%-7% der Fälle pro Jahr auf, zumindest während der ersten 3-4Jahre. Der meist verbreiteteste Resistenzmechanismus ist das Auftreten von Punktmutationen der BCR-ABL-Kinase (40% bis 60% aller Resistenzen). 

Mehr als 50 verschiedene Mutationen mit unterschiedlichem Ausmaß der Resistenz gegen Imatinib wurden beobachtet. Andere Resistenzmechanismen schließen BCR-ABL-abhängige (Überexpression und Amplifikation) und BCR-ABL-unabhängige Mechanismen (Überexpression von SRC-verwandten Kinasen) ein. Das hat zur Entwicklung neuer Wirkstoffe/Strategien geführt, die Resistenzen überwinden bzw. vermeiden können. Gezielte Ansätze wie die Tyrosinkinasehemmer (TKI) der zweiten Generation wurden bevorzugt, z.B. Dasatinib (Sprycel), Nilotinib (Tasigna) und Bosutinib (SKI606).

Dasatinib und Nilotinib sind jetzt von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Behandlung von CML nach dem Versagen einer Imatinib-Therapie zugelassen. Andere Medikamente, die keine Tyrosinkinasehemmer sind, befinden sich in Entwicklung. T315I-Mutationen treten mit zunehmender Häufigkeit auf, und Patienten mit dieser Mutation sprechen nicht auf die derzeit verfügbaren TKI an. Mehrere Studien mit gegen T315I aktiven TKI laufen mit positiven Ergebnissen. Auch Homoharringtonin wird an Patienten mit Resistenzen gegen zwei oder mehrere TKI untersucht.

Imatinib


Die Standarddosis für Imatinib für Patienten in chronischer Phase ist 400mg pro Tag. 

Ungefähr 40% der Patienten in chronischer Phase, die nicht auf die Standarddosis ansprechen, können mit einer auf 800 mg/d erhöhten Dosis zum Ansprechen gebracht werden. Einige einarmige Phase II-Studien haben nahegelegt, dass höhere Anfangsdosen von Imatinib (600mg oder 800mg) für Patienten in chronischer Phase bessere Ergebnisse ergeben könnten. Mit diesen höheren Dosen haben mehr als90% der Patienten eine vollständige zytogenetische Remission, und ungefähr 50% ein in der PCR nicht mehr detektierbares Niveau von BCR-ABL ("vollständige" molekulare Remission).

Die Remissionen treten mit den höheren Dosen wesentlich schneller ein. Höhere Dosen werden von den meisten Patienten gut vertragen, und über 80% der Patienten haben die Therapie mit höheren Dosen fortgesetzt. Insbesondere waren das "zwischenfallfreie" Überleben und das progressionsfreie Überleben bei der Therapie mit hoher Startdosis signifikant überlegen. Studien mit dem Vergleich per Zufallsverfahren (randomisierte Studien) von Hochdosis gegen Standarddosis-Imatinib laufen, erste Ergebnisse haben das frühere Erreichen der zytogenetischen und molekularen Remissionen bestätigt. Derzeit sind 400mg Imatinib die Standardtherapie, Hochdosis-Imatinib sollte für Patienten mit suboptimalem Ansprechen und auch für Patienten mit zytogenetischem Rezidiv bei Standarddosis-Therapie nach 12 Monaten in Betracht gezogen werden. 

Bei der neuesten Aktualisierung unserer Erfahrungen mit Hochdosis-Imatinib war der Anteil der vollständigen zytogenetischen Remissionen signifikant höher im Vergleich zu einer historischen Population mit Standarddosis-Imatinib (91% gegen 78%, p=0.03). Der Anteil guten und vollständigen molekularen Ansprechens war auch signifikant höher mit Hochdosis-Imatinib. Von besonderer Bedeutung ist, dass das zwischenfallfreie und progressionsfreie (Übergang in akzelerierte oder Blastenphase) Überleben wesentlich besser war mit Hochdosis-Imatinib als initialer Therapie.

