Eine vollständige molekulare Beseitigung von CML-Zellen findet nur bei einer Minderheit der mit Imatinib behandelten Patienten statt. Das heilende Potential von allogener Transplantation und Spenderlymphozyt-Infusionen hebt die Ansprechempfindlichkeit der CML auf T-Zellen-vermittelte Immunität hervor. Das Proteinase 3-abgeleitete PR1 Peptid ist ein mit Leukämie verbundenes Antigen, das auf HLA-A2 zu zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) verfügbar ist, die vorzugsweise Leukämie über normale blutbildende Vorläufer abtöten.

VERFAHREN:

Diese Phase II Studie wurde zur Bewertung der anti-leukämischen Wirkungen von PR1-Impfstoff in Kombination mit GM-CSF und einem unvollständigen Freund-Adjuvans (Montanid ISA-51) angelegt, der subkutan an mit Imatinib (IM) behandelte Patienten mit CML mit vollständigem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) mit stabiler molekularer Restkrankheit verabreicht wurde. Patienten wurden stichprobenartig ausgewählt, um den Impfstoff alleine oder in Kombination mit pegyliertem Interferon Alpha (PEG-IFN-α; 0,5 μg/kg) mit jeder Impfung zu erhalten. Die PR1-Impfung wurde in den Wochen 0, 3, 6 und 18 ausgeführt. Immunantworten wurden mittels PR1/HLA-A2 Tetramerfärbung ausgewertet, und das molekulare Ansprechen mittels quantitativem PCR (qPCR) in peripherem Blut im Vorfeld zum Eintritt in die Studie, vor jeder Impfung und alle 3 Monate danach.

ERGEBNISSE:

Fünf der 20 geplanten HLA-A2+ Patienten (3 männlich) wurden aufgenommen. Die Patienten 1 (behandelt mit Imatinib 600 mg/Tag 85 Monate lang), 2 (behandelt mit Imatinib 800 mg/Tag 72 Monate lang) und 5 (behandelt mit Imatinib 400 mg/Tag 76 Monate lang) wurden für die Verabreichung des Impfstoffes + PEG-IFN-α zufällig ausgewählt, wobei den Patienten 3 und 4 (beide behandelt mit Imatinib 400 mg/Tag, 43 bzw. 37 Monate lang) nur der PR1-Impfstoff verabreicht worden ist. Die Verhältnisse von BCR-ABL/ABL vor der Impfung betrugen 0,99, 0,79, 0,52, 0,10 bzw. 0,44.

Die durchschnittliche Nachsorgezeit im Anschluss an die erste PR1-Impfung liegt bei 19 Monaten (zwischen 4 und 20 Monaten). Alle Patienten erlebten eine vorübergehende leichte Erhöhung des BCR-ABL1-Transkripts nach der ersten Impfung, gefolgt von einem stetigen Abbau der Transkriptspiegel bei Patient 1 (>1-log) und bei den Patienten 2, 3 und 5 (kleiner 1-log). Außerdem zeigt Patient 1 weiterhin eine fortlaufende Verringerung der Transkriptspiegel. Die BCR-ABL-Transkripte verringerten sich bei Patient 4 nicht. Die Toxizität wurde beschränkt auf Grad 1-2 bezüglich Reaktionen der Injektionsstellen, ausgenommen für Patient 2, bei dem die vierte und letzte Dosis PEG-IFN-α aufgrund von Verhaltensänderungen nicht verabreicht wurde.

Periphere Blut-Lymphozyten wurden bei allen 5 Patienten mittels PR1/HLA-A2 Tetramer und detailiertem Immunophenotyping (CD8, CCR7, CD45RA) analysiert. Die Patienten 1, 2 und 3 zeigten Immunantworten, definiert als ≥2-facher Anstieg in PR1/HLA-A2 Tetramer+ Zellen. Patient 4 zeigte keine Immunantwort, sondern wies bereits bestehende PR1-CTL auf, deren Zahl sich vorübergehend 3 Wochen nach der ersten Impfung verringerte. Patient 5 wies ebenfalls bereits bestehende PR1-CTLs auf; die Nachsorge-Analyse ist noch nicht abgeschlossen. Es wurden keine klaren Entwicklungen hinsichtlich der Subtypen von Memory-T-Zellen identifiziert.

SCHLUSSFOLGERUNG:

Die PR1-Impfung leitet spezifisches immunologisches Ansprechen und eine Verbesserung des molekularen Ansprechens bei Patienten mit CML mit komplettem zytogenetischen Ansprechen (CCyR), mit stabilen oder ansteigenden BCR-ABL Transkriptspiegeln, bei denen eine Behandlung mit Imatinib (IM) erfolgt, ein.

Quelle: ASH-Abstract Nr. 3219, Randomized Phase II Study of Proteinase 3-Derived PR1 Peptide Vaccine and GM-CSF with or without PEG-Interferon ALFA-2B to Eradicate M Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.inimal Residual Disease in CML, Quintás-Cardama et al, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA.

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