Nilotinib, ein Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation (TKI), weist eine höhere Bindungsaffinität und Selektivität für ABL hinsichtlich Imatinib auf, indem es in Imatinib-empfindlichen Zelllinien 20 bis 50 Mal aktiver und über jede Phase der Krankheit hinweg höchst wirksam bei Imatinib-resistenten Patienten ist. Um die therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit voj Nilotinib 400mg 2x täglich bei unbehandelten, ECP, Ph-pos CML Patienten zu untersuchen, führt die italienische GIMEMA CML Arbeitsgruppe eine Phase II Versuchsreihe mit mehreren Schwerpunkten durch.

73 Patienten aus 20 Zentren sind zwischen Juni 2007 und Februar 2008 in die Studie aufgenommen worden. Das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (zwischen 18 und 83 Jahren), 45 % daron mit niedrigem, 41 % mit mittlerem und 14 % mit hohem Sokal-Risiko. Die durchschnittliche Beo`achtungszeit beträgt derzeit 210 Tage (zwischen 68 und 362 Tagen).

ERGEBNISSE:

Alle 73 Patienten und 48/73 (66 %) beendeten eine 3 bzw. 6 monatige Behandlung. Ansprechen nach 3 und 6 Monaten (ITT): die Rate des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR) betrug 100 % und 98 %, die Rate der kompletten zytogenetischen Remission (CCgR) betrug 78 % bzw. 96 %. Ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR), definiert als BCR-ABL:ABL Verhältnis kleiner 0,1 % gemäß dem internationalen Maßstab, wurde von 3 % aller behandelten Patienten nach einmonatiger Behandlung erzielt, allerdings erhöhte sich dieses Verhältnis schnell auf 22 % nach 2 Monaten, 59 % nach 3 Monaten und 74 % nach 6 Monaten. Ein Patient erreichte nach 6 Monaten die akzelerierte Blastenphase mit der T315I Mutation.

NILOTINIB DOSIS UND COMPLIANCE:

Im Falle einer Resistenz war keine Steigerung der Dosis erlaubt; die mittlere durchschnittliche Tagesdosis lag nahe der vorgesehenen Dosis 789 mg (zwischen 261 und 800 mg); 34/73 Patienten (47 %) unterbrachen die Behandlung mit Nilotinib mindestens einmal, wobei die durchschnittliche Unterbrechungsdauer der Dosis bei 15 Tagen lag (zwischen 2 und 98 Tagen). Die Nilotinib-Dosis lag bei der letzten Visite bei 400 mg 2x täglich für 52 Patienten (71 %), 400 mg täglich für 20 Patienten (27 %) und 200 mg täglich für 1 Patienten (1 %).

UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE:

Unerwünschte Ereignisse (Grad III/IV) waren mit angemessenen Anpassungen der Dosis handhabbar: eine hämatologische Toxizität wurde bisher bei 4 Patienten aufgezeichnet (5 % - nur 1 Ereignisgrad IV Neutropenie); die häufigsten biochemischen Laboranomalien (Grad III) waren vollständige Bilirubin-Erhöhung (15 %), Anstieg der Leberenzyme (11 %) und Anstieg der Lipase (4 %). Nur 1 Vorfall von Anstieg der Lipase Grad IV wurde aufgezeichnet. Bemerkenswert ist, dass sich, hinsichtlich der 48 Fälle mit mindestens 6 monatiger Nachsorge, das Auftreten eines Grad II und III nicht-hämatologischen unerwünschten 

Ereignisses von 50 % bzw. 8 % (in den ersten 3 Monaten) auf 23 % bzw. 6 % (zweites Trimester) verringerte. EKG Überwachung: bei 16 Patienten (22 %) wurden vorübergehende und klinisch nicht relevante EKG-Anomalien aufgezeichnet; 2 weitere Patienten (3 %) zeigten eine vorübergehende QTc-Verlängerung ohne Zwischenfälle.

SCHLUSSFOLGERUNGEN:

Die Ergebnisse, die bei diesen unterschiedlichen Patienten und innerhalb eines Versuches mit mehreren Schwerpunkten erzielt wurden, unterstützen die Ansicht, dass in der frühen chronischen Phase, bei Ph-pos CML Patienten sowohl das zytogenetische als auch das molekulare Ansprechen auf Nilotinib wesentlich rascher erfolgt als das Ansprechen auf Imatinib.

Quelle: ASH Abstract Nr. 181, High and Early Rates of Cytogenetic and Molecular Response with Nilotinib 800 mg Daily as First Line Results of a Phase 2 Trial, Rosti (Bologna) et al. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

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