Randomisierte Studien von Hochdosis gegen Standarddosis-Imatinib laufen, erste Ergebnisse haben das frühere Erreichen von zytogenetischer und molekularer Remission bestätigt. Derzeit sind 400 mg Imatinib die Standardtherapie, Hochdosis-Imatinib sollte für Patienten mit suboptimalem Ansprechen sowie Patienten mit zytogenetischem Rezidiv unter Standarddosis-Imatinib in Betracht gezogen werden.

Beherrschung der Myelosuppression


Während des Behandlungsverlaufes mit Imatinib und anderen TKI entwickeln 30% bis 50% der Patienten eine Anämie 3. bis 4. Grades, Thrombopenie oder Neutropenie. Zytopenien treten am häufigsten in den ersten 2-3 Monaten der Therapie auf, und in vielen Fällen danach nicht wieder.
Diese frühe Myelosuppression kann durch eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung beherrscht werden, wenn Neutropenien 3. Grades oder höherer Grade (absolute Neutrophilenzahl kleiner 1x10^9/L) oder Thrombozytopenie (Plättchen kleiner 50x10^9/L) auftreten. Nach Erholung wird der TKI mit gleicher Dosis, wenn sich die Anzahlen innerhalb von zwei Wochen erholen, und mit reduzierter Dosis, wenn die Erholung länger dauert, verabreicht. Bei einzelnen Patienten mit anhaltender und wiederholter Myelosuppression dritten oder höheren Grades wurden hämatopoetische Wachstumsfaktoren verwendet. Über Filastim (G-CSF) wurde berichtet, dass es die Neutropenie verringere, und damit eine ununterbrochene Imatinib-Therapie erlaubt, sowie ein verbessertes Ansprechen auf die Therapie verursache. Auch über Erythropoietin und Darbepoietin wurde berichtet, dass sie von TKI verursachte Anämien lindern können, der Einfluss auf das Überleben aber nicht sicher sei. Es handelt sich in allen Fällen um den versuchsweisen Einsatz von Wachstumsfaktoren.

Neue Tyrosinkinaseinhibitoren und andere Wirkstoffe zur Behandlung von CML nach Imatinib-Versagen


Wirksamere BCR-ABL-Kinasehemmer und duale SRC/ABL-Kinasehemmer werden momentan entwickelt. Mindestens vier von ihnen sind entweder bereits in Phase-II-Studien, oder sind bereits zugelassen: Nilotinib (AMN107, Tasigna, zugelassen), Dasatinib (BMS-254825, Sprycel, zugelassen), Bosutinib (SKI-606, in Erprobung) und INNO-406 (in Erprobung).

Nilotinib


Nilotinib wurde mittels "rational drug design" mit Imatinib als Leitverbindung entwickelt. Imatinib passt in den ATP-Bindungsplatz der Kinasedomäne und stabilisiert eine spezifische inaktive Konformation der Aktivierungsschleife des ABL. Diese Wechselwirkung verbot Änderungen am Grundgerüst von Imatinib. Wie auch immer, die N-Methylpiperazin-Gruppe des Imatinib war besser für Modifikationen geeignet. Nilotinib wurde durch Austausch dieses Ringes entwickelt und erwies sich im Reagenzglas als 30mal wirksamer gegen BCR-ABL als Imatinib, während die Wirksamkeit gegenüber anderen Kinasen nicht angestiegen ist. Mit Ausnahme von T315I hemmt Nilotinib die Aktivität der untersuchten BCR-ABL-Mutationen. Eine Phase I Studie an CML-Patienten aller Phasen, bei denen Imatinib vorher versagt hatte, zeigte Wirkung. Als Dosis für die Phase II wurde zweimal täglich 400mg festgelegt. Dosislimitierende Nebenwirkungen waren Myelosuppression und schwankende Bilirubinsteigerungen.

In der Phase II-Studie an Patienten in chronischer Phase nach Imatinib-Versagen haben 321 Patienten 400mg "P.O. BID" erhalten. Der Anteil von Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission betrug 77%, gutes zytogenetisches Ansprechen war 58%, vollständige zytogenetische Remission erreichten 42%. Die geschätzte 18-Monats-Überlebensrate betrug 91%. Auf dieser Grundlage hat die Zulassungsbehörde FDA Nilotinib für die Behandlung von CML nach Versagen von Imatinib in chronischer und akzelerierter Phase in den USA zugelassen.

Auf der Grundlage dieser Erfahrungen haben wir eine Studie mit Nilotinib als Ersttherapie für Patienten mit CML in chronischer Phase initiiert, mit dem Ziel, molekulares Ansprechen zu verbessern und früheres Ansprechen zu erreichen. Ein frühes Ansprechen wurde mit besserer Langzeitprognose in Verbindung gebracht. Die vorläufigen Daten der ersten 50 Patienten legen nahe, dass Nilotinib besser sein könnte als Imatinib: 97% der Patienten zeigten vollständiges zytogenetisches Ansprechen nach nur 3 Monaten und 100% nach 6 Monaten. Das zeigt einen Vorteil gegenüber Anteilen von 82% mit Hochdosis- und 54% mit Standarddosis-Imatinibtherapie (P=0.0001). Die Studie wird läuft noch.

Zusätzlich untersuchen wir frühe Interventionen mit Nilotinib an Patienten, die nicht die Kriterien für ein Versagen erfüllen, aber nur suboptimales Ansprechen wie in den Empfehlungen eines Ausschusses von CML-Experten (Baccarani, Blood 2004). In unserem Institut laufende Studien mit Nilotinib umfassen:
  • Einarmige Phase-II-Studie mit Nilotinib an Patienten mit neudiagnostizierter Ph-positiver CML in chronischer Phase, Protokoll 2005-0048
  • Randomisierte Studie mit Nilotinib gegen Standarddosis-Imatinib an Patienten mit neudiagnostizierter Ph-positiver CML in chronischer Phase, Protokoll 2007-0545

Dasatinib


Dasatinib ist ein ATP-kompetitiver dual-spezifischer SRC- und ABL-Kinasehemmer. Die SRC-Aktivierung kann eine Rolle in der Entwicklung und der Progression vieler Tumore spielen. Dasatinib ist strukturell nicht mit Imatinib verwandt und ist ein im Reagenzglas 300mal wirksamerer Inhibitor der BCR-ABL-Kinaseaktivität. Es induziert sowohl eine signifikante Hemmung der Kinaseaktivität von Wild-Typ-BCR-ABL als auch aller Mutationen von BCR-ABL mit der Ausnahme von T315I. Phase II-Studien von Dasatinib an CML nach Imatinibversagen waren sehr ermutigend und führten zu FDA-Zulassung von Dasatinib für CML in allen Phasen nach Versagen von Imatinib. In chronischer Phase erreichten 91% der Patienten eine vollständige hämatologische Remission, 62% erreichten ein gutes zytogenetisches Ansprechen, 53% ein komplettes.. Die geschätzte 2-Jahresüberlebensrate betrug 94%. Ansprechen wurde bei Patienten mit einer großen Vielfalt von Mutationen beobachtet. Nebenwirkungen sine Myelosuppression (ca. 50%) und Pleuralergüsse (in 10% schwer). Die Ergebnisse der Phase II Studien sind in Tabelle II zusammengefasst. 

Basierend auf diesen positiven Ergebnissen haben wir eine Studie mit Dasatinib an Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase initiiert. Vorläufige Resultate an den ersten 50 Patienten legen nahe, dass ungefähr 80% nach drei Monaten Therapie und 94% nach 6 Monaten eine vollständige zytogenetische Remission erreichen; diese Resultate erscheinen vorteilhaft im Vergleich mit Standard- oder Hochdosis-Imatinib.

Die folgenden Studien mit Dasatinib laufen:

Bosutinib (SKI-606)


Bosutinib ist ein weiterer oral verfügbarer potenter dualer SRC/ABL-Kinasehemmer. Bosutinib ist im Reagenzglas 100fach potenter als Imatinib als Inhibitor der BCR-ABL-Phosphorylierung, und ist gegen alle Mutationslinien außer T315I wirksam. Anders als Imatinib, Nilotinib und Dasatinib zeigt Bosutinib keine signifikante Hemmung von c-kit und PDGFR. Das könnte die Probleme mit Myelosuppression und Pleuralergüssen reduzieren. Phase I-II-Studien von Bosutinib haben hohe Wirksamkeit und minimale Nebenwirkungen (Ausschlag 7%, Durchfall 9%, Myelosuppression 19%). Pleuralergüsse wurden keine beobachtet.

Laufende Studien mit Bosutinib:

T315I-Inhibitoren


T315I-Mutationen repräsentieren ungefähr 20% aller Mutationen. Patienten mit T315I-Mutation sprechen nicht auf Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib an. Neue "T315I-Hemmer" sind verfügbar, um solche Patienten zu behandeln. Dabei wurden positive Ergebnisse beobachtet. Laufende Studien am MD Anderson schließen XL228 (intravenös ein- bis zweimal wöchentlich, Protokoll 2007-0502), PHA739358(intravenös täglich für 7 Tage alle zwei Wochen; Protokoll 2007-0939), und AP 24534 (oral täglich, Protokoll 2008-0046). Eine Studie mit DCC-2036 wird bald eröffnet. Diese Wirkstoffe werden auch für Patienten mit Resistenzen gegen zwei oder mehrere TKI untersucht.

Homoharringtonin


HHT ist in Patienten mit CML als einzelner Wirkstoff oder in Kombination mit anderen wirksam. HHT kann Zusatz oder Synergist zu Imatinib sein. Zusätzlich gibt es Beweise im Reagenzglas für die Wirkung von HHT in CML-Zellen aus Patienten mit Imatinib-Versagen, die die T315I-Mutation tragen. Eine Studie von Marin et al schloss 10 Patienten mit CML ein, die mindestens ein zytogenetisches Ansprechen mit Imatinib erreichten, aber ein Plateau des Transkript-Levels erreichten. Zusätzlich zu fortgesetzten Imatinib-Gabe wurde SQ HHT 1.25mg/m2 zweimal täglich 5 Tage lang wurde alle 28 Tage gegeben. Bei sieben Patienten wurde ein Rückgang der BCR-ABL-Transskripte, der bei 5 größer als eine Logstufe war, festgestellt. Zwei zu Beginn der Therapie nicht in vollständiger Remission befindliche Patienten wurden 100% Ph-negativ. Neueste Studien haben einen einfacheren subkutanen HHT-Terminplan untersucht. Zwei Studien am MD Anderson untersuchen SQ HHT an Patienten mit CML und 1.) T315I-Mutationen, 2.) Versagen von 2 oder mehreren TKI. Die vorläufigen Daten sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Es gibt Hinweise auf Synergien zwischen Imatinib und HHT, was derzeit klinisch untersucht wird. Patienten in jeder Phase dieser Krankheit, bei denen Imatinib versagt hat (oder Imatinib-naiv wenn sie in der Blastenphase sind) bekommen eine intravenöse Therapie mit HHT kombiniert mit Imatinib. Über 60% der behandelten Patienten erreichen ein hämatologisches Ansprechen sogar in Gegenwart von T315I in allen Phasen der Erkrankung, und vollständiges zytogenetisches Ansprechen wurde in einigen Patienten beobachtet. Zusätzlich wurde der T315I-Klon in ungefähr der Hälfte der Patienten eliminiert.

Die folgenden Studien mit HHT laufen:
  • Intravenöses HHT plus Imatinib in Patienten, bei denen Imatinib versagte. Patienten in jeder Phase der Erkrankung (chronische, akzelerierte oder Blastenphase), und Patienten in Blastenphase können Imatinib-Naiv sein. Protokoll 2005-0067
  • Subkutanes HHT für Patienten mit CML in jeder Phase, bei denen Imatinib versagte, und die die T315I-Mutation tragen. Protokoll 2006-0192.
  • Subkutanes HHT für Patienten mit CML in jeder Phase, bei denen zwei oder mehr TKI versagt haben. Protokoll 2006.0926.

Immunmodulierung


Immunmodulierung könnte für die positiven Ergebnisse mit Interferon-Alpha teilweise verantwortlich sein. Immunmodulierung ist eine attraktive Möglichkeit, gegen alle verfügbaren TKI insensitive leukämische Stammzellen zu eliminieren. Bei Erfolg könnte diese Strategie ein dauerhaftes Absetzen bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die Therapie ermöglichen. Verschiedene Arten von Antigenen könnten in CML-Vakzinen verwendet werden. Ein Ansatz ist, tumorspezifische Antigene zu verwenden. Die BCR-ABL-Fusion erzeugt eine neue Aminosäurensequenz, die nur in leukämischen Zellen vorhanden ist. Kurze Peptide, aus der Fusionsregion abgeleitet, sind bereits getestet worden.

Ein anderes zur Immunstimulation verwendetes Peptid ist PR1, ein von Proteinase 3 abgeleitetes und durch HLA-A2 verfügbares Nonapeptid. Proteinase 3 wird in myeloischen Zellen während der normalen Reifung der Neutrophilen exprimiert, bei myeloischen Erkrankungen wird Proteinase3 überexprimiert. Auf PR1 spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) unterbinden die Koloniebildung in einer HLA-beschränkten Weise. PR-1-spezifische CTL werden in den meisten CML-Patienten gefunden, die auf Interferon-Alpha oder allogene Stammzelltransplantation ansprechen, aber nicht in nicht ansprechenden Patienten oder Patienten, die mit Chemotherapie behandelt werden. In einer Studie wurden 10 Patienten mit PR1 behandelt, einer erreichte vollständiges zytogenetisches Ansprechen, drei zeigten zytogenetische Verbesserungen.

Andere Ansätze, eine Immunantwort gegen den leukämischen Klon zu stimulieren, können auch genutzt werden. Ein Ansatz ist die Nutzung vonmonoklonalen anti-CTLA-4-Antikörpern. An ihnen konnte gezeigt werden, dass sie eine Anti-Tumor-Immunreaktion in Patienten mit Melanomen und anderen soliden Tumoren stimulieren. 

Studien mit Vakzinen und anderen immunmodulierenden Ansätzen für Patienten mit CML am MD Anderson:
  • Phase II-Studie des PR1-Vakzines an Patienten mit PH-positiver CML, die HLA A2-positiv sind und mindestens 12 Monate mit Imatinib therapiert wurden, sich in vollständiger zytogenetischer Remission befinden, aber stabile oder ansteigende BCR-ABL-Spiegel aufweisen. Protokoll 2006-0360
  • Phase II-Studie mit Ipilimumab (Anti-CTL-4 monoklonaler Antikörper) in Kombination mit Dasatinib für Patienten mit CML in jeder Phase, die minimale Resterkrankungen aufweisen (molekular in chronischer Phase, zytogenetisch oder molekular in fortgeschrittenen Phasen), während sie mit Dasatinib behandelt werden. Protokoll 2008-0157

Überwachung des Ansprechens und der Resistenz gegen CML-Therapie


Es sind verschiedene Methoden verfügbar, die eine Bewertung des Ansprechens oder der Resistenz auf CML-Therapien ermöglichen: 1.) Zytogenetik, 2.) FISH, 3. qualitative PCR, 4. Mutationsuntersuchungen. Die Vor- und Nachteile wurden detailliert in einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel beschrieben.

Eine einfache Methode, Patienten außerhalb einer Studie zu überwachen, ist:

Untersuchungen der Morphologie und Zytogenetik des Knochenmarks sollten vor Behandlungsbeginn und dann nach 6 und 12 Monaten (um das Ansprechen auf Imatinib zu bewerten) durchgeführt werden, danach alle 1-2 Jahre, wenn eine stabile vollständige zytogenetische Remission vorliegt. Die zytogenetische Karyotypisierung ist das einzige verfügbare Routineverfahren zur Untersuchung aller Chromosomen.

FISH kann bei der Bewertung des zytogenetischen Ansprechens helfen, und kann am peripheren Blut gemacht werden. Es kann leicht zur Langzeitüberwachung (z.B. alle 6-12 Monate) eingesetzt werden, obwohl es keine Detektierung chromosomaler Abnormitäten in Ph-negativen Metaphasen erlaubt.

Bei vollständiger zytogenetischer Remission sollte alle 6 Monate quantitative PCR (QPCR) gemacht werden. Das Ziel ist ein BCR-ABL/ABL-Verhältnis von 0.1% auf der internationalen Skala (eine log3-Reduktion bezogen auf die standardisierte Basislinie). Bei Patienten mit vollständiger zytogenetischer Remission sollte nicht drastisch auf einen Anstieg des Transkriptlevels außer bei einem Verlust des gute molekularen Ansprechens reagiert werden (BCR-ABL/ABL-Verhältnis größer 0.1% auf der internationalen Skala) oder einem log1-Anstieg. Therapieänderungen sollten nach Möglichkeit immer im Niedrigrisikobereich (z.B. Erhöhen der Imatinib-Dosis) vorgenommen werden, aber keine Hochrisiko-Behandlungen (wie z.B. allogene Stammzelltransplantation). 

In der Standardbehandlung sollten keine Mutationsanalysen vor Behandlungsbeginn oder an Patienten, die auf Imatinib ansprechen, durchgeführt werden. Mutationsanalysen werden am besten an Patienten unter Imatinib mit zytogenetischem oder hämatologischem Rückfall durchführt. Ungefähr 50% werden Mutationen aufweisen. Eine T315I-Mutation sollte zur Erwägung einer allogenen Stammzelltransplantation führen. Der IC50-Wert (Empfindlichkeit der Mutation gegenüber einem bestimmten Wirkstoff) ist ein besserer Weg, eine Therapie auszuwählen. Zum Beispiel sprechen die meisten P-Schleifen-Mutationen gut auf Dasatinib an, während die Mutationen V299L und F317L gut auf Nilotinib ansprechen. Bitte in derartigen Situationen einen CML-Experten hinzuziehen.

Quelle: Updates Of New Strategies in Chronic Myelogenous Leukemia (CML)
Volume 13, No. 2 Fall 2008
. Veröffentlichung des MD Anderson Krebszentrums in Houston, Texas. Autor: Dr. Hagop Kantarjian.
Übersetzung durch Niko, Durchsicht durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
  • Fett
  • Kursiv
  • Unterstreichen
  • Durchstreichen
  • Zitieren
  • Smileys
  • :confused:
  • :cool:
  • :cry:
  • :laugh:
  • :lol:
  • :normal:
  • :blush:
  • :rolleyes:
  • :sad:
  • :shocked:
  • :sick:
  • :sleeping:
  • :smile:
  • :surprised:
  • :tongue:
  • :unsure:
  • :whistle:
  • :wink:
 
   
 

Unser Buch

Unser Buch "Manchmal ein Kunststück: 16 Drahtseilakte des Lebens mit Leukämie" porträtiert auf 128 Seiten sechzehn Menschen mit CML in Wort und Bild. Nun erhältlich!

CML 